Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (388) 2011 (тематический номер)

Основные аспекты проблемы — катамениальная эпилепсия; назначение противоэпилептических препаратов (ПЭП) во время беременности или в сочетании с оральными контрацептивами; ПЭП и потомство [5].

Пубертатный период характеризуется началом циклического функционирования гипоталамо-гипофизарной и половой систем, альтернативным влиянием стероидных (эстрадиол и прогестерон) половых гормонов на эпилептическую активность и значительным ускорением обменных процессов. Тактика лечения эпилепсии в данный физиологический период заключается в увеличении суточной дозы ПЭП (желательно под контролем концентрации препарата в плазме крови), учащении ЭЭГ-исследований и осторожной отмене ПЭП даже при медикаментозной ремиссии заболевания продолжительностью более 3 лет [2]. Существенные вариации частоты припадков на протяжении цикла связаны с влиянием стероидных половых гормонов. Жесткая приуроченность эпилептических припадков к менструальному периоду характерна для катамениальной эпилепсии, наблюдающейся у 10 % женщин, страдающих эпилепсией. Коррекция статуса женских половых гормонов при эпилепсии у женщин показана при катамениальной эпилепсии, труднокурабельных, резистентных формах заболевания и должна проводиться гинекологом-эндокринологом. Терапия катамениальной эпилепсии с использованием основных ПЭП может осуществляться по следующим направлениям: увеличение дозы ПЭП в предменструальный период и перевод на препараты, не влияющие на концентрацию стероидных половых гормонов.

Известно, что гормоны по-разному влияют на порог судорожной готовности головного мозга [7]. На эпилептическую активность воздействуют конвульсанты: кортизол, тироксин, трийодтиронин, эстрадиол, инсулин, соматотропный гормон, вазопрессин. Антиконвульсантами являются адренокортикотропный гормон, альдостерон, прогестерон, тестостерон, мелатонин. Эстрадиолы оказывают выраженное конвульсогенное действие, а прогестерон обладает противосудорожной активностью.

ПЭП, индуцирующие или ингибирующие ферменты печени, могут влиять на уровень женских и мужских половых гормонов (пролактин, эстрадиол, тестостерон, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны). Индукторы ферментов (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) усиливают метаболизм андрогенов и эстрогенов и уменьшают их концентрацию (что может способствовать развитию гипосексуальности); ингибиторы ферментов печени (вальпроаты), напротив, повышают уровень андрогена (что патогенетически связано с повышением массы тела и развитием синдрома поликистозных яичников). Половые гормоны, в свою очередь, могут воздействовать на уровень ПЭП. Этим обусловлено колебание концентрации ферментиндуцирующих ПЭП во время менструального цикла, в то время как стабильная концентрация ПЭП в крови способствует достижению эффективного контроля над приступами, что особенно важно при катамениальной эпилепсии.

Повторные эпилептические приступы и длительная медикаментозная терапия представляют собой стрессорные факторы, на фоне которых возникают изменения функции эндокринной системы, нарушения центральной регуляции вегетативных функций и вовлечение в патологический процесс лимбической системы головного мозга. У женщин, страдающих эпилепсией, повышен риск нарушений репродуктивной функции, аменореи, олигоменореи, гиперандрогенизма, патологического изменения продолжительности менструального цикла, ановуляции и синдрома поликистозных яичников. При идиопатической генерализованной эпилепсии у женщин и назначении вальпроатов чаще встречаются увеличение массы тела, гиперандрогения, аменорея, олигоменорея, ановуляторные циклы (до 55 % случаев) и поликистозные изменения в яичниках (до 40 %).

Считается, что применение гормональных контрацептивов не оказывает влияния на частоту и тяжесть эпилептических припадков. Однако сочетанный прием ПЭП, обладающих энзиминдуцирующими свойствами (влияние на систему цитохрома Р-450), и гормональных контрацептивов может приводить к снижению эффективности гормональных препаратов из-за общих путей метаболизма и более быстрой элиминации препаратов и вследствие этого в 8–12 % случаев — к нежелательной беременности [6].

По данным длительных контролируемых исследований течения эпилепсии во время беременности, число приступов возрастает на 50 % по сравнению с таковым за 9 мес. до беременности.

