Газета «Новости медицины и фармации» 19 (391) 2011

Иммунная система находится в состоянии готовности к защите внутренней среды организма от вторжения чужеродных агентов или сформировавшихся внутри организма измененных макромолекул (например, опухолевых клеток). Реализация защиты осуществляется через специфические и неспецифические факторы защиты, которые взаимодействуют между собой. Главная особенность неспеци­фической составляющей иммунных процессов заключается в том, что ее формирование не зависит от агрессии и является частью естественного развития организма. Неспецифический иммунный ответ включается практически немедленно после появления в организме чужеродного агента. Для реализации ответа не имеет значения антигенный репертуар внедрившегося патогена. Важную роль в неспеци­фическом иммунном ответе играют нейтрофилы, моноциты, макрофаги, высвобождающие медиаторы воспаления после контакта с микроорганизмами, что приводит к активации ряда гуморальных систем защиты и в дальнейшем — к включению адаптивной реакции лимфоцитов, то есть формированию специфического иммунного ответа на данный конкретный патоген с присущим только ему набором антигенов. Антигенспецифические и неспецифические факторы действуют в тесной взаимосвязи, и их значение в формировании иммунного ответа бывает трудно разграничить [1–3].

Таким образом, наличие иммунных дисфункций, при которых страдает как неспецифический, так и специфический иммунный ответ, может являться причиной вторичной иммунной недостаточности и приводит к дебютированию или утяжелению течения хронических бактериальных и вирусных заболеваний. Часто применение этиопатогенетической терапии в этих случаях не приводит к ожидаемому положительному эффекту. Это ставит перед врачами различных специальностей задачу поиска и внедрения в практику новых лекарственных средств, повышающих эффективность классических схем лечения.

Одним из направлений, повышающих эффективность этиопатогенетической терапии этих заболеваний, в настоящее время является использование иммунотропных препаратов и разработка адекватных методов направленной иммунокоррекции в комплексной терапии. Появление на фармакологическом рынке новых препаратов, обладающих иммунотропной активностью, приводит к необходимости углубленного и всестороннего изучения воздействия этих препаратов на различные звенья иммуногенеза для последующего целенаправленного и дифференцированного включения их в схемы лечения иммунокомпрометированных больных.

В данной статье мы хотим проанализировать возможности воздействия на формирование иммунного ответа иммуномодулятора Галавит, а также оценить его эффективность у больных различными заболеваниями с клиническими признаками либо спонтанной, либо индуцированной формы иммунной недостаточности.

Галавит представляет собой производное аминофталгидрозида (5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевая соль). Как лекарственное средство разрешен к применению с марта 1997 г. Аминофталгидрозид был выбран в результате скрининга химических веществ, изменяющих функциональную активность макрофагов. Обнаружение выраженного модулирующего влияния на функцию указанных клеток послужило началом широкомасштабных испытаний, что привело к созданию нового лекарственного средства Галавит и разработке оригинальных методов лечения ряда заболеваний [4–9].

Галавит обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Его основные фармакологические эффекты, выявленные при проведении доклинических испытаний, обусловлены способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность макрофагов. Препарат обратимо на 4–6 ч ингибирует избыточный синтез гиперактивными макрофагами фактора некроза опухоли, интерлейкина-1 (ИЛ-1), активных форм кислорода и других провоспалительных цитокинов, определяющих степень и цикличность воспалительных реакций, а также выраженность интоксикации [7, 8, 10–13].

В то же время при иммунной недостаточности препарат стимулирует микробицидную функцию нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям [5, 7, 8].

Доклинические испытания проводились на базе НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалея РАМН, НИИ морфологии человека РАМН. В ходе их проведения установлено, что Галавит может регулировать синтез цитокинов макрофагами (ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли a (ФНО-a) и др.) и лимфоцитами (ИЛ-2); стимулировать фагоцитарную активность нейтрофилов при исходном ее дефиците; дозозависимо влиять на синтез антител; регулировать пролиферативную функцию Т-лимфоцитов; стимулировать активность естественных клеток-киллеров (ЕКК) при их недостаточности. Кроме того, у препарата не зафиксировано тератогенного и токсического действия [5, 14, 15].

Рядом авторов показано, что при применении Галавита у больных с выраженными симптомами интоксикации (острые пищевые токсикоинфекции, лептоспироз, перитонит и др.) купировались клинические проявления и происходила нормализация лабораторных показателей симптомов интоксикации [5, 6, 10, 11, 14, 15]. Это свидетельствует о том, что Галавит обладает как иммуномодулирующими, так и противовоспалительными свойствами вследствие изменения синтеза провоспалительных цитокинов гиперактивированными макрофагами.

При исследовании Галавита на животных доказано, что он является малотоксичным препаратом, не обладающим тератогенным, мутагенным действием, аллергизирующими и иммунотоксическими свойствами.

