Международный неврологический журнал 8 (46) 2011

Введение

Разнообразная симптоматика со стороны центральной нервной системы (ЦНС) является неотъемлемой частью широкого спектра клинических проявлений анкилозирующего спондилита (АС), которая констатируется у каждого четвертого-пятого больного [6, 7]. Необходимо отметить, что патогенез поражения ЦНС при АС изучен недостаточно [16].

Как известно, головной мозг человека очень подвержен процессам пероксидации, которые в первую очередь связывают с угнетением содержания в тканях антиоксиданта глутатиона [4], усилением активности капсазы-3 и увеличением уровня перекиси водорода [5], а также конечного продукта системы оксида азота пероксинитрита [3]. В эксперименте на мышах показано, что супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза обладают мощным нейропротекторным действием [17], что также свойственно антиоксидантным гормонам мелатонину, синтесизеду и эдаравону, особенно в отношении гипоксии головного мозга, эндотелиальной дисфункции его сосудов и апоптоза клеток ЦНС [10]. В целом оксидативный стресс относится к главным повреждающим факторам в отношении ЦНС [8].

В свою очередь, АС протекает с усилением процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [9] и нарушениями системы антиоксидантной защиты (АОЗ) в виде уменьшенного содержания в крови глутатиона, активностей СОД, каталазы и глутатионпероксидазы (ГПО) [13, 15]. АС свойственно повышение сывороточной концентрации ферритина [12], обладающего, кстати, отчетливым нейротоксичным действием [11]. Роль нарушений ПОЛ и АОЗ в патогенетических построениях поражения разных вариантов ЦНС у больных АС не изучена. Это и стало целью данного исследования.

Материал и методы

Под наблюдением находились 98 больных АС в возрасте от 17 до 66 лет (в среднем 38,0 ± 1,1 года), среди которых было 7 % женщин и 93 % мужчин. При постановке диагноза АС мы пользовались Нью-Йоркскими критериями, рекомендованными для клинической практики в 2004 году Украинской ассоциацией ревматологов. Длительность заболевания составила в среднем 12,0 ± 0,8 года. I степень активности патологического процесса констатирована у 27 % от числа обследованных пациентов, ІІ — у 32 %, ІІІ — у 41 %.

У 97 % больных диагностировано поражение позвоночника (остеохондроз, спондилоартроз), причем из них шейного отдела — у 64 %, грудного — у 72 %, поясничного — у 85 %. В 13 % наблюдений имели место энтезопатии, в 18 % — тендовагиниты, в 17 % — поражение глаз в виде увеита, в 61 % — сердца (кардиосклероз, аортит, изменения клапанов и перикарда), в 13 % — легких (интерстициальный фиброз) и плевры, в 40 % — почек (гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, амилоидоз), в 34 % — периферической нервной системы (моно- или полинейропатия, радикулопатия, цервикокраниалгия, синдромы метакарпального канала и канала Гуйона, мортоновская метатарзалгия). 73 пациента (3/4 от общего числа) с поражением ЦНС (дисциркуляторная энцефалопатия, астеновегетативный, кортиконуклеарный, псевдобульбарный, пирамидный, эпилептиформный синдромы, мозжечковая и корковая атаксия, преходящее нарушение мозгового кровообращения) включены в основную группу обследованных, а остальные составили контрольную.

Больным выполняли электрокардиографию (аппараты МІДАК-ЕК1Т, Украина, и Fukuda Denshi Cardimax-FX326, Япония), эхокардиографию (Acuson-Aspen-Siemens, Германия), постоянно-волновую допплерографию экстракраниальных сосудов (Aplia-XG-Toshiba, Япония), рентгенографию грудной клетки, периферических суставов, крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника (Multix-Compact-Siеmens, Германия), сонографию суставов и внутренних органов (Envisor-Philips, Нидерланды), электроэнцефалографию (EEG-8S-Medicor, Венгрия, и «ДХ-4000», Украина). Части обследованных больных проведена компьютерная (Somazom-Emotion-6 Siemens, Германия) и магнитно-резонансная (Gygoscan-Intera-Philips, Нидерланды) томография головного мозга.