Увеличение числа приступов связано с отказом от ПЭП (особенно на ранних сроках беременности в связи с беспокойством о возможности их тератогенного эффекта), с гормональными и метаболическими изменениями, осложнениями беременности (например, гестозом), изменением фармакокинетики ПЭП во время беременности (снижение их концентрации в плазме крови).

К снижению концентрации ряда ПЭП в плазме крови могут приводить изменения материнского метаболизма: сниженная резорбция в тонком кишечнике, повышенный метаболизм в печени, увеличение почечного клиренса, низкая связь с белками и повышенный объем циркулирующей крови (повышение материнского объема плазмы и фетоплацентарной ткани).

У большинства (около 75 %) пациенток увеличение дозы ПЭП необходимо уже во II и/или в III триместрах беременности.

Известно, что противоэпилептическая терапия во время беременности повышает риск формирования пороков развития у плода в целом в 2 раза. Этот риск наиболее велик при приеме ПЭП в I триместре беременности и в некоторой степени зависит от дозы препарата. Риск развития мальформаций и врожденных аномалий значительно выше при политерапии, чем при монотерапии, и резко различается при приеме разных ПЭП. Известно, что фенобарбитал, фенитоин, вальпроаты и в меньшей степени карбамазепин дают более выраженный тератогенный эффект; прием некоторых ПЭП во время беременности может приводить к развитию специфических аномалий (например, пороки развития нервной трубки наи-более часто возникают при терапии вальпроатами).

Внутриутробное воздействие противоэпилептических средств ведет не только к врожденным аномалиям, но и к снижению массы тела, замедлению роста, нарушению когнитивных функций, задержке развития речи, аутизму, гиперактивности и миопии у детей [11].

Данные мультицентровых популяционных исследований, проведенных в США и Европе, подтвердили значение дефицита фолиевой кислоты в механизме тератогенности таких ПЭП, как барбитураты, фенитоин, триметадион, карбамазепин. Нарушение синтеза фолиевой кислоты определяет необходимость применения фолатов у больных эпилепсией женщин в I триместре беременности [9].

Профилактическое лечение фолиевой кислотой позволяет добиться снижения ожидаемых показателей повторного дефекта нервной трубки у новорожденных на 1/3. Поэтому пациенткам с эпилепсией имеет смысл принимать 5 мг фолиевой кислоты в день еще перед беременностью и в I триместре беременности.

Основные причины неэффективности лечения эпилепсии — неправильная диагностика, неверный выбор препарата, неправильная дозировка (только 10 % больных, обращающихся по поводу «некурабельных» припадков, получают дозы, соответствующие терапевтической концентрации), нерациональная политерапия, нарушение регулярности лечения [4].

С конца 90-х годов началось создание ПЭП новейшего поколения с заранее предсказуемыми, а в части случаев — и проектируемыми новыми механизмами действия. К этим ПЭП относят ламотриджин, габапентин, топирамат, тиагабин, окскарбазепин, зонисамид и некоторые другие. Появление на лекарственном рынке новых ПЭП повысило эффективность лечения эпилепсии. В ряде работ показано, что ламотриджин обладает массой преимуществ перед традиционными антиконвульсантами, не имеет таких жестких противопоказаний, как карбамазепин, не приводит к увеличению массы тела и поликистозу, высокоэффективен в лечении эпилепсии у женщин, особенно во время беременности [1]. При монотерапии ламотриджином риск тератогенного эффекта в 3 раза ниже, он не вступает во взаимодействие с противозачаточными средствами.

Первоначально ламотриджин рекомендовали для дополнительной терапии парциальных и вторично-генерализованных тонико-клонических припадков при недостаточной эффективности других ПЭП. Однако опыт его применения показал, что он может использоваться в указанных случаях и в режиме монотерапии у взрослых пациентов. Препарат имеет линейную фармакокинетику, пик его концентрации в плазме крови достигается спустя 1–3 ч после перорального приема. Период полувыведения ламотриджина при монотерапии — 24–41 ч, связываемость с белками плазмы невысока — 55 %. Препарат метаболизируется в печени, однако не стимулирует глюкуронилтрансферазную систему, поэтому при длительном приеме его концентрация в крови сохраняется на прежнем уровне. На метаболизм ламотриджина существенно влияют другие ПЭП. При совместном применении с ПЭП, вызывающими индукцию ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин), метаболизм препарата ускоряется и период его полувыведения может укорачиваться до 15 ч. Вальпроаты замедляют выведение препарата, и период полувыведения увеличивается до 60 ч.