Были предприняты попытки использования различных форм Галавита: инъекционной, в виде аэрозольной суспензии, в виде мази (галавтилин, галавтицин). Местное применение препарата ускоряет репаративные процессы при ранах, язвах, эрозиях слизистой оболочки и кожи. В виде мази Галавит использовали в лечении рожистого воспаления, кожной формы сибирской язвы [5, 16–18].

В настоящее время используется инъекционная форма препарата, местно он применяется в составе самоклеящейся стоматологической пленки (Диплен-ГЛ), а также имеется положительный опыт применения препарата при лечении хронического бронхита в виде ингаляций.

При клинических испытаниях препарата действие Галавита исследовалось в комплексной терапии больных с хроническими гнойно-воспалительными заболеваниями, рецидивирующей герпесвирусной инфекцией (HSV-2), заболеваниями желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифический язвенный колит), кишечными инфекциями, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, больных диссеминированным и инфильтративным туберкулезом легких на фоне противотуберкулезной терапии и т.д. [5, 6, 10–12, 14–17, 19–24].

Л.И. Винницкий и соавторы (2002) и А.И. Станулис и соавторы (2002), используя Галавит в комплексной терапии больных распространенным перитонитом, продемонстрировали его влияние на нормализацию CD3+-, CD4+-, СD8+-лимфоцитов в сторону увеличения. При анализе гемограммы зафиксировано значимое снижение лейкоцитоза, что указывало на явное противовоспалительное действие препарата. Анализ биохимических показателей продемонстрировал более раннее завершение катаболической фазы послеоперационного периода за счет снижения уровня креатинина, уровня мочевины, билирубина, АсАТ, АлАТ, что свидетельствует о противовоспалительном и детоксицирующем действии препарата. Летальность в основной группе снизилась до 12,5 % (в 2 раза), а время пребывания больных в стационаре уменьшилось на 5,9 койко-дня.

Аналогичные данные получены при использовании Галавита в комплексной профилактике гнойно-септических заболеваний после операции кесарева сечения [19].

Имеется положительный опыт применения Галавита в виде ингаляций при хроническом бронхите. В данном случае зафиксировано местное противовоспалительное действие препарата, подтвержденное бронхоскопическим исследованием. Важным является отсутствие ирритативного воздействия Галавита на бронхиальное дерево. При иммунологическом обследовании отмечено влияние на уровень СD3+-лимфоцитов периферической крови и достоверное увеличение фагоцитарной активности нейтрофилов (Т.И. Гришина и соавторы, 2002).

В настоящее время наиболее перспективными в лечении хронической герпесвирусной инфекции являются методы сочетанного применения химиопрепаратов и иммунотерапии. А.Е. Шульженко и соавторы продемонстрировали положительное влияние Галавита на течение герпесвирусной инфекции. Сокращалась длительность рецидивов и уменьшалась в 2 раза их частота в отдаленном периоде. Иммунокорригирующее действие проявлялось увеличением содержания СD4+-лимфоцитов и ЕКК, активирующих систему интерферона [25].

В.Н. Петров и соавторы (2001) в исследовании влияния Галавита in vitro на уровень хемилюминесцентной активности мононуклеаров и гранулоцитов онкологических больных определили отдельные звенья механизма действия этого препарата, повышающие неспецифическую резистентность к опухолевой и бактериальной инвазии. Есть предварительные данные о положительном влиянии Галавита на эффективность химиотерапии у онкологических больных, что требует дальнейшего исследования [5, 22, 26, 27].

При изучении эффективности Галавита в лечении больных рассеянным склерозом показан благоприятный клинический эффект, сочетающийся со снижением выработки важнейшего провоспалительного цитокина — ФНО-a, нормализацией экспрессии противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), молекул межклеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1, РЕСАМ-1) [28], что могло свидетельствовать о нормализации проницаемости гематоэнцефалического барьера. С помощью магниторезонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением гадолинием получены предварительные данные, свидетельствующие о регрессе повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера, что нуждается, однако, в дальнейших подтверждающих исследованиях.

Одним из клинических проявлений спонтанной иммунологической недостаточности является хронический рецидивирующий фурункулез (ХРФ), характеризующийся частыми рецидивами, длительными, вялотекущими обострениями, торпидностью к проводимой антибактериальной терапии. При иммунологическом обследовании отмечаются изменения во всех звеньях иммунной системы. Нарушения в фагоцитарном звене иммунитета, выявляемые в 86,5 % случаев, характеризуются снижением фагоцитарной способности моноцитов при возрастании способности фагоцитировать микробные агенты нейтрофилов. Другие показатели фагоцитарного звена иммунитета либо отражают его активацию и прогнозируемы у пациентов с клиникой ХРФ, либо снижены. Снижение этих параметров в стадии ремиссии ХРФ указывает на недостаточность функционирования данного звена иммунной системы и может являться истинной причиной возникновения рецидивов бактериальной кожной инфекции, а в стадии обострения указывает на недостаточность фагоцитарного компонента.

