Международный неврологический журнал 7 (45) 2011

Агонисты рецепторов CGRP

Пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP, от англ. calcitonin gene-related peptide), структурно подобный кальцитонину и амилину, интенсивно изучали в течение последних 20 лет как протеин, который может играть важную роль в патологической физиологии мигрени. CGRP принимает участие в передаче сенсорных нервных импульсов (сенсорная нейротрансмиссия) и выявляется в большинстве сенсорных нервов, особенно в тригеминососудистых афферентах мозговых оболочек, которые имеют значение в патологии мигрени. Это один из наиболее мощных известных вазодилататоров. После приступа мигрени или кластерной головной боли содержание CGRP в яремной венозной системе повышается; кроме того, суматриптан нормализует этот показатель. В течение длительного времени считали, что блокирование сосудорасширяющего эффекта позволит эффективно лечить мигрень и что антагонисты CGRP — перспективные новые средства для терапии мигрени. Сейчас известно, что эти препараты эффективно купируют мигренозную боль и не вызывают явной вазоконстрикции. Если их одобрят FDA и регулирующие органы других стран, то они станут первыми несеротонинергическими, не обладающими сосудосуживающим действием мигрень-специфическими средствами. Было показано, что CGRP имеет несколько точек приложения, которые включают мозговые сосуды и тучные клетки оболочек мозга, и влияет на передачу болевых импульсов в стволе мозга. Рецепторы к CGRP были выявлены в ганглии тройничного нерва, в мозговом стволе в нейронах каудального ядра тройничного нерва и гладкомышечных клетках оболочечных сосудов. CGRP можно заблокировать фрагментом пептида, содержащим аминокислоты 8-37 (CGRP 8-37).

Первым эффективным блокатором рецепторов CGRP является BIBN4096 (олцегепант). Сообщалось, что введение этого вещества внутривенно позволяло добиться эффекта у значительного числа пациентов по сравнению с плацебо. При этом в доклинических исследованиях не отмечали сосудосуживающего эффекта.

Телцагепант, который ранее обозначали как  MK-0974, является первым антагонистом рецепторов CGRP. По результатам IIB и III фаз исследований, о которых сообщалось в журналах Neurology и The Lancet, он обладает высокой эффективностью. Доклинические данные свидетельствуют о том, что телцагепант не является вазоконстриктором, а клинические исследования — о том, что он так же эффективен, как ризатриптан и золмитриптан, и переносится как плацебо. Предполагают, что препарат будет запущен в 2012 году. Как было показано, он столь же эффективен, как и золмитриптан, но связан с меньшей частотой побочных эффектов.

Это было рандомизированное параллельно-групповое контролируемое двойное слепое исследование, которое проводилось на базе 81 центра Европы и США с участием взрослых пациентов с мигренью, диагностированной на основании критериев Международного общества головной боли. Для купирования приступов мигрени пациенты получали телцагепант перорально в дозе 150 или 300 мг, золмитриптан 5 мг или плацебо. Было обозначено 5 конечных точек: отсутствие боли, уменьшение выраженности боли, отсутствие тошноты, фото- и фонофобии через 2 часа после лечения. В соответствии со статьей доктора Ho, 1380 пациентов были случайным образом распределены на группы для получения телцагепанта в дозе 150 мг (n = 333) и 300 мг (n = 354), золмитриптана в дозе 5 мг (n = 345) или плацебо (n = 348). Телцагепант в дозе 300 мг был более эффективным по сравнению с плацебо в плане отсутствия боли (95 (27 %) из 353 пациентов по сравнению с 33 (10 %) из 343 (p = 0,0001)), облегчения боли (194 (55 %) из 353 по сравнению с 95 (28 %) из 343 (p = 0,0001)), отсутствия фонофобии (204 (58 %) из 353 по сравнению с 126 (37 %) из 342 (p = 0,0001)), фотофобии (180 (51 %) из 353 по сравнению с 99 (29 %) из 342 (p = 0,0001)) и тошноты (229 (65 %) из 352 по сравнению с 189 (55 %) из 342 (p = 0,0061)). Эффективность телцагепанта 300 мг и золмитриптана 5 мг в значительной степени была сходной, причем оба препарата были более эффективны по сравнению с телцагепантом в дозе 150 мг. Побочные эффекты имели место у 31 % пациентов, принимавших телцагепант в дозе 150 мг, у 37 % — в дозе 300 мг, у 51 % принимавших золмитриптан и у 32 % принимавших плацебо. Показатель отсутствия боли в течение 2–24 часов в цифровых значениях был несколько лучше у тех пациентов, которые принимали телцагепант в дозе 300 мг, по сравнению с золмитриптаном. Этот препарат можно назначать пациентам с сосудистыми заболеваниями, что, однако, не изучалось в обсуждаемом исследовании, поскольку золмитриптан противопоказан при сосудистой патологии, так что вопрос будет изучен в дальнейших исследованиях.

