Международный неврологический журнал 8 (46) 2011

Вступ

Мета цих рекомендацій — допомогти неврологам у діагностиці та лікуванні гострого бактеріального менінгіту (ГБМ) у дітей старшого віку та дорослих на основі опублікованих доказів і експертних висновків. Діагноз ГБМ часто підозрюють на первинному етапі. У багатьох країнах хворі на ГБМ лікуються лікарями-реаніматологами у стаціонарі, отримують консультації неврологів й інфекціоністів. Вважається, що неврологи мають бути залучені до діагностики, лікування ГБМ та його ускладнень. У деяких ситуаціях неврологи є первинно відповідальними за лікування хворих на ГБМ. Отже, пропонуються рекомендації з метою якомога більш ранньої діагностики ГБМ, не пізніше ніж за 3 години від надходження хворого до стаціонару й до першого введення антибіотика. Питання лікування госпітального, хронічного і туберкульозного менінгіту в цій праці не розглядаються.

Основні дані

ГБМ є критичним станом, загрозливим для життя. Він зустрічається з частотою 2–5 на 100 тис. чоловік у країнах Західної Європи; цей показник може бути в десятки разів вищим у менш розвинутих країнах [w1]. ГБМ входить до першого десятка причин смерті, пов’язаних з інфекційними хворобами в світі [w2], а 30–50 % осіб, які одужали, мають постійні неврологічні ускладнення [w3, w4]. Збудники ГБМ можуть бути вірогідно прогнозовані завдяки віку пацієнта, супутній патології та його імунологічному статусу. S.pneumoniae і N.meningitidis є найбільш частими етіологічними агентами ГБМ в імунокомпетентних дітей з періоду новонародженості й у дорослих і зустрічаються близько у 80 % випадків. Друге рангове місце займають L.monocytogenes та Staphylococci. Грамнегативні бактерії (E.coli, Klebsiella, Enterobacter і Ps.aeruginosa) становлять менше 10 % усіх випадків. Менінгіт, викликаний капсулярним штамом H. influenza-b (Hib-менінгіт), був лідером серед менінгітів у новонароджених і дітей молодшого віку, але став рідкісним після поширення імунізації проти Hib. В імунокомпрометованих пацієнтів найбільш частими чинниками ГБМ є S.pneumoniae, L.monocytogenes і грамнегативні бацили, включаючи Ps.aeruginosa. Змішана бактеріальна інфекція з більше ніж одним агентом зустрічається в 1 % випадків і спостерігається в пацієнтів з імуносупресією, переломами черепа або дуральною фістулою з виходом назовні, параменінгеальним джерелом інфекції (отит, синусит) і попереднім нейрохірургічним втручанням. Нозокоміальний ГБМ часто спричиняється стафілококами (St.aureus і St.albus, включаючи метицилінрезистентні штами) і грамнегативними бацилами. Ентеробактерії є найбільш частими чинниками ГБМ після нейрохірургічних втручань.

S.рneumoniae привертає до себе увагу як найчастіша причина негоспітального ГБМ у постнатальному періоді як у розвинутих країнах, так і в країнах, що розвиваються [w5, w6]. Він також є частою причиною менінгіту в пацієнтів старшого віку, пацієнтів з травмою голови та ліквореєю і в тих, хто має вогнища пневмококової інфекції (пневмонія, синусит, отит, мастоїдит, ендокардит). У пацієнтів з пневмококовим менінгітом висока летальність (до 30 %) залишається практично незміненою протягом декількох десятиліть. S.pneumoniae чутливий до антибіотиків групи пеніцилінів та цефалоспоринів, хоча в останні роки з’явилися резистентні штами [w7–w9]. Однак як у дітей, так і в дорослих тяжкість хвороби та наслідки менінгіту, викликаного чутливими до пеніциліну штамами, подібні до таких при менінгіті, викликаному резистентними штамами [w10, w11].

До цього часу найуспішнішою була вакцинація для попередження Hib-менінгіту. Також спостерігалося скорочення відсотка випадків менінгіту, викликаного менінгококовою інфекцією типу С, після введення менінгококової вакцини типу С. Натепер тестується досить велика кількість пневмококових вакцин. Однак малоймовірно, що імунізація буде здатна знищити негоспітальний менінгіт, і очевидно, що клініцисти мають продовжувати обговорення змін у лікуванні менінгітів у найближчому майбутньому.

Раннє лікування менінгіту

Рання діагностика та ефективна антибіотикотерапія залишаються наріжним каменем успішного лікування ГБМ. Розуміння патогенезу ГБМ, що показано в табл. 1, може покращити патогенетичне лікування і прогноз хвороби.

Клінічні особливості ГБМ

Підозра на ГБМ значно залежить від раннього розпізнавання симптомів менінгіту. У голландському дослідженні дорослих з негоспітальним менінгітом чутливість класичної тріади (гарячка, ригідність потиличних м’язів та зміна ментального статусу) виявилася низькою, але майже всі пацієнти з ГБМ мали як мінімум дві з чотирьох ознак — головний біль, гарячка, ригідність потиличних м’язів та зміна ментального статусу [3]. Ранніми симптомами менінгіту в дітей є збудження, відмова від їжі, блювота та судоми. Рівень свідомості при ГБМ є мінливим і може коливатися від сонливості, сплутаності свідомості, сопору до коми.