В 42,9 % случаев у больных ХРФ отмечаются изменения в клеточном звене иммунитета. Снижение абсолютного количества лимфоцитов, экспрессирующих на своей мембране CD19-рецептор, несколько чаще (в 26 % случаев) встречается у больных ХРФ в стадии ремиссии, чем в стадии обострения (в 18,2 % случаев). В 2 раза чаще в стадии ремиссии ХРФ встречаются отклонения от нормальных показателей абсолютного числа лимфоцитов, экспрессирующих на своей мембране СD3+-рецептор, а также абсолютного количества CD4+- и CD8+-лимфоцитов, чем в стадии обострения (56 и 28,2 % соответственно).

Изменения гуморального звена иммунитета зависят от стадии заболевания. В 52 % случаев они встречаются в стадии ремиссии ХРФ, в 71,8 % — в стадии обострения. Наличие дизиммуноглобулинемии отмечается в 20 % случаев. Низкий уровень функциональной активности иммуноглобулинов (аффинность иммуноглобулинов) значительно чаще (52,1 %) наблюдается в стадии обострения ХРФ, тогда как в стадии ремиссии ХРФ данные изменения обнаруживаются лишь в 32 % случаев, что связано с образованием функционально незрелых иммуноглобулинов в состоянии их усиленного потребления. Встречается и сочетание снижения уровня и аффинности иммуноглобулинов одновременно. Причем чем значительнее эти изменения, тем тяжелее протекает заболевание. По данным Н.Х. Сетдиковой [29], у 99,7 % пациентов с ХРФ имеются хронические очаги инфекции различной локализации. Наличие хронических очагов инфекции позволяет говорить о хронической персистенции патогенов в организме и отсутствии убывания антигена (или не такого быстрого уменьшения его количества), что и ведет либо к нарушению «созревания» аффинности, либо к снижению скорости образования функционально активных иммуноглобулинов.

Иммунокорригирующая терапия назначается индивидуально, с учетом стадии заболевания, наличия сопутствующей патологии и типа выявленного иммунологического дефекта. Предварительно, на доклинических испытаниях, выявлено влияние Галавита на процесс антителогенеза. Использование Галавита в комплексной терапии ХРФ оказывает корригирующее действие на различные показатели иммунной системы в зависимости от того, в какой стадии заболевания начато проведение иммуномодулирующей терапии. Бактерии являются внеклеточными патогенными агентами, запускающими Тh2-зависимый иммунный ответ, одним из эффекторных механизмов защиты которого являются антитела. Активированные СD4+-лимфоциты через антиген-представляющий комплекс (МНС II класса + антиген) В-лимфоцитов и TCR СD4+-лимфоцитов трансформируются в Тh2-лимфоциты, синтезирующие ряд цитокинов, которые, в свою очередь, воздействуя на В-лимфоциты, запускают антителообразование. СD4+-лимфоцитам принадлежит ключевая роль в межклеточном взаимодействии при гуморальном иммунном ответе и формировании полноценных иммуноглобулинов. Снижение абсолютного количества CD4+-лимфоцитов и образование высокоаффинных антител после проведения иммуномодулирующей терапии, возможно, связано с повышенной экспрессией корецепторов на мембране Т-лимфоцитов, обеспечивающих кооперацию клеток иммунной системы в процессе антителогенеза, а также с повышением функциональной активности Т-лимфоцитов. Иммуномодулирующая терапия Галавитом у пациентов с низким уровнем аффинности антител к общей антигенной детерминанте всех бактерий достоверно повышает этот показатель в 78 % случаев, причем в 50 % он восстанавливается до нормальных значений. Уровень аффинности антител после иммуномодулирующей терапии Галавитом с течением времени достоверно повышался у 100 % больных, которым проводилось контрольное исследование гуморального иммунитета через 2 года после окончания лечения. Клинически это проявлялось в увеличении длительности ремиссии рецидивирующего фурункулеза более чем на 1,5 года у 78 % больных, ранее страдавших от непрерывно рецидивирующего течения этого заболевания. Целенаправленное использование Галавита у больных ХРФ с нарушением уровня и аффинитета иммуноглобулинов позволяет повысить эффективность лечения в два раза по сравнению с использованием в этой группе иммуномодулятора полиоксидония.

Таким образом:

— результаты проведенных клинических испытаний по оценке клинической эффективности Галавита в комплексной терапии больных показали отсутствие местных и общих побочных эффектов, а также аллергических реакций при его применении;

— Галавит обладает как иммуномодулирующими, так и противовоспалительными свойствами вследствие модуляции синтеза провоспалительных цитокинов гиперактивированными макрофагами;

— Галавит влияет на синтез иммуноглобулинов, повышая их уровень и функциональную активность;

— применение Галавита в комплексной терапии больных хроническими инфекционно-бактериальными и вирусными инфекциями сокращает длительность рецидивов и уменьшает частоту их возникновения в отдаленном периоде;

— использование Галавита целесо­образно на фоне иммуносупрессивной терапии, приводящей к развитию вторичного иммунодефицита.

Впервые опубликовано в «Российском аллергологическом журнале», 2004, № 1