Используя биохимические анализаторы BS-200 (Китай) и Olympus-AU-640 (Япония), в сыворотке крови изучали показатели ферритина и церулоплазмина (ЦП). Параметры диеновых конъюгат (ДК), малонового диальдегида (МД), a-токоферола (ТФ), активностей ксантиноксидазы (КО), СОД и каталазы исследовали спектрофотометрически («СФ-46», Россия), а активность ГПО в гепаринизированной крови — колориметрическим методом с использованием наборов Ransel-Randox (Великобритания). С помощью метода атомно-абсорбционной спектрометрии с электрографитовым атомизатором (аппарат SolAAr Mk2 MOZe, Великобритания) в волосах исследовали содержание антиоксидантного микроэлемента селена (Se). Изучение концентрации Se в волосах выполнено в Донецком центре «Биотическая медицина», биохимические методы исследования — в ЦНИЛ Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького и лабораторном отделении Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения.

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, корреляционного, регрессионного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (лицензионные программы Microsoft Excel и Statistica-StatSoft, США). Оценивали средние значения (M), их ошибки (m), коэффициенты корреляции, критерии дисперсии (D), регрессии (R), Стьюдента (t), Уилкоксона — Рао и достоверность статистических показателей (р).

Результаты

По данным однофакторного дисперсионного анализа возраст больных АС оказывает достоверное влияние на содержание в сыворотке крови ферритина (p = 0,037) и каталазы (p = 0,005), а степень активности патологического процесса — на уровень КО (p < 0,001). Согласно увеличению степени активности патологического процесса нарастает в сыворотке активность прооксидантной КО (p < 0,001). По нашему мнению, активность в крови КО > 6 мкмоль/л/мин (> M + 4m больных) указывает на высокую степень активности АС. Как свидетельствует многофакторный дисперсионный анализ, на интегральное состояние ПОЛ и АОЗ у больных АС влияет поражение локтевых (p = 0,049) и голеностопных (p = 0,036) суставов, вовлечение в процесс шейного (p = 0,044) и грудного (p = 0,042) отделов позвоночника, сердца (p = 0,006) и легких (p = 0,009). Тазобедренные суставы определяют уровень ДК (p = 0,007), плечевых — МД (p = 0,044), голеностопных и коленных — активность СОД (соответственно p = 0,042 и p = 0,004), шейного и поясничного отделов позвоночника — активность каталазы (p = 0,038 и p = 0,010), на что указывает ANOVA.

Показатели ПОЛ и АОЗ у больных АС основной и контрольной групп нашли свое отражение в табл. 1. По данным ANOVA/MANOVA, имеет место достоверное влияние на интегральное состояние ПОЛ и АОЗ тяжести поражения ЦНС (p = 0,001), хотя, как свидетельствует однофакторный дисперсионный анализ, в большей степени на это реагирует только активность КО (p = 0,008). В свою очередь, на тяжесть церебральной патологии при АС воздействуют уровни в крови сывороточной КО (p = 0,004) и в волосах Se (p = 0,037).

Как в основной, так и в контрольной группах больных АС установлена обратная корреляционная связь между содержанием ферритина в крови и активностью каталазы (соответственно p = 0,012 и p = 0,020). У пациентов без изменений ЦНС констатируется также отрицательная корреляция показателей ТФ с активностью КО (p = 0,007) и уровнем ферритина (p = 0,022), прямая — между активностью ГПО и параметрами Se в волосах (p = 0,008). У больных с поражением ЦНС показатели ГПО обратно коррелируют с содержанием МД (p = 0,024) и ферритина (p = 0,040), а прямо — с активностью СОД (p = 0,039), ТФ — с уровнями ДК (p = 0,037) и МД (p = 0,007), Se — позитивно с МД (p = 0,001), СОД (p = 0,013) и ТФ (p < 0,001), ДК — с МД (p = 0,036). Наличие кардиопатии у больных АС определяет концентрацию в крови ДК (p = 0,049), пневмопатии — МД (p = 0,012) и активность ГПО (p = 0,002), нефропатии — ферритин (p = 0,003) и КО (p = 0,005), субхондральный суставной склероз — ДК (p = 0,036), эпифизарный остеопороз и артикулярные кальцинаты — активность ГПО (соответственно p = 0,004 и p = 0,002).