Появилось большое количество исследований, посвященных дифференцированному применению ламотриджина в педиатрической эпилептологии, сравнительному анализу его эффективности и переносимости у детей, частоте и характеру побочных эффектов. Исследование О. Dulac (1994) показало, что препарат особенно эффективен при атипичных (в рамках синдрома Леннокса — Гасто) и типичных (пикнолептических) абсансах. При детской абсансной эпилепсии ламотриджин оказался эффективным в 73 % случаев, при генерализованных судорожных приступах — лишь в 30 % наблюдений. F. Besag и соавт. (1997) констатировали высокую эффективность ламотриджина у 12 пациентов и при статусе абсансов («пик-волновом ступоре»). Препарат давал выраженный клинический эффект и вызывал редукцию генерализованной пик-волновой активности на ЭЭГ.

Прием ламотриджина сочетается со стабильной массой тела, что, с одной стороны, повышает комплайентность терапии у подростков, с другой — позволяет избежать медикаментозных осложнений (в том числе развития поликистозных изменений в яичниках), патогенетически связанных с избыточной массой тела; препарат не оказывает негативного влияния на формирование репродуктивной функции в подростковом периоде. Это — важное его преимущество в лечении эпилепсии у женщин и девочек подросткового возраста.

Ламотриджин не метаболизируется с участием цитохрома Р-450, следовательно, не влияет на уровень половых гормонов, что обусловливает его преимущество в лечении эпилепсии у женщин.

ПЭП, индуцирующие ферменты печени (фенобарбитал, примидон, фенитоин, карбамазепин, а также, по данным некоторых авторов, топирамат), уменьшают надежность гормональных контрацептивов с низким содержанием эстрогенов. В отличие от вышеперечисленных ПЭП ламотриджин не снижает уровня надежности гормональной контрацепции.

Ламотриджин в сравнительных клинических исследованиях с вальпроатом не вызывал развития синдрома поликистозных яичников [8]. В отличие от вальпроата он не оказывает существенного влияния на гормональный профиль и уровень триглицеридов у больных.

По данным исследований, риск пороков развития при приеме ламотриджина во время беременности в режиме монотерапии невысок и не превышает популяционного риска — 2–3 % [14]. Не замечено также связи приема ламотриджина во время беременности с развитием каких-либо определенных аномалий. Ламотриджин не оказывает негативного влияния ни на одно из звеньев метаболизма костной ткани и не увеличивает риска развития остеопороза. Авторы отмечают, что в связи с безопасностью ламотриджина он должен применяться у беременных женщин чаще, чем другие ПЭП [13].

Анализ изменения среднего общего показателя качества жизни выявил высокодостоверное улучшение этого показателя у больных эпилепсией после лечения ламотриджином.

В декабре 2004 г. на ежегодной 58-й конференции Американского общества эпилепсии был представлен проект клинических рекомендаций, разработанных Международной лигой против эпилепсии (International League Against Epilepsy — ILAE). Многие эксперты в качестве препарата выбора у данной категории пациентов рассматривали ламотриджин [12], что обусловлено и рядом его дополнительных преимуществ не только перед вальпроатом, но и перед другими противоэпилептическими средствами. Ламотриджин имеет благоприятный профиль побочных эффектов. Наибольшее беспокойство вызывает кожная сыпь, которая может появиться у 7–12 % пациентов и, как правило, носит доброкачественный и транзиторный характер. Предупредить развитие кожной сыпи можно путем уменьшения скорости титрования дозы препарата [15].

Обеспечение достойного качества жизни женщине репродуктивного возраста и ее потенциальному потомству — одна из главных целей лекарственной терапии эпилепсии ламотриджином.

Опубликовано в журнале «Врач» (Фармакология), 2007, № 5, с. 44-46