Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (396) 2011 (тематический номер)

Материал и методы

Обследованы 72 пациента, 37 мужчин и 35 женщин в возрасте от 60 до 84 лет, обратившихся за специализированной помощью с предварительным диагнозом «эпилепсия». Из них в возрасте 60–69 лет было 59 (81,9 %) человек, 70–79 лет — 10 (13 %) и старше 80 лет — 3 (4,2 %), т.е. подавляющее большинство обследованных составили «молодые старики» (в возрасте 60–69 лет), что является традиционным результатом для всех исследований эпилепсии у пожилых с участием амбулаторных больных. Пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями составили 52,9 % обследованных, 47,1 % больных были отнесены к когорте «здоровых стариков».

Возраст больных к периоду дебюта заболевания варьировал от 6 до 74 лет, длительность эпилепсии — от 2 до 59 лет.

Обследование включало клинический и неврологический осмотр, электроэнцефалографию, ЭЭГ-видео­мониторинг, магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, лабораторные анализы.

Всем пациентам была назначена впервые или подвергнута коррекции текущая терапия ПЭП. Катамнез сроком от 1 года до 5 лет (в среднем 3 года) был отслежен у 34 больных.

Эффективность лечения оценивалась на основании заполняемых больными дневников приступов. Ремиссия была констатирована при полном отсутствии приступов за все время катамнестического наблюдения, улучшение — при снижении частоты приступов на 50 % и более, в остальных случаях терапия расценивалась как неэффективная.

Результаты и обсуждение

У обследованных пациентов пре­обладали симптоматические и криптогенные формы парциальной эпилепсии, проявляющиеся парциальными и/или вторично-генерализованными припадками.

Нормальная ЭЭГ констатировалась у 46,2 % больных, неэпилептиформные нарушения выявлялись у 23,2 %, региональная эпилептиформная активность — у 25 %, нелатерализованная — у 5,6 %. После проведения МРТ отсутствие структурных изменений регистрировалось у 23,5 % пациентов, неэпилептогенные структурные дефекты (ретроцеребеллярные кисты, атрофия, гидроцефалия) — у 27,5 %, умеренно эпилептогенные (рубцы, постинсультные кисты и т.д.) — у 47,1 %, высокоэпилептогенные (опухоль мозга) — у 1,9 %.

После завершения обследования диагноз эпилепсии был подтвержден у 58 пациентов из 72 (80,6 %). В остальных случаях причиной пароксизмальных расстройств служили кардиологические заболевания — у 5 больных, цереброваскулярные — у 4, психические — у 4 и экстрапирамидные расстройства — у 1. Среди пациентов с подтвержденной эпилепсией у 55,2 % была диагностирована криптогенная, у 43,1 % — симптоматическая парциальная эпилепсия. Ювенильная миоклоническая эпилепсия, дебютировавшая в 20-летнем возрасте, была выявлена у 1 пациента 68 лет.

Основными причинами симптоматической эпилепсии у обследованных пациентов были цереброваскулярные заболевания — у 58,3 %, посттравматическая эпилепсия диагностировалась у 12,5 %, в остальных случаях развитие заболевания было связано с последствиями нейроинфекций, наследственными дегенеративными заболеваниями и опухолями мозга, а также с алкогольной энцефалопатией.

У пациентов с симптоматической и криптогенной парциальной эпилепсией изолированные вторично-генерализованные приступы наблюдались в 40,4 % случаев, сочетание парциальных и вторично-генерализованных — в 42,1 %, изолированные парциальные приступы — в 17,5 %. Височная локализация эпилептического очага была констатирована у 26,3 %, лобная — у 10,5 %; в остальных случаях локализация очага не была установлена, что объясняется трудностями сбора анамнеза у пациентов и их родственников, а также неинформативностью или противоречивостью данных инструментального исследования.

После завершения диагностических процедур всем больным была назначена впервые или подвергнута коррекции текущая терапия ПЭП. Среди пациентов с отслеженным катамнезом ремиссия была достигнута у 35,3 % больных, улучшение — у 47,1 %, в 17,6 % случаев наблюдалось отсутствие терапевтического эффекта.