Трансдермальные пластыри

Недавно в некоторых странах суматриптан стал первым генериком из семи триптанов, что привело к разработке генерических форм доступных препаратов и некоторых новых продуктов, содержащих этот генерик, таких как безыгольная инъекция, формы для сублингвального и интраназального применения, чрескожные пластыри. Одним из наиболее интересных разрабатываемых продуктов для пациентов с мигренью и тошнотой является суматриптановый пластырь.

NP101, который будет продаваться под торговыми называнием Zelrix (NuPathe), является ионтофоретическим пластырем, который доставляет суматриптан трансдермально. В нем применяется малый электрический ток (6 или 12 mA/час), с тем чтобы доставить суматриптан чрескожно, поддерживая целевой плазменный уровень 10 нг/мл в течение более чем 7 часов. Имеется прямая зависимость между используемым током и доставкой препарата. В результате доставка осуществляется на желаемом уровне, обеспечивая адекватную терапевтическую концентрацию препарата. В фармакокинетических исследованиях пластырь позволял добиться более последовательной доставки препарата, чем таблетка 100 мг или назальный спрей 20 мг. Эти данные поддерживают гипотезу о том, что парентеральное применение (подкожное или трансдермальное) обеспечивает более предсказуемую доставку, минуя абсорбцию в желудочно-кишечном тракте.

При целевых концентрациях, средних между теми, которые достигаются приемом таблетки 100 мг или назального спрея 20 мг, пластыри обладали хорошей переносимостью. Ни один пациент не отмечал атипичную боль и ощущение давления либо другие побочные эффекты, типичные для триптанов, а имевший место кожный зуд был слабо выражен и проходил без лечения. Также ни один пациент не прекратил исследование в связи с местным раздражением кожи. Данные свидетельствуют о том, что трансдермальная ионтофоретическая доставка суматриптана посредством NP101 может быть очень эффективной в лечении пациентов с мигренью и позволяет обойти мигрень-ассоциированные гастроинтестинальные нарушения, включая тошноту и желудочный стаз. Пластырь обеспечивает постепенную, предсказуемую доставку препарата с поддержанием желаемой дозы в течение более чем 4 часов. Это позволяет избежать развития атипичной боли, чувства давления и других ощущений, которые обычно связаны с применением существующих форм триптанов. Результаты III фазы исследования были представлены на встрече Американского общества головной боли в Филадельфии. Облегчение боли в течение 2 часов составило 53 % по сравнению с 29 % для плацебо. Эти данные были значимыми при р = 0,0001. Препарат также достиг высоких результатов в отношении частоты достижения других показателей, включенных в первичную конечную точку, — отсутствия тошноты, фото- и фонофобии. Отсутствие боли через 2 часа имело место у 18 % по сравнению с 9 % в группе плацебо. Сохраняющееся уменьшение боли в период 2–24 часа отмечено у 34 % для активного препарата и 21 % для плацебо. Таким образом, при учете хороших показателей в уменьшении боли через 2 часа, уменьшении выраженности ассоциированных симптомов, меньшей частоты побочных эффектов и способности миновать гастроинтестинальный тракт суматриптановый пластырь представляется привлекательной альтернативой стандартной пероральной терапии.

Суматриптановая безыгольная инъекция

Sumavel DosePro (Zogenix) позволяет ввести 6 мг суматриптана подкожно через кожу без использования иглы. Прибор разработан таким образом, чтобы оказывать эффект, аналогичный инъекции суматриптана. Поэтому у него отличные показатели в отношении отсутствия боли через 1 и 2 часа. Это сложное устройство, которое создает маленькое отверстие в коже путем впрыска азотистого газа, высвобождающегося из небольшого отверстия в стекле. Инъекция длится менее одной десятой секунды. Эта система появилась на рынке США в январе 2010 г. Она является хорошей альтернативой для пациентов, которые избегают уколов, и для тех, у кого пероральные препараты не позволяют добиться желаемого эффекта.

