Газета «Новости медицины и фармации» 18 (387) 2011

Этиология и патогенез

Хронический панкреатит (ХП) является прогрессирующим воспалительным заболеванием, сопровождающимся необратимой деструкцией секреторной паренхимы поджелудочной железы и заменой ее фиброзной тканью, что приводит к стойкой утрате экзокринной и эндокринной функций. Распространенность ХП в разных регионах нашей планеты неодинакова. Например, если в Европе и США она достаточно мала — 26 случаев на 100 000 населения, то на юге Индии она достигает значительных величин — 114–200 случаев на 100 000 населения. У взрослых хроническое потребление алкоголя ответственно примерно за 70 % случаев ХП, при этом ежедневная доза алкоголя составляет более 150 г в течение 6–12 лет. У детей основными причинами развития ХП являются генетические дефекты и анатомические нарушения.

Длительное время врачи рассматривали острый панкреатит, рецидивирующий острый панкреатит и хронический панкреатит как три совершенно разных диагноза. По состоянию на сегодняшний день сформировалось устойчивое представление о том, что это три стадии одного и того же патологического процесса. Различные авторы сходятся во мнении, что развитие панкреатита начинается с панкреатостаза — нарушения высвобождения панкреатического сока из ацинарных (экзосекреторных) клеток в систему протоков. В этих условиях ферменты начинают поступать в кровь, лимфу, а также паренхиму поджелудочной железы, вызывая в ней воспаление.

К сегодняшнему дню не сформировалось четкое представление о патогенезе ХП. Сторонники дуктальной теории считают, что развитие болезни связано с кальцификацией белковых депозитов в протоках, что препятствует оттоку панкреатического сока. Имеет значение также рефлюкс желчи и дуоденального сока в протоки поджелудочной железы. Сторонники ацинарной теории, наоборот, в качестве места первичного повреждения называют ацинусы (скопление экзокринных клеток) поджелудочной железы. В частности, было показано, что алкоголь способен оказывать прямое и косвенное повреждающее действие на ацинарные клетки. Теория «двойного удара» достаточно многогранна, но в наиболее упрощенной форме ее можно представить следующим образом: при рецидивирующих обострениях панкреатита ряд клеток гибнет (подвергается некрозу) и на их месте формируется перидуктальный фиброз. С течением времени все большая часть поджелудочной железы подвергается фиброзу, что усугубляет течение ХП. Теория электрофильного стресса гласит, что панкреатостаз возникает в результате воздействия на организм человека ксенобиотиков, которые в современном мире во множестве присутствуют в окружающей среде. Ситуация усугубляется еще больше, если имеются дефекты в работе наших антиоксидантных систем. Наконец, сторонники мультипричинной теории говорят о том, что нет единого механизма патогенеза ХП — разные причинные факторы приводят к повреждению поджелудочной железы через различные пути.

Необходимо помнить также о том, что хронический панкреатит может развиваться после холецистэктомии (в этом случае хронический панкреатит является одним из проявлений так называемого постхолецистэктомического синдрома). Дело в том, что отсутствие желчного пузыря приводит к возникновению функциональной желчной гипертензии и расширению общего печеночного и желчного протока. Через 3–5 лет после холецист­эктомии расширяются правый и левый долевые печеночные протоки. Функциональная гипертензия в общем желчном протоке способствует появлению функциональной гипертензии и в вирсунговом протоке поджелудочной железы, что затрудняет отток панкреатического сока. Это приводит к развитию хронического панкреатита.

Клиническая картина

Все клинические проявления, которые могут наблюдаться при ХП, могут быть объединены в три основные группы.