Серьезные побочные эффекты ПЭП выявлены у 7 пациентов (при применении карбамазепина — у 3, вальпроатов — у 2, леветирацетама — у 1, топирамата — у 1), в 4 случаях потребовали отмены препарата.

Основной проблемой, затрудняющей ведение данного контингента пациентов, была некомплайентность. Так, на повторную консультацию для оценки эффективности и коррекции терапии явились 58,6 % пациентов, а полностью выполняли врачебные рекомендации лишь 50 % больных. Причины некомплайентности у пожилых пациентов можно разделить на медицинские (неприемлемые побочные эффекты препаратов, наличие соматических заболеваний, при которых противопоказан прием ПЭП и т.д.), психологические (сенильная депрессия, фатализм, отсутствие желания лечиться, «смирение» с болезнью) и социальные (отсутствие бесплатных препаратов в аптеках и материальной возможности покупать их). У ряда больных наблюдалось сочетание нескольких вышеуказанных факторов.

Согласно данным телефонного опроса, проведенного в момент завершения исследования, среди всех пациентов (как комплайентных, так и некомплайентных) карбамазепин получали 46,6 % больных, вальпроаты — 34,5 %, фенобарбитал — 24,1 %, топирамат — 13,8 %, фенитоин — 3,4 %, ламотриджин — 1,7 %, не получали никаких ПЭП 12,1 % больных. В режиме монотерапии лечились 58,6 % пациентов, политерапия использовалась у 29,3 % обследованных.

Самое крупное исследование, посвященное лечению эпилепсии у пожилых, было инициировано Администрацией ветеранов (США) и выполнено в 1997–1999 гг. на материале 1 130 155 пациентов старше 65 лет [12, 13]. Согласно полученным данным, эпилепсия была диагностирована у 20 558 (1,8 %) из числа включенных в исследование пожилых людей. Около 80 % больных эпилепсией получали монотерапию, в остальных случаях применялись 2 и более ПЭП. Наиболее популярным препаратом был фенитоин (почти 70 %), фенобарбитал получали около 10 %, карбамазепин — также 10 %, комбинацию фенитоина с фенобарбиталом — около 5 %, «новые» ПЭП (ламотриджин и габапентин) — менее 10 % [12, 13].

Данные о клиническом применении различных ПЭП у пожилых крайне ограничены. В связи с этим сложно с полной уверенностью рекомендовать какой-либо конкретный препарат. Кроме того, нельзя исключить существенных различий в эффективности и переносимости ПЭП у престарелых пациентов разных групп. Как следует из приведенных выше данных, наиболее широко используемым в гериатрической эпилептологии ПЭП в США остается фенитоин, несмотря на то что многие эксперты считают это ошибочным [13]. Результаты нашего исследования отражают традиционную для России практику применения карбамазепина и вальпроатов как препаратов первой очереди выбора. Широкую распространенность фенобарбитала можно объяснить длительным сроком лечения эпилепсии у ряда больных, а также формированием психической и физической зависимости от данного препарата, не позволяющей отказаться от него даже при отсутствии клинического эффекта.

Топирамат является представителем ПЭП нового поколения, разработанных для лечения парциальных и вторично-генерализованных приступов, что делает обоснованным его применение у пациентов преклонного возраста. Метаболизм топирамата у пожилых изучен недостаточно, существуют данные, что его выведение может замедляться с возрастом, что обусловливает более высокий по сравнению с молодыми уровень препарата в плазме. Другие ПЭП, такие как карбамазепин и фенитоин, напротив, могут ускорять метаболизм топирамата [16]. По некоторым данным, топирамат способен ингибировать фермент CYP2C19, что может повлечь за собой увеличение плазменной концентрации препарата выше ожидаемого уровня [11]. Следует помнить о том, что негативное влияние топирамата на когнитивные функции может быть особенно нежелательным у пожилых пациентов. Тем не менее в ряде случаев назначение топирамата у престарелых больных представляется вполне оправданным в связи с его высокой эффективностью, большим опытом применения в российских условиях и активностью в отношении коморбидных эпилепсии расстройств. В нашем исследовании негативные побочные эффекты топирамата послужили причиной его отмены лишь у 1 пациентки 65 лет с преморбидными когнитивными расстройствами.

