Газета «Новости медицины и фармации» 20 (392) 2011

В ходе мастер-класса профессора Сергея Петровича Кривопустова «Антибиотикотерапия респираторных инфекций: современные стандарты в педиатрии» обсуждались современные протоколы лечения респираторных инфекций у детей. Этот вопрос весьма актуален, так как известно, что ежегодно в странах Евросоюза 25 тысяч человек умирают от инфекций, вызываемых устойчивыми бактериями. Tilloston et al. (1999) сообщают, что 2/3 прописываемых антимикробных препаратов приходятся на респираторные инфекции, причем примерно поровну на вне- и внутрибольничные. В свою очередь, Туровский и соавторы (2008) отмечают, что примерно треть всех прописываемых антимикробных препаратов приходится на острое бактериальное воспаление верхних дыхательных путей.

Очень интересным представляется исследование Panagakou et al. (2011), результаты которого были опубликованы в журнале BMC Pediatrics. Примечательно, что 80 % родителей считают, что инфекции верхних дыхательных путей чаще проходят сами, но 74 % при этом ожидают назначения антибиотиков, прежде всего при наличии оталгии (45 %). С другой стороны, родители редко (10 %) дают детям антибиотики без медицинского назначения, 88 % рады получать симптоматическую терапию по совету врача, однако почти 70 % родителей путают прием антибиотиков и симптоматическую терапию.

Еще в июле 2005 г. в American Journal of Medicine были опубликованы критерии правильного и адекватного назначения антибиотиков (CARAT), которые включали ряд простых правил:

— использование доказательных данных;

— учет терапевтических преимуществ антибиотика;

— учет безопасности используемого антибиотика;

— учет соотношения «цена/качество»;

— выбор оптимального режима терапии.

Назначение эмпирической антибиотикотерапии требует знания и учета ряда моментов. Это прежде всего знание предполагаемой этиологии заболевания, то есть осведомленность об «ответственных» патогенах в регионе. Кроме того, это изучение региональной чувствительности и резистентности в регионе, этиологическая верификация диагноза, назначение препаратов с оптимальным спектром действия, использование принципов доказательной формулярной медицины, выбор оптимального пути введения, учет фармакокинетики, комплайенса, применение детских форм препаратов, использование антибиотиков с высоким профилем безопасности и, наконец, учет фармакоэкономических показателей.

Отдельно обсуждалась тема современных технологий разумного применения антибиотиков при респираторных инфекциях у детей. Терапия должна проводиться по принципу «лечи сразу правильно», причем она должна быть последовательной, ступенчатой, в частности деэскалационной на определенном этапе. Следует руководствоваться принципом минимальной достаточности и использовать технологию пролекарств, что позволяет улучшить биодоступность и минимизировать побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта.

Отдельно стоит остановиться на пер­оральном пути введения препаратов при нетяжелых инфекциях. Так, Marras et al. (2004) провели метаанализ 7 сравнительных исследований с участием пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией; им не удалось продемонстрировать преимуществ внутривенного введения антибиотиков над пероральным введением. Преимуществами перорального применения препаратов являются прямой и непрямой фармакоэкономический эффекты, возможность лечения дома, профилактика внутрибольничных инфекций, ятрогенных осложнений и устранение психологической травмы.

В завершение мастер-класса профессор Кривопустов отметил, что при лечении внебольничной пневмонии у детей старше 6 месяцев стартовую эмпирическую терапию рекомендовано начинать с β-лактамных антибиотиков.

Отдельно Сергей Петрович подчеркнул, что в рекомендациях последних лет цефалоспориновые антибиотики являются антибиотиками первой линии в лечении респираторных инфекций. При остром БГСА-тонзиллофарингите одним из препаратов выбора является цефалексин (Лексин), применение цефподоксима (Цефодокс) — вариант стартовой терапии синусита первой линии. При бактериальной этиологии бронхита с успехом может быть использован Цефутил (цефуроксима аксетил), при тяжелом течении стартовать необходимо с инъекционного препарата Цефумакс с последующим переходом на Цефутил. Как альтернативный вариант может быть использован препарат Зомакс (азитромицин). В лечении внебольничной пневмонии у детей старше 6 мес. рекомендовано стартовую эмпирическую терапию начинать с бета-лактамных антибиотиков: одним из рекомендуемых вариантов антибиотикотерапии является пероральное применение цефподоксима проксетила (Цефодокса) при нетяжелой пневмонии. Это положение закреплено как в резолюции участников круглого стола по рациональной антимикробной терапии распространенных заболеваний детского возраста (24.02.11 г., Киев), так и в авторитетнейшем руководстве Nelson’s Pocket Book of Pediatric Antimicrobial Therapy (2010–2011 Edition).