1. Болевой синдром наблюдается в 80–85 % случаев ХП. Боль может носить острый характер и длиться около недели (обострение ХП) или наблюдаться постоянно. Боль начинается в области эпигастрия и охватывающим образом распространяется кзади, к позвоночнику, либо локализуется в левом подреберье и иррадиирует в левую подлопаточную область. Иногда боль может сопровождаться тошнотой и рвотой. Для ослабления боли можно прибегнуть к таким методам, как перевод больного в положение сидя с наклоном вперед, местное применение тепла или нанесение отвлекающих средств на область эпигастрия или позвоночника. Иногда боль может быть столь выраженной, что больные начинают ограничивать себя в приеме пищи, что приводит к снижению массы тела. По мере прогрессирования заболевания выраженность болевого синдрома снижается, что свидетельствует о значительном фиброзировании паренхимы поджелудочной железы. Важно также отметить, что у больных ХП может отмечаться эритема ab igne — сетевидная пигментированная сыпь в области эпигастрия.

2. Симптомы и признаки местных осложнений болезни: обструкция и пенетрация соседних органов, сосудистый тромбоз и т.д.

3. Проявления экзокринной и эндокринной недостаточности поджелудочной железы: стеаторея, сахарный диабет и т.д. При выявлении этих нарушений часто удается обнаружить панкреатические камни.

Специальные методы исследования

Уровень панкреатических ферментов (амилазы и липазы) значительно повышается при обострениях ХП, однако в остальное время он нормален или лишь немного повышен. Печеночные маркеры повышаются только при наличии обструкции желчевыводящих путей. Функциональные тесты поджелудочной железы (оценка наличия жира и эластазы в кале, трипсиногена в плазме крови) неспецифичны, трудновыполнимы и потому имеют лишь вспомогательное значение. Среди них лишь стимуляция секретином позволяет хорошо диагностировать экзокринную недостаточность поджелудочной железы, но этот тест доступен лишь в ограниченном количестве больниц.

Среди методов визуализации исследование рекомендуют начинать с обзорной рентгенографии и контраст-усиленной компьютерной томографии. Оба метода дают возможность выявить наличие кальцификатов внутри панкреатических протоков, а последний метод дополнительно позволяет обнаружить расширение протоков, атрофию паренхимы и ряд других признаков. Среди уточняющих методов ранее широко использовалась эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография. Однако применение этого метода связано с высоким риском развития осложнений (панкреатит, кровотечение, инфекция). Поэтому сейчас вместо него рекомендуют использовать магнитно-резонансную холангиопанкреатографию и эндоскопическую ультрасонографию.

Лечение

Первым и наиболее важным шагом в лечении ХП является модификация стиля жизни: больному необходимо отказаться от приема алкоголя и от табакокурения, снизить потребление мясной и жирной пищи.

Борьбу с болевым синдромом обычно начинают с парацетамола, нестероидных противовоспалительных средств или их комбинации. При их неэффективности к ним добавляют или их заменяют на легкий опиоид по типу трамадола. Все же вследствие возможности развития зависимости наркотических анальгетиков нужно стараться избегать. Использование устройств доставки морфина, контролируемых самим пациентом, категорически не рекомендуется: сильные опиоиды могут усугубить боль за счет дегрануляции тучных клеток и (возможно, вследствие этого) вызвать гастропарез и запоры. Для борьбы с депрессией рекомендуют использовать антидепрессанты.

Если ХП имеет аутоиммунную природу, необходимо назначение стероидных средств.

Для борьбы со стеатореей и мальабсорбцией назначают панкреатические ферменты. Вопрос о том, насколько эти препараты способствуют уменьшению боли, является спорным: в то время как в одних исследованиях была подтверждена эффективность этих средств, в ряде других исследований сведения о ней отсутствовали. Для окончательного ответа на этот вопрос требуется проведение дополнительных клинических исследований. Тем не менее уровень доказательности применения панкреатических ферментов по трем вышеперечисленным показаниям (стеаторея, мальабсорбция и боль) —  «В» (рис. 1).

Эффективность применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторов протонной помпы при ХП связывают с тем, что снижение кислотности желудочного сока приводит к меньшей инактивации панкреатических ферментов.

Было показано, что антиоксидантная терапия — витамин С, витамин Е, метионин, селен — также помогают бороться с болевым синдромом.

