Журнал «Медицина неотложных состояний» 6 (37) 2011

Сурфактант-заместительная терапия занимает важное место в лечении респираторного дистресс-синдрома (РДС), хотя сурфактанты вошли в практику сравнительно недавно (рис. 1) [12]. Сурфактант-заместительная терапия значительно снижает риск развития РДС и летальность у маловесных новорожденных и остается ключевым фактором успеха в их лечении [15, 18]. Указанные на рис. 1 методы лечения значительно улучшили 50% выживаемость новорожденных. Основные вопросы сурфактант-заместительной терапии достаточно хорошо изучены. В частности, не вызывает споров дозировка сурфактанта, преимущество природных сурфактантов перед синтетическими, предпочтение профилактического введения сурфактанта по сравнению с ситуацией манифестирующего РДС и т.д. [9, 27]. Однако продолжаются исследования, направленные на поиск лучшего сурфактанта. Если принять во внимание большое количество факторов, влияющих на выживаемость новорожденных с РДС, а также понять, что сурфактант-заместительная терапия является всего лишь одним из этих факторов, то неудивительно, что в исследованиях, проводимых в развитых странах, на фоне высококачественных вентиляции легких, ухода, питания, антибактериальной терапии  и пр. результаты лечения новорожденных с РДС всегда хороши, независимо от использованного сурфактанта. Поэтому и нет ответа на вопрос, какой сурфактант лучше, хотя с начала 1980-х годов для выявления лучшего сурфактанта было проведено много качественных рандомизированных исследований и их метаанализов [24]. И хотя четкого ответа ученые не получили, в результате этих исследований были разработаны практические руководства по лечению РДС новорожденных в США [27], Канаде [11], Европе [9] (и в частности, в Великобритании [4]).

Основные характеристики  Инфасурфа

Технология производства и качественный состав современных сурфактантов представлены в табл. 1.

Как следует из табл. 1, Инфасурф — сурфактант, производимый в США методом лаважа (отмывания) легких телят, т.е. легочная ткань не повреждается и препарат не содержит гидрофильных элементов разрушенных клеток и клеточных мембран. Полученный по этой технологии Инфасурф содержит только гидрофобные вещества: фосфолипиды, нейтральные липиды, жирные кислоты, а также сурфактант-ассоциированные пептиды SP-B и SP-C.

В отличие от препаратов, получаемых путем измельчения ткани легких (сурванта, куросурф, неосурф), Инфасурф не содержит компонентов разрушенной легочной ткани. Поэтому Инфасурф имеет низкую вязкость, хорошую устойчивость к ингибирующему воздействию различных медиаторов воспаления, не требует согревания перед применением.

Относительно возможности заражения вирусом губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота следует сказать, что риск заражения этим вирусом через Инфасурф отсутствует, так как для производства Инфасурфа используются телята, выращенные в стране, которая не эндемична по этому заболеванию  (США) [1].

Надежность, эффективность и безопасность Инфасурфа подтверждена большим количеством исследований, а также значительным числом пациентов, у которых применяли этот сурфактант. Наибольшее количество исследований Инфасурфа пришлось на 1985–1998 гг. За этот период было проведено 12 больших исследований, включавших в себя от 200 до 10 000 пациентов. Общее количество детей, вовлеченных в эти исследования, составило более 18 000 человек. Такой объем исследований позволил всесторонне изучить Инфасурф, доказать его клиническую эффективность и приобрести большой опыт применения у новорожденных всех весовых категорий с РДС.

Количественный состав сурфактантов. Основные действующие вещества любого сурфактанта:

— дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC);

— сурфактант-ассоциированные белки В и С, называемые апопротеинами (SP-B, SP-C).

DPPC является главным компонентом сурфактанта, обеспечивающим снижение поверхностного натяжения. Он хорошо удерживает поверхностное натяжение на низком уровне в статическом состоянии соприкасаемых поверхностей благодаря довольно большой жесткости своей молекулярной структуры. Но из-за этой же большой жесткости DPPC медленно реагирует на движение соприкасаемых поверхностей, которые он выстилает, и поэтому с началом их движения (что происходит в легких ребенка с началом дыхания после рождения) поверхностное натяжение между ними быстро увеличивается, несмотря на присутствие DPPC. Картина меняется в присутствии SP-B, который снижает жесткость структуры DPPC, делает ее более мобильной, после чего молекулы DPPC смещаются синхронно с соприкасаемыми поверхностями, обеспечивая низкий уровень поверхностного натяжения между ними. SP-C также модулирует активность DPPC, но в меньшей степени, чем это делает SP-В.