Вопросам рационального применения антибиотиков в педиатрии был посвящен научный симпозиум «Современные антибиотики: наука и практика».

Открыл работу симпозиума член-корреспондент НАМН Украины, профессор Александр Петрович Волосовец докладом о результатах исследования Цеф-Просто в Украине. Пневмония до сих пор остается одной из основных причин смерти детей в возрасте до 5 лет. Ежеминутно на планете 4 ребенка умирают от пневмонии, а одна треть детей в мире не доживает до 5 лет, умирая от острых респираторных заболеваний и связанного с ними воспаления легких.

В рамках многоцентрового открытого исследования Цеф-Просто изучали эффективность и переносимость цефалоспоринового антибиотика ІII поколения для перорального применения цефподоксима проксетила (Цефодокс) у детей с нетяжелыми внегоспитальными пневмониями. В исследовании приняло участие 225 пациентов — детей в возрасте от 5 месяцев до 18 лет (исследование проводилось в 8 центрах Украины), госпитализированных в педиатрические отделения стационара с диагнозом нетяжелой внебольничной пневмонии. С момента госпитализации в педиатрическое отделение и при соответствии критериям включения/исключения использовался Цефодокс для приема внутрь в дозе по 10 мг/кг/сутки в 2 приема. Использование препарата в форме таблеток или суспензии зависело от возраста ребенка. На этом этапе дополнительные антибактериальные препараты не должны использоваться, кроме возможных случаев исключения пациента из исследования. Продолжительность терапии лечащий врач определял индивидуально, она составляла 5–10 дней.

В исследовании Цеф-Просто была продемонстрирована высокая (88 % детей) и умеренная (10,2 % детей) эффективность цефподоксима проксетила (Цефодокса) в лечении детей, госпитализированных в педиатрические отделения стационаров с диагнозом нетяжелой внебольничной пневмонии (отмена препарата разрешалась через 48–72 часа после нормализации температуры тела и клинических проявлений пневмонии). Спустя 2 недели после завершения лечения Цефодоксом, на амбулаторном этапе, планировался визит пациента к врачу — финальный осмотр. Была также отмечена отличная переносимость препарата. Так, гастроинтестинальные проявления, не требующие отмены препарата, зарегистрированы лишь у 4,5 % детей.

Таким образом, в исследовании Цеф-Просто была доказана высокая эффективность цефподоксима проксетила (Цефодокс) в лечении детей с нетяжелыми внегоспитальными пневмониями. Продемонстрирована хорошая переносимость цефподоксима проксетила (Цефодокс) у детей, подтверждена целесообразность широкого использования Резолюции участников круглого стола по рациональной антимикробной терапии от 24.02.10.

Профессор Александр Евгеньевич Абатуров продолжил симпозиум, представив делегатам доклад «Современные взгляды на фармакодинамику и фармакокинетику цефподоксима проксетила у детей». Свой доклад Александр Евгеньевич начал с тезиса о том, что обеспечение рациональной и безопасной фармакотерапии базируется на знании фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств.

Как известно, целью антибактериальной терапии является подавление роста причинно-значимого инфекционного агента и предотвращение развития стойких к антибактериальным средствам болезнетворных микроорганизмов. Цефподоксима проксетил является хорошо абсорбируемым эфиром III генерации цефалоспоринов. Препарат является пролекарством, которое деэтерифицируется в тонкой кишке, превращаясь в активный метаболит цефподоксим. Абсолютная биодоступность цефподоксима составляет 50 % и может снижаться при приеме пищи, антацидов и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (циметидина). После приема препарата в дозе от 100 до 400 мг терапевтическая концентрация 1,0–4,5 мг/л достигается через 1,9–3,1 ч. 18–23 % вещества связывается с белками плазмы крови. После приема внутрь концентрация цефподоксима проксетила в легочной ткани в течение 3–6 ч достигает 0,6–0,9 — 0,5– 0,8 мг/кг, что составляет 70–80 % от концентрации в плазме крови, в слизистой бронхов — 0,9 мг/кг (50 %), в альвеолярных клетках — 0,1–0,2 мг/кг (10 %), а в плевральной и воспалительной жидкости накапливается до 70–100 % (Волосовец и соавт., 2009; Kakumanu et al., 2008). Период полувыведения колеблется от 1,9 до 2,8 ч. У больных со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью Т1/2 удлиняется соответственно до 5,9 и 9,8 ч, а в терминальной стадии его концентрация в крови и Т1/2 увеличиваются в 7 раз. Что касается элиминации препарата, то примерно 90 % цефподоксима после приема экскретируется за 12 ч с мочой. Препарат практически не метаболизируется и экскретируется с фекалиями.

Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики используются в интегрированных фармакокинетических/фармакодинамических моделях (PK/PD). Эти модели, интегрированные с микробиологической активностью антибиотика in vitro, позволяют с высокой вероятностью рассчитывать клинико-терапевтическую активность препарата in vivo. Так, считают, что оптимальная терапевтическая эффективность β-лактамных антибиотиков проявляется при условии поддержания уровня концентрации действующего вещества в сыворотке крови выше уровня минимальной подавляющей концентрации на протяжении не менее 50 % времени периода между приемами препарата (Quintiliani et al., 1994). Моделирование PK/PD позволяет прогнозировать антибиотическую эффективность антибиотиков при инфекционных заболеваниях дыхательных путей. Данные моделей PK/PD для цефподоксима предполагают, что назначение препарата в суточной дозе 400 мг является оптимальным выбором антибактериальной терапии инфекций респираторного тракта, вызванных S.pneumoniae, H.influenzae и M.catarrhalis. Согласно Pichichero et al. (2008), цефподоксим является наиболее активным антибактериальным средством при лечении инфекций респираторного тракта (98,9 %). Напротив, другие цефалоспорины, такие как цефаклор и цефиксим, вряд ли будут так же клинически эффективны, как цефподоксим, при указанных инфекциях. Результаты клинических испытаний поддерживают прогноз моделей PK/PD. Так, по данным двойных слепых исследований лечения больных с острым отитом, синуситом, пневмонией, эффективность цефподоксима была значительно выше, чем цефаклора (84 и 68 % соответственно). На основе изучения эпидемиологического профиля и резистентности S.pneumoniae и H.influenzae было показано, что цефподоксим (в стандартной дозе 5 мг/кг каждые 12 часов) и амоксициллин/клавулановая кислота (в высоких дозах 45 мг/кг каждые 12 часов) обеспечивают наибольшую вероятность достижения клинической эффективности при лечении острых средних отитов у детей (Fallon et al., 2008). Клиническая эффективность лечения хронического бронхита цефподоксимом сопоставима с таковой гемифлоксацина (84,6 и 83,3 % соответственно) (Chatterjee et al., 2011).

Таким образом, цефподоксим является высокоэффективным и безопасным антибактериальным средством для лечения инфекций дыхательных путей.

Завершая работу симпозиума, профессор Сергей Петрович Кривопустов обсудил вопросы безопасности антибиотикотерапии в педиатрии. Были выделены основные проблемы, связанные с лекарственными средствами (ЛС):

— off-label — назначение ЛС не по инструкции;

— нежелательные побочные реакции ЛС;

— некачественные ЛС, фальсификаты;

— нелицензированные ЛС;

— острые и хронические отравления ЛС;

— злоупотребления ЛС;

— неблагоприятные взаимодействия ЛС.

FDA и Европейское агентство лекарственных средств (EMEA) в сотрудничестве с Европейской 7-й Рамочной программой (FP7) разработали проекты, посвященные оптимизации оценки использования лекарственных средств у детей. В частности, проект Global Research in Paediatrics (GRIP) сфокусирован на обучении клинической фармакологии в педиатрии и будет содействовать развитию педиатрической клинической фармакологии наряду с безопасным использованием лекарств у детей.

В целом нежелательные побочные эффекты антибиотикотерапии могут быть разделены на 4 группы: аллергические, токсические, местные и биологические. Что касается цефалоспоринов, то при использовании этих препаратов аллергические реакции встречаются в 2–18 % случаев, а по степени риска их возникновения препараты можно расположить в следующем порядке: цефтриаксон > цефоперазон > цефокситин > цефтазидим > цефотаксим > цефуроксим (Викторов и соавторы, 2005).

В отношении гастроинтестинальной безопасности речь шла о применении пролекарств как о способе решении этой проблемы. Использование пролекарств позволяет повысить биодоступность и абсорбцию, защитить вещество от разрушения, решить вопрос кислотной чувствительности, токсичности и минимизировать воздействие на микрофлору кишечника. В частности, из пероральных цефалоспоринов к пролекарствам относятся цефуроксима аксетил (Цефутил, II поколение), цефподоксима проксетил (Цефодокс, III поколение). Согласно данным FDA, безопасность и эффективность цефуроксима аксетила была установлена у трехмесячных детей. Что касается цефподоксима проксетила, то его безопасность и эффективность у детей младше 2 месяцев не установлены. Оба препарата относятся к категории В по применению во время беременности.

Подготовил Константин Кремец