Сахарный диабет лечится в соответствии с общепринятыми рекоменда­циями.

При необходимости прибегают к эндоскопическим и хирургическим вмешательствам.

Клинические примеры (выдержки из историй болезни)

 Врач: Куплевацкая Юлия Васильевна, Харьковская городская поликлиника № 18

Пациентка N., 48 лет, обратилась на прием с жалобами на боли в эпигастрии и левой подвздошной области, иррадиирующие в поясницу, тошноту, однократную рвоту желчью, не принесшую облегчения, горечь и сухость во рту, метеоризм, отрыжку воздухом, наличие кашицеобразного стула до 3–4 раз в сутки с примесью слизи и остатков непереваренной пищи, потерю в весе до 3 кг за 2 месяца, периодическую субфебрильную температуру. Болеет с 2004 года, когда перенесла лапароскопическую холецистэктомию. Около двух месяцев назад появились метеоризм, послабление стула, тошнота. В течение трех недель — болевой синдром, субфебрилитет.

При объективном обследовании была выявлена болезненность живота в эпигастральной, околопупочной и левой подвздошной областях. При УЗИ поджелудочной железы было обнаружено, что в области тела капсула уплотнена, размеры: головка — 31 мм, тело — 19 мм, хвост — 26 мм, структура неоднородная, гипер­- эхогенная, вирсунгов проток не расширен. Было сделано заключение о наличии стеатогепатоза и хронического панкреатита. При проведении ФЭГДС-исследования были выявлены застойная гастродуоденопатия и дуоденогастральный рефлюкс. Данным лабораторных обследований, диастаза (амилаза) крови 36 г/(ч•л), щелочная фосфатаза 2420 нмоль/(с•л), иммуноферментный анализ на H.pylori положительный.

Диагноз. Хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, болевая форма. Стеатогепатоз. Дисфункция сфинктера Одди. Хронический гастродуоденит в стадии обострения, ассоциированный с H.pylori.

Было назначено следующее лечение:

1) мебеверин по 1 капсуле 2 раза в день за 30 мин до еды — 15 дней;

2) Мезим форте 10 000 по 2 таблетки 3 раза в день во время еды — 20 дней;

3) фенофибрат по 1 капсуле после ужина — 1 месяц;

4) пантопразол 40 мг в/в струйно 1 раз в день № 3.

На третий день от начала лечения уменьшился болевой синдром, прекратилась тошнота, частота стула уменьшилась. После проведения вышеуказанного лечения осуществлялась эрадикационная терапия.

При повторном осмотре отмечено улучшение состояния больной: болевой синдром купирован, стул и температура в норме. Периодически продолжает возникать метеоризм, иногда отрыжка воздухом. УЗИ (контроль): гиперэхогенность поджелудочной железы выражена незначительно. При контрольном лабораторном обследовании амилаза крови и щелочная фосфатаза в норме.

Рекомендовано: продолжить прием Мезима форте 10 000 по 1 таблетке 3 раза в день во время еды в течение 3 недель, а после — Мезима форте 3500 по 1 таблетке при погрешностях в диете.

Врач: Прокопишек Марина Владимировна, Сумская областная клиническая больница

Больная N., 47 лет, поступила в отделение с жалобами на интенсивные боли в левом подреберье после каждого приема пищи, вздутие живота, неоформленный стул до 5 раз в сутки, изредка изжогу, общую слабость. Болеет около 8 лет, в течение которых отмечает чередование периодов обострений и ремиссий. Самочувствие ухудшилось после погрешности в диете. В анамнезе — поливалентная аллергия: непереносимость анальгина, платифиллина, цитрамона, витаминов, папаверина, новокаина, лидокаина, омеза.