Значимость обоих апопротеинов для снижения поверхностного натяжения доказана как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях [21, 26]. При этом содержание SP-B является определяющим [21, 23, 26], что представлено на рис. 2, на котором видно, что максимальная податливость легких наблюдалась при максимальной концентрации SP-B.

Различия наиболее важных для нас сурфактантов по основным действующим веществам и вводимому объему представлены в табл. 2.

Согласно последним исследованиям, содержание DPPC, а также апопротеинов SP-B и SP-C является более важной характеристикой сурфактанта, чем общее содержание фосфолипидов. Содержание указанных субстанций представлено в табл. 3 и 4, в которых Инфасурф сравнивается с сурфактантами, применяемыми в Украине, а также с сурвантой как ведущим препаратом на американском рынке. Для удобства восприятия сравнение приведено на примере расчетов для ребенка массой 1000 г.

Как видно из табл. 3, наибольшее количество DPPC ребенок получает при применении Инфасурфа и куросурфа.А наибольшее количество SP-B ребенок получает при применении Инфасурфа(табл. 4).

Если сравнивать сурфактанты не просто по содержанию в них основных действующих веществ, а по относительному содержанию (доле) SP-B в DPPC, то разница между сурфактантами станет еще более заметной (табл. 5). Как видно из табл. 5, Инфасурф имеет самое большое относительное содержание SP-B.

Дозировка Инфасурфа, объем введения и сомнения, которые могут возникнуть по поводу «большого» объема его введения — 3 мл/кг. Проведенные исследования, как экспериментальные, так и клинические, показали, что введение сурфактанта в объеме от 2,5 до 4 мл/кг вполне приемлемо у новорожденных даже с весом 600 г [6, 16, 27]. Причем, как показали исследования, указанные объемы сурфактанта нужно вводить болюсно, не прибегая к медленной инфузии. При этом важно, что ни положение тела, ни вводимый объем, ни количество порций, на которое разбито введение, не имеют влияния на клинический исход лечения [27].

Если же в проанализированных исследованиях не делать акцент на объемах, в которых вводился сурфактант, а оценить распределение введенного сурфактанта в легких в зависимости от времени и метода введения, то разница получается значительной.

Исследования с 3Н-холин- и 14С-пальмитат-мечен­ным DPPC показали, что при введении дозы сурфактанта 4 мл/кг в 2 или 4 приема распределение сурфактанта было гомогенным (42,5 и 42,1 % частей легких имели содержание сурфактанта, соответствовавшее среднему по всему легкому) в отличие от инфузионного введения, при котором распределение сурфактанта было далеко не гомогенным: сурфактант скапливался в верхних долях и только 7,3 % частей легкого имели содержание сурфактанта, равное среднему по всему легкому [8, 17].

Содержание SP-Bв Инфасурфе, и что это дает клиницисту. Как видно из табл. 3 и 4, при использовании Инфасурфа пациент получает наибольшее количество DPCC и SP-B по сравнению с другими сурфактантами. Основная задача сурфактантного протеина В — поддержание такого свойства DPPC и сурфактанта в целом, как снижение поверхностного натяжения [10, 19]. Кроме того, показано, что концентрация апопротеинов влияет на устойчивость сурфактанта к ингибирующему влиянию медиаторов воспаления и даже тормозит синтез цитокинов альвеолярными макрофагами [13, 20]. Установлено также, что отсутствие SP-B приводит к тяжелой патологии легких даже у доношенных детей [2, 5, 14], а увеличение концентрации SP-B в сурфактантной смеси улучшает податливость легких: они начинают раскрываться при меньшем давлении, раздуваются до большего объема и удерживают больший объем на выдохе [22].

Устойчивость Инфасурфа к ингибированию некоторыми медиаторами воспаления. Как выяснилось в эксперименте, натуральные и синтетические сурфактанты, используемые для лечения РДС, имеют разную устойчивость к ингибирующему действию белков плазмы (фибриноген, альбумин и гемоглобин) [20].

Инфасурф и альвеофакт, производимые методом отмывания легких, показали высокую устойчивость к ингибирующему действию фибриногена, альбумина и гемоглобина. В то время как куросурф и сурванта, которые экстрагируются из измельченной ткани легких, значительно ингибировались названными белками плазмы (рис. 3–5: PLM-CB означает синтетическую смесь фосфолипидов, дополненную 2% рекомбинантным SP-C и 1% натуральным SP-B). Это объясняют различиями в составе сурфактантов:

— наличие в Инфасурфе и альвеофакте более высокой концентрации SP-B и SP-С;

— отсутствие в Инфасурфе и альвеофакте компонентов разрушенной легочной ткани, которые могут присутствовать в куросурфе и сурванте, производимых методом измельчения легких.