Обсуждение результатов

КО участвует в образовании продуктов ПОЛ супер-оксида и пероксинитритов, способных повреждать нуклеиновые кислоты, белковые молекулы клеточных мембран и потенцировать процессы апоптоза [14]. Повышение активности прооксидантной КО сопровождается генерацией супероксидных радикалов. Возникающая повышенная проницаемость мембран у больных АС способствует выходу из клеток протеаз, которые, опять-таки, активируют КО и увеличивают продукцию кислородных радикалов. Образующиеся пероксидазы липидов в головном мозге могут стимулировать синтез простагландинов, калликреиновую систему и высвобождение гистамина из тучных клеток. Нужно подчеркнуть, что контрольная группа больных без изменений ЦНС отличается от основной только более высокой активностью КО. Гиперактивность КО определяют в тканях головного мозга [1], а ее индуктором являются молибдаты. Суточная потребность организма человека в молибдене (стимулятор КО), необходимая для физиологической активности данного фермента, составляет примерно 1–2 мг. Менее значительными активаторами КО считаются антиоксиданты аскорбиновая кислота и глутатион.

Согласно увеличению степени тяжести поражения ЦНС уменьшается активность КО и нарастает содержание Se. Так, при минимальной выраженности церебральной патологии показатели КО и Se соответственно составляют 3,70 ± 0,36 мкмоль/л/мин и 0,40 ± 0,04 мг/г, при умеренной — 3,20 ± 0,26 мкмоль/л/мин и 0,50 ± 0,06 мг/г, при значительной — 2,90 ± 0,12 мкмоль/л/мин и 0,70 ± 0,12 мг/г. Достоверность отличий касается концентрации Se у больных с незначительной и выраженной степенью тяжести поражения ЦНС (p = 0,014). Мы считаем, что параметры активности в сыворотке КО < 3 мкмоль/л/мин (< M – 4m больных с поражением ЦНС) и в волосах Se > 700 мкг/г (> M + 4m) являются прогнознегативными в отношении церебральной патологии у больных АС. Не исключается, что указанная динамика показателей КО и Se является компенсаторной в сложных патогенетических построениях патологии ЦНС при АС.

На интегральный уровень продуктов ПОЛ и АОЗ, по данным многофакторного дисперсионного анализа, оказывает влияние преходящее нарушение мозгового кровообращения (p = 0,011), но не наличие дисциркуляторной энцефалопатии, астеновегетативного, кортиконуклеарного, псевдобульбарного, пирамидного, эпилептиформного синдромов, атаксии мозжечкового генеза и корковой атаксии. ANOVA свидетельствует о влиянии нарушения мозгового кровообращения на активность ГПО (p = 0,038).

Мы проанализировали патогенетическую значимость нарушений процессов ПОЛ и АОЗ при изменениях ЦНС. Оказалось, что активность КО участвует в развитии дисциркуляторной энцефалопатии (p = 0,012) и астеновегетативного синдрома (p = 0,021), ДК — корковой атаксии (p = 0,003), а нарушение мозгового кровообращения определяют ферритин (p = 0,001) и ГПО (p = 0,016).

Как видно из табл. 2, активность КО влияет на степень склероза левой общей сонной артерии (ЛОСА), правой общей сонной артерии (ПОСА), левой внутренней сонной артерии (ЛВСА) и правой внутренней сонной артерии (ПВСА), СОД — только ЛВСА, каталазы — лишь ЛОСА. Обнаружена обратная регрессионная зависимость сужения ЛОСА от каталазы, ЛВСА и ПВСА — от показателей в крови ЦП.