При объективном исследовании было выявлено, что живот мягкий, болезненный при пальпации в левом подреберье и эпигастрии. Стул — до 5 раз в день, неоформленный, без патологических примесей. При УЗИ было обнаружено, что поджелудочная железа увеличена, головка — 45 мм, тело — 33 мм, хвост — 25 мм, контур ровный, нечеткий, эхогенность повышена, структура однородная. Было сделано заключение о наличии признаков хронического панкреатита. При проведении ФЭГДС-исследования были выявлены гастродуоденит и дуоденогастральный рефлюкс. Данные копрограммы: кал неоформленный, умеренной консистенции, коричневый, мышечные волокна неизмененные — умеренное количество, измененные — немного, растительная клетчатка — небольшое количество, иглы жирных кислот — большое количество. Данные других лабораторных анализов: диастаза (амилаза) мочи — 210 г/(ч•л), диастаза (амилаза) крови — 92 г/(ч•л), лактатдегидрогеназа — 296 Ед/л.

Диагноз. Хронический панкреатит паренхиматозный, рецидивирующее течение, в фазе обострения, с умеренным нарушением внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Сопутствующий диагноз: поливалентная аллергия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Учитывая аллергологический анамнез больной, в первый день лечения назначен ферментный препарат Мезим форте 10 000 по 2 таблетки 3 раза в день во время приема пищи, фамотидин 20 мг два раза в день, пиренцепин 2,0 внутримышечно.

На вторые сутки от начала лечения больная отметила улучшение: снизилась интенсивность боли, исчезло вздутие живота, улучшился аппетит.

На третьи сутки лечения больная почувствовала себя лучше, боль в левом подреберье кратковременна, стула не было, улучшился сон. Больная была направлена на консультацию к физиотерапевту. Назначены витафон на область левого подреберья и магнитотерапия на эпигастральную область.

Доза Мезима форте 10 000 была снижена до 1 таблетки 3 раза в день во время приема пищи.

На 7-е сутки от начала лечения больная перестала ощущать боль, изжога не возобновлялась, стул нормализовался, стал регулярным, ежедневным, оформленным, без патологических примесей.

Больная была выписана в удовлетворительном состоянии. Рекомендованы: диетический стол № 5 в течение 1 месяца, Мезим форте 10 000 по 1 таблетке 3 раза в день в течение 14 дней, затем Мезим форте 3500 по 1 таблетке 3 раза в день еще две недели, затем Мезим форте 3500 по 1–2 таблетки во время приема жирной или обильной пищи. Фамотидин 20 мг по 1 таблетке два раза в день в течение 10 дней. Контроль биохимического анализа крови и диастазы (амилазы) мочи через две недели в ЦРБ по месту жительства. Санаторно-курортное лечение в санатории для лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта — г. Трускавец, г. Моршин, время года — зима.

Врач: Скоропад Вячеслав Михайлович, Центральная городская больница № 2 г. Житомира

Пациентка N., 76 лет, поступила в отделение с жалобами на боли в животе диффузного характера, преимущественно локализующиеся в левом подреберье, усиливающиеся при употреблении жирной пищи, молока, «грубых» овощей, продуктов из теста; на вздутие живота, урчание в животе, периодически возникающую тошноту, похудение приблизительно на 8–10 кг на протяжении последнего года; частый стул, временами до 7–10 раз в сутки, без примесей крови и слизи, но с часто наблюдаемыми больной «кусочками непереваренной пищи». Появление первых симптомов заболевания связывает с проведенной летом 2009 года холецистэктомией (по поводу желчнокаменной болезни). Со слов больной, непродолжительное время (2–3 месяца) после оперативного вмешательства самочувствие было удовлетворительным, однако постепенно стали появляться и нарастать вышеуказанные симптомы. Пребывание на строгой диете оказывало временный эффект, но попытки расширить рацион приводили к появлению болей, вздутию живота и послаблению стула. Необходимость частого (до 8–10 раз в сутки) опорожнения кишечника нарушала качество жизни больной (так называемая зависимость от туалета), вынуждала намеренно ограничивать себя в еде, дабы не провоцировать боль и диарею. В связи с возрастом (больной 76 лет), исхуданием, сниженным аппетитом чувствует эмоциональную подавленность, высказала предположение о возможном «раковом процессе желудочно-кишечного тракта».