Оральный ингалятор для DHE

Разрабатываются лекарственные формы DHE (дигидроэрготамина мезилат), которые вводят посредством оральной ингаляции с помощью нового ингалятора. Препарат доступен в различных формах уже более 50 лет и по сей день остается основой терапии в крупных центрах по лечению головной боли в США; его вводят внутривенно в ситуациях, когда уже развилась центральная сенситизация, обычно три раза в день. Его также применяют перорально как средство профилактики в Европе и интраназально — в качестве средства для купирования острых приступов в США и Канаде. Внутривенный препарат обычно очень эффективен, но его нельзя применять в домашних условиях. Также у многих пациентов развивается тошнота или даже рвота, несмотря на предварительное лечение антиэметиком. По всей видимости, оральная ингаляция позволяет добиться такой же эффективности, при этом она может применяться в домашних условиях и связана с меньшей частотой побочных эффектов.

Проводились исследования с использованием специально разработанного устройства Tempo Inhaler, MAP Pharma, с тем чтобы доставлять DHE глубоко в легкие. Препарат и устройство будут называться Levadex. Была завершена первая фаза исследования, в которой сравнивали четыре дозы DHE в виде оральной ингаляции с 1 мг этого же вещества, вводимого внутривенно (n = 18). Отмечали быструю системную абсорбцию DHE с показателем Тmax 12 минут при вдыхаемой дозе 0,88 мг (по сравнению с 6 минутами при внутривенном введении препарата). Полученный системный уровень несколько ниже, чем при внутривенном введении: показатель AUC 0 (площадь под кривой) составил примерно 0,77. Ингалятор Tempo — новое устройство, которое позволяет минимизировать попадание препарата в ротоглотку (а значит, и его проглатывание). Данные исследований второй фазы свидетельствуют о том, что DHE позволяет добиться облегчения, которое быстро достигается и поддерживается. Отмечается, что у 32 % пациентов облегчение наблюдается уже через 10 минут при использовании дозы 0,5 мг. Это несколько более низкая доза по сравнению с той, которую вводят внутривенно. Согласно результатам вторых фаз исследований, DHE, который вводится посредством ингаляции, хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных эффектов. Отмечали уменьшение выраженности тошноты и отсутствие клинически значимых изменений функций легких, что оценивалось посредством проведения функциональных легочных тестов, клинических анализов, частоты сердечных сокращений, артериального давления и частоты дыхательных движений.

Согласно результатам 3-й фазы исследования, которые были представлены в Филадельфии на Международном конгрессе по проблеме головной боли в сентябре 2009 г., препарат уменьшает выраженность боли через 2 часа у 59 % пациентов по сравнению с показателем 35 % для группы плацебо. Эти данные были достоверными с показателем p = 0,0001. Сохранение обезболивающего эффекта в течение 2–24 часов имело место у 44 % пациентов, принимавших Levadex, и у 20 % принимавших плацебо; аналогичный показатель для временного периода 2–48 часов составил 36 и 17 % соответственно. Частота побочных явлений была низкой, в частности, тошноты и рвоты — удивительно низкой (4,5 и 2 % для тошноты и 2 и 0,1 % для рвоты). Эти низкие по сравнению с внутривенной формой показатели, видимо, связаны с меньшей Cmax. Другой интересной информацией являлась эффективность Levadex при его приеме более чем через 8 часов после развития головной боли, которая составила 49 и 25 % для группы лечения и плацебо соответственно, а также эффективность при инвалидизирующей, утренней и менструальной мигрени.

Предполагается, что Levadex будет одобрен FDA в 2011 году и что это средство станет эффективным препаратом для пациентов, которые недостаточно хорошо отвечают на пероральные триптаны, или лиц, у которых эпизод мигренозной головной боли длится более 8 часов.

Раствор диклофенака калия  для перорального применения

В июне 2009 препарат Cambia1  получил одобрение FDA (U.S. Food and Drug Administration) для использования при лечении приступов мигрени, и весной 2010 года он был выведен на рынок США компанией Nautilus Neurosciences. При создании препарата использована новейшая патентованная технология DBT™ (Dynamic Buffering Technology™), которая была специально разработана для скорейшего создания максимальной концентрации действующего вещества (диклофенак калия) в крови (tmax), а значит, быстрого и эффективного купирования симптомов мигрени по сравнению с его таблетированной формой. Cambia предлагается в форме саше, содержимое которого необходимо растворить в воде и выпить. После приема препарата снижение интенсивности головной боли через 2 часа имело место у 65 % пациентов по сравнению с 41 % в группе приема плацебо. Американское общество головной боли (American Headache Society) в свои рекомендации по лечению мигрени (Migrane Guidelines, 2010) включило препарат Cambia как единственный НПВС, одобренный для лечения мигрени. Возможно, Cambia станет замечательным средством для лечения пациентов с менее интенсивными, но более частыми приступами мигрени.