Как видно на рис. 3–5, поверхностное натяжение куросурфа и сурванты дозозависимо ингибировалось следующим образом: фибриногеном > гемоглобином > альбумином с потерей активности при соотношении протеин/сурфактант выше 1 : 1. В отличие от куросурфа и сурванты Инфасурф и альвеофакт умеренно ингибировались фибриногеном и не ингибировались гемоглобином и альбумином, вплоть до соотношения протеин/сурфак- тант 2 : 1.

Необходимо отметить, что значимость SP-B для эффективного действия сурфактанта не просто доказана, он уже используется для создания новых синтетических сурфактантов, которые лишены каких-либо веществ животного происхождения [7]. Такие препараты, наверное, более безопасны с точки зрения белковой нагрузки новорожденного, но для обеспечения высокой эффективности синтетических сурфактантов их обогащают упомянутым SP-B.

Клиническая эффективность Инфасурфа. Как было показано выше, клиническая эффективность Инфасурфа доказана на большом количестве исследований. Мы акцентируем внимание:

— на значительной эффективности профилактического введения Инфасурфа по сравнению с лечебным введением;

— возможности дифференцированного подхода к применению Инфасурфа в зависимости от тяжести РДС;

— возможности снижения летальности от РДС при использовании Инфасурфа.

Собственный опыт применения Инфасурфа.

С января 2010 г. в нашем отделении впервые в Украине начали использовать сурфактант Инфасурф. До 2010 г. нами применялся куросурф. За этот период времени структура штата сотрудников отделения, аппаратно-техническая база не изменялись, и это позволило сконцентрировать внимание на особенностях введения нового сурфактанта.

Одна из первых особенностей — относительно большой объем введения препарата. Следуя указаниям инструкции, мы вводили препарат в объеме от 0,75 до 1,5 мл на 1 кг веса за 2–4 приема. Введение препарата сопровождалось прогнозируемыми изменениями гемодинамики, параметров вентиляции, аналогичными таковым при введении других сурфактантов, применяемых в нашем отделении. В подавляющем большинстве случаев данные нарушения были транзиторными, не требовали радикальной коррекции и были непродолжительными.

Другой особенностью препарата явилось то, что лечебная и профилактическая доза составляла 100 мг/кг. В связи с этим тактика введения препарата для профилактики и лечения практически не отличалась.

Крайне редко, при прогрессировании РДС новорожденных, приходилось повторно вводить Инфасурф.

Далее мы проанализируем основные показатели работы нашего отделения.

Отделение развернуто на базе Житомирского областного центра охраны здоровья матери и ребенка. Сравниваются два аналогичных периода — первое полугодие 2009 и 2010 гг. Всего развернуто 9 коек. Врачебный штат — 6 врачей.

В первое полугодие 2009 г. в отделении на ИВЛ (включая инвазивную и неинвазивную вентиляционную поддержку) находились 57 (56,0 %) новорожденных, а за аналогичный период 2010 г. — 60 (55,6 %) (табл. 6–12).

Количество детей, получавших сурфактант-заместительную терапию:

— первое полугодие 2009 г.: 25 — 43,9 % от общего количества детей на ИВЛ. Все дети получали куросурф;

— первое полугодие 2010 г.: 19 — 27,9 % от общего количества детей на ИВЛ. 18 доз Инфасурфа и 3 дозы куросурфа.

Выводы

Как видно из приведенных выше статистических данных, существенной разницы между Инфасурфом и куросурфом не обнаружено.

Методика введения Инфасурфа не отличается от общепринятой методики введения сурфактантов.

От уже присутствующих в Украине сурфактантов Инфасурф отличает следующее:

— технология производства (отмывание легких телят вместо измельчения легких свиньи);

— высокое относительное содержание SP-B;

— повышенная устойчивость к ингибирующему действию некоторых медиаторов воспаления;

— большее количество DPPC и SP-B, получаемых ребенком.

При этом Инфасурф, как и большинство качественных сурфактантов, снижает тяжесть РДС во всех возрастных категориях новорожденных.

На основании вышеизложенного мы рекомендуем применять препарат Инфасурф для лечения и профилактики респираторного дистресс-синдрома новорожденных в условиях специализированных неонатологических отделений.

По нашему мнению, улучшение показателей работы отделения объясняется в первую очередь соблюдением алгоритмов оказания медицинской помощи и повышением качества работы медицинского персонала.