При объективном исследовании пальпаторно определяется болезненность в левом подреберье. После проведения УЗИ были обнаружены диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы, фиброз поджелудочной железы, состояние после холецистэктомии. Было сделано заключение о наличии признаков хронического панкреатита. Данные копрограммы: кал кашицеобразный, цвет желтый, реакция щелочная, обнаружены нейтральные жиры, в небольшом количестве — мышечные волокна, крахмал. Данные других лабораторных обследований: СОЭ — 26 мм/ч, диастаза (амилаза) мочи — 64 ед., диастаза (амилаза) крови — 31,1 ед.

Диагноз. Постхолецистэктомический синдром (холецистэктомия в 2009 году по поводу желчнокаменной болезни). Хронический панкреатит в стадии обострения, течение средней тяжести, с синдромом внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

Больной было назначено лечение: диетический стол № 5п, спазмалгон 2 мл в/м 2 раза в день, мебеверин по 1 капсуле 2 раза в день, Мезим форте 10 000 по 1 таблетке 4 раза в день перед приемом пищи, домперидон по 1 таблетке 3 раза в день, фамотидин по 20 мг в/в капельно утром + 20 мг на ночь перорально.

Приблизительно на 3-и сутки от начала лечения больная ощутила улучшение самочувствия: уменьшились чувство вздутия живота, урчание в кишечнике, интенсивность болей в верхнем отделе живота. Тем не менее частота актов дефекации сохранялась на уровне 6–8 раз за сутки. Дополнительно в процессе беседы с больной выяснено, что, следуя врачебным рекомендациям, она принимает пищу дробно, небольшими порциями 6 раз в день. В связи с этим больной разъяснена необходимость приема ферментного препарата перед каждым приемом пищи. Таким образом, суточная доза Мезима форте 10 000 была откорректирована до 60 000 ЕД в сутки. На 7-е сутки пребывания на стационарном лечении исчезновение болей в животе позволило отменить введение спазмалгона; наличие продолжающихся жалоб на умеренно выраженный метеоризм побудило ввести в схему лечения симетикон по 2 драже 3 раза в день. Больная была переведена на пероральный прием фамотидина по 20 мг 2 раза в сутки.

К 14-му дню от начала терапии больная почувствовала значительное улучшение самочувствия — исчезли боли в животе, значительно уменьшилось ощущение вздутия, распирания живота, стали редкими эпизоды тошноты, улучшился аппетит, больная постепенно стала расширять рацион потребляемых продуктов питания. Частота актов дефекации — в среднем 2–3 раза в день, консистенция кала — с тенденцией к оформленному. В связи с уменьшением частоты дефекаций и улучшением аппетита улучшился общий эмоциональный фон. Из значимых изменений в проведенных контрольных лабораторных исследованиях заслуживает внимания лишь уменьшение уровня диастазы (амилазы) крови до 18,8 ед.

Выводы: лечение хронического панкреатита как проявления постхолецист­эктомического синдрома у больной пожилого возраста проводилось в вышеописанном случае согласно клиническим протоколам, утвержденным МЗ Украины. В качестве базового препарата для лечения одного из проявлений данного заболевания — умеренно выраженного синдрома внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы — применялся препарат Мезим форте 10 000 в индивидуально подобранной дозе 60 000 ЕД в сутки, что в комплексе с другими препаратами оказало позитивный клинический эффект к концу 2-й недели стационарного лечения. В выписном эпикризе больной были рекомендованы: 1) диетический стол № 5 с постепенным расширением рациона; 2) динамическое амбулаторное наблюдение гастроэнтеролога в поликлинике по месту жительства; 3) Мезим форте 10 000 по 1 таблетке 6 раз в день еще в течение 2 недель с постепенным переходом на Мезим форте 3500 по 1 таблетке перед каждым приемом пищи; 4) мебеверин по 1 капсуле 2 раза в день на протяжении 2 недель; 5) УЗ-контроль через 3 месяца.