В группе больных с поражением ЦНС установлена прямая корреляционная связь показателей среднего артериального давления с параметрами в крови ферритина (p = 0,004) и каталазы (p = 0,011), общего периферического сосудистого сопротивления — с ГПО (p = 0,012), ЦП (p = 0,034) и уровнем Se в волосах (p = 0,007), значений эндотелийнезависимой вазодилатации — с содержанием ТФ (обратная корреляция, p = 0,037). В контрольной группе из всех факторов сосудистой реактивности только с параметрами среднего артериального давления позитивно соотносится концентрация в крови ферритина (p = 0,030).

Больные с отдельными вариантами нейропатии и без таковых отличаются между собой по уровням ДК, активности КО и ГПО. Так, при корковой атаксии содержание ДК в крови составляет 3,80 ± 0,26 мкмоль/л/ч, тогда как у остальных пациентов — 2,80 ± 0,13 мкмоль/л/ч (p = 0,003), при дисциркуляторной энцефалопатии и астеновегетативном синдроме активность КО составляет 3,30 ± 0,25 мкмоль/л/мин и 3,20 ± 0,28 мкмоль/л/мин, а без такой патологии — 4,40 ± 0,25 мкмоль/л/мин (p = 0,012) и 4,40 ± 0,33 мкмоль/л/мин (p = 0,021), активность ГПО в случаях кортиконуклеарного синдрома и его отсутствия — соответственно 52,10 ± 3,79 усл.ед. и 59,10 ± 1,45 усл.ед. (p = 0,045).

Для церебральной патологии у больных АС характерен как неферментативный (аскорбатзависимый) вид ПОЛ, так ферментативный (НАДФ-зависимый), который, как известно, локализован только в мембранах эндоплазматического ретикулума клеток [2]. На наш взгляд, при патологии ЦНС в клетках головного мозга может нарушаться гидрофобность фосфолипидного биослоя в результате появления более гидрофильных гидроперекисей липидов, образующихся вследствие свободнорадикального окисления, повышаться пассивное проникновение фосфолипидного биослоя для ионов благодаря образованию перекисных кластеров (полярных каналов), изменяться физико-химические свойства фосфолипидного биослоя, окисливаться сульфгидрильные группы белков с нарушениями структуры и функции ферментов, а в результате вторичных продуктов ПОЛ (например, МД), образовываться поперечные сшивания с аминогруппами белков, завершаясь необратимой полимеризацией и агрегацией белковых молекул. Каталаза при изменениях сосудистой реактивности у больных АС с поражением ЦНС может разрушать перекись водорода, а встроенный в мембраны клеток сосудов ТФ — обеспечивать защиту от гидроксильного и жирнокислотных радикалов. Обращает на себя внимание факт, что в случаях корковой атаксии возрастают в крови только ДК как начальные продукты ПОЛ, тогда как уровень более позднего МД не изменяется.

Выводы

1. Преходящие нарушения мозгового кровообращения у больных АС влияют на интегральное состояние процессов ПОЛ и АОЗ, а также на активность антиоксидантной ГПО.

2. Развитие и тяжесть патологии ЦНС при АС сопровождаются уменьшением активности прооксидантной КО и компенсаторным повышением содержания в волосах антиоксидантного Se.

3. Патогенетические построения при дисциркуляторной энцефалопатии и астеновегетативном синдроме у больных АС связаны с КО, кортиконуклеарный синдром и расстройства мозгового кровообращения — с ГПО, корковая атаксия — с ДК, степень склероза разных ветвей сонных артерий — с КО, СОД и каталазой, изменения сосудистой реактивности — с ферритином, каталазой, ГПО, ТФ, ЦП и Se.

4. В перспективе для прогнозирования течения поражений ЦНС при АС и контроля за эффективностью лечебных мероприятий у такой категории больных можно использовать параметры в крови КО и в волосах Se.