Инъекции ботулотоксина

Несмотря на то что четкий механизм действия инъекций ботулотоксина типа А (Botox) при лечении мигрени неизвестен, он, видимо, не зависит от антихолинергического воздействия токсина на нейромышечное соединение. Сегодня уже не считают, что релаксация или индуцированная слабость мышц вносит вклад в развитие терапевтического эффекта; напротив, считается что ингибирование периферической сенситизации, приводящее к ингибированию центральной сенситизации посредством блокады глутамата, субстанции Р и CGRP на периферии, приводит к развитию терапевтического эффекта. Были проведены многочисленные открытые исследования с позитивными результатами и лишь несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, результаты которых спорны.

В исследовании хронической мигрени, в котором не была достигнута первичная конечная точка, эффективность была показана лишь в подгруппе пациентов, которые не принимали препараты для профилактики и страдали головной болью более чем 15 дней в месяц. В недавнем исследовании, которое было разработано с целью сравнения эффективности терапии трансформированной мигрени ботулотоксином типа А или топираматом, было показано, что в обеих группах частота головных болей через 6 месяцев лечения значительно снизилась. По состоянию на 9-й месяц оба режима терапии были эквивалентны. Большее число пациентов, принимавших топирамат, вышли из исследования в связи с побочными эффектами. В другом свежем исследовании сравнивали ботулотоксин типа А с дивалпроексом при эпизодической и хронической мигрени. Полученные данные свидетельствуют о значительной эффективности обоих средств, однако меньшая частота побочных эффектов была отмечена в группе пациентов, принимавших ботулотоксин типа А.

Было проведено два крупных двойных слепых рандомизированных исследования третей фазы с участием пациентов с трансформированной мигренью, которые не получали профилактических препаратов. Результаты были представлены в Филадельфии на Международном конгрессе по проблеме головной боли в сентябре 2009 г., через год после издания в сентябре 2008 г. пресс-релиза Allergan в отношении результатов исследования. Первичной конечной точкой первого исследования было изменение частоты головных болей по сравнению с исходным показателем через 3 месяца. Во втором исследовании первичной конечной точкой было изменение числа дней головной боли по истечении 3 месяцев. По запросу Allergan FDA разрешила изменить первичную конечную точку во втором исследовании, до того как его результаты были обнародованы. Изменение состояло в замене исходного количества эпизодов головной боли через 3 месяца на исходное число дней с головной болью (что FDA и предлагала изначально в качестве первичной конечной точки).

Полученные результаты показали, что в первом исследовании первичная конечная точка не была достигнута и его результаты были отрицательными. Во втором исследовании показатели как первичных, так и вторичных конечных точек свидетельствовали о статистически значимой пользе инъекций ботулотоксина типа А по сравнению с введением плацебо. У пациентов, которым проводили инъекции ботулотоксина типа А, отмечали более выраженное уменьшение количества дней с головной болью (р = 0,001) (первичная конечная точка) и числа эпизодов головной боли (р = 0,003) (вторичная конечная точка). Если бы использовали конечную точку, предложенную FDA (уменьшение количества дней с головной болью), то первое исследование также было бы позитивным. В метаанализе этих двух исследований, одно из которых дало позитивные результаты, а другое — негативные, были получены позитивные результаты в отношении всех первичных и вторичных конечных точек. Allegran был одобрен для лечения хронической мигрени, а решение в отношении ботулотоксина типа А пока ожидается.

Выводы

В настоящее время изучаются многочисленные новые препараты для лечения острых приступов и профилактики мигрени. В этой публикации были представлены лишь некоторые из них. Я с осторожностью выражаю свой оптимизм в отношении того, что некоторые из вышеописанных средств, которые еще недоступны, попадут в клинику и станут эффективным пополнением терапевтического арсенала врача-специалиста по лечению головной боли.

Перевод Константина Кремца

Оригинал статьи опубликован в Neurol. Sci. —  2010. — 31 (suppl. 1). — S129-S132