Ламотриджин метаболизируется в печени при помощи глюкуронизации и не влияет на систему цитохрома Р450. Исследования препарата, включавшие пожилых пациентов, не выявили влияния возраста на клиренс ламотриджина [9]. Сравнительное исследование ламотриджина и карбамазепина у пожилых пациентов продемонстрировало достоверно меньший (18 % против 42 % в группе карбамазепина) выход из исследования пациентов, получавших ламотриджин, по причине развития побочных эффектов. Больные, получавшие ламотриджин, достоверно реже предъявляли жалобы на сыпь (3 % против 19 %) и сонливость (12 % по сравнению с 29 % в группе карбамазепина) [2]. Назначение карбамазепина или фенитоина в 2–3 раза ускоряет метаболизм ламотриджина, а вальпроатов — ведет к 2-кратному его замедлению, что может быть чревато развитием серьезных побочных эффектов [21]. Межлекарственные взаимодействия ламотриджина с препаратами других групп остаются недостаточно изученными.

Для адекватного подбора ПЭП престарелым пациентам следует учитывать особенности метаболизма препаратов в данной когорте больных. Самыми значимыми из возраст-зависимых изменений метаболизма, оказывающих влияние на фармакокинетику ПЭП, являются изменение степени связывания препарата с белками крови, а также уменьшение объема печени и редукция печеночного кровотока [5, 15, 18, 20]. Снижение уровня сывороточного альбумина и повышение a1-кислого гликопротеина (белка острой фазы — AAG) у пожилых обусловливает изменения связывания с белками крови целого ряда препаратов [5, 18, 19]. После 65 лет гипоальбуминемия встречается достаточно часто, усугублять ее могут недоедание, почечная недостаточность или ревматоидный артрит. Напротив, концентрация AAG повышается с возрастом, дополнительно повышать его уровень могут различные патологические состояния: инсульт, сердечная недостаточность, травмы, инфекции, инфаркт миокарда, хирургические вмешательства и хронические заболевания легких [18]. Назначение фермент-индуцирующих ПЭП также ведет к повышению концентрации AAG [17]. При повышении уровня ААG растет связывание с белками плазмы слабощелочных и нейтральных препаратов (например, карбамазепина), что, в свою очередь, ведет к повышению общей и снижению свободной концентрации препарата в крови.

В связи с наличием огромного количества различных переменных и отсутствием прямой зависимости между функциональной активностью печени и метаболизмом лекарств влияние возраста пациента на печеночный метаболизм препарата обычно остается непредсказуемым [3, 4]. Очевидно, что генетически детерминированные особенности ферментов печени влияют на обмен препарата в гораздо большей степени, чем возраст пациента [10].

Почечная экскреция — основной путь элиминации для большинства ПЭП нового поколения. Известно, что у пожилых функция почек снижается примерно на 10 % за десятилетие (впрочем, этот показатель сильно зависит от общего состояния здоровья). Таким образом, у престарелых больных целесообразно назначение более низких по сравнению с молодыми доз ПЭП. Предпочтение, очевидно, должно отдаваться препаратам, обладающим низким потенциалом межлекарственного взаимодействия, не влияющим на печеночный метаболизм и имеющим низкий процент связывания с белками крови. Кроме того, идеальный ПЭП для гериатрической практики не должен вызывать сонливости и негативно влиять на когнитивные функции.

Теоретически среди ПЭП нового поколения данным требованиям в наибольшей степени соответствуют габапентин, ламотриджин и леветирацетам. Кроме того, габапентин эффективен в лечении нейропатической боли, а ламотриджин используется в терапии биполярных расстройств и депрессии, что в ряде случаев позволяет избежать полипрагмазии, особенно нежелательной у пожилых больных. Топирамат, в свою очередь, применяется для профилактики приступов мигрени. Ключевым критерием выбора ПЭП у всех групп пациентов является соотношение эффективности и переносимости. Очевидно, что по мере снижения стоимости ПЭП нового поколения они начнут более активно использоваться в лечении эпилепсии у пожилых, а дальнейшие исследования, проведенные в данной когорте пациентов, позволят более четко сформулировать алгоритмы назначения противоэпилептической терапии больным преклонного возраста.

Впервые опубликовано  в «Журнале неврологии и психиатрии  им. С.С. Корсакова», 2001, № 7