Тривалість симптомів упродовж 4 тижнів і більше розглядають як хронічний менінгіт. Фактично всі випадки ГБМ розвиваються за години або дні, і постійність симптомів протягом 2 тижнів і більше характерна для частково лікованого або хронічного менінгіту.

Диференціальна діагностика

Наводимо загальну диференціальну діагностику ГБМ.

— Інші менінгіти (вірусний, туберкульозний, грибковий, лептоспірозний, амебний).

— Вірусний енцефаліт.

— Абсцес мозку.

— Спинний епідуральний (цервікальний) абсцес.

— Параменінгеальна інфекція (черепний остеомієліт, субдуральна емпієма).

— Асептичний менінгіт (наприклад, хвороба Бехчета, саркоїдоз).

— Хімічний менінгіт (наприклад, після терапії людським імуноглобуліном, субарахноїдальний крововилив).

Початкове лікування

Люмбальна пункція (ЛП) з подальшим дослідженням ліквору є незамінною частиною дослідження пацієнтів, у яких наявні симптоми менінгіту, якщо процедура не є клінічно небезпечною. Очевидно, що лікування ГБМ має бути розпочате в лікарні, коли діагноз буде встановлений після проведення ЛП. Однак існують ситуації, коли антибіотикотерапію доводиться розпочинати без можливості підтвердити діагноз ГБМ через дослідження ліквору. Це може трапитися на первинній ланці надання допомоги, якщо транспортування до закладу другого рівня буде тривати певний час. Навіть у госпіталізованих пацієнтів аналіз ліквору може бути відстрочений через клінічні або технічні причини.

Не було проведено ніяких рандомізованих досліджень з метою встановлення наслідків ГБМ з огляду на час введення антибіотика, так само  як немає проспективних досліджень потенціальної вигоди догоспітальної антибіотикотерапії. Відповідні дослідження в різних країнах відрізняються за результатами, і об’єднаний аналіз усіх опублікованих результатів не підтвердив переваги догоспітальної антибіотикотерапії ГБМ [w11]. У дослідженні «випадок — контроль» у 158 дітей віком від 0 до 18 років з підозрою на менінгококову інфекцію догоспітальне лікування лікарями сімейної практики за допомогою парентерального пеніциліну було пов’язане з підвищеним ризиком смертності (7,4; 95% довірчий інтервал (ДІ) — 1,5–37,7) і ускладнень у тих, які вижили (5,0; ДІ — 1,7–15,0) [4]. Результати недавно проведеного багатофакторного аналізу ретроспективного соціологічного дослідження 119 дорослих із ГБМ показали, що час від уведення антибіотика більше 6 годин був пов’язаний з підвищеним ризиком смерті у 8,4 раза (95% ДІ — 1,7–40,9) [5]. Відсутність класичної тріади менінгіту і затримка щодо встановлення діагнозу (переведення до закладу, перегляд комп’ютерної томографії (КТ) перед люмбальною пункцією) були у цьому дослідженні факторами, пов’язаними з 6-годинною затримкою введення антибіотиків. Затримка призначення антибіотиків понад 3 години і резистентність до пеніциліну були головними факторами ризику, пов’язаними з несприятливим результатом у дорослих із тяжким пневмококовим менінгітом [w12]. Незважаючи на відносну недостатність досліджень, доступні дані вказують на період 3–6 годин, поза яким є значне збільшення летальності.

У хворих, які надходять до лікарні, можливість застосування емпіричної антибіотикотерапії необхідно розглянути перед проведенням аналізу ліквору тільки тоді, коли є протипоказання до ЛП (см. нижче), та/або недоступність можливості виконати КТ мозку.

Протипоказання до люмбальної пункції

1. Абсолютні (ЛП не можна рекомендувати):

— симптом підвищеного внутрішньочерепного тиску (набряк диска зорового нерва);

— місцева інфекція шкіри по ходу голки;

— ознаки обструктивної гідроцефалії, набряку мозку або утворення грижі на КТ.

2. Відносні протипоказання (передбачають терапевтичні заходи до проведення ЛП):

— сепсис або гіпотензія (систолічний тиск < 100 мм рт.ст., діастолічний < 60 мм рт.ст.): пацієнти мають бути стабілізовані;

— порушення коагуляції (ДВЗ-синдром, кількість тромбоцитів < 50 000 тис/мм3, терапевтичне використання варфарину) потребує корекції;

— наявність неврологічного дефіциту, особливо коли підозрюється ураження задньої черепної ямки*;

— бал за шкалою коми Глазго 8 і менше*;

— епілептичні судоми*.

Примітка: * у цих випадках КТ мозку має бути першим кроком. Ізольований черепний параліч нерва без набряку диска зорового нерва не обов’язково є протипоказанням до ЛП без КТ мозку.

Ідеально всім пацієнтам з підозрою на ГБМ необхідно проводити швидке сканування мозку і дослідження ліквору за відсутністю протипоказань. Нормальні результати зображення на КТ у пацієнта з клінічними ознаками церебральної грижі не гарантують відсутність ризику ускладнень через ЛП [w13–w16]. В усіх випадках ГБМ бактеріологічне дослідження крові має бути проведене до початку лікування. Антибіотикотерапію слід призначати з додатковою терапією дексаметазоном при підозрі на пневмококовий та Hib-менінгіт. Вибір емпіричного антибіотика при ГБМ залежить від багатьох факторів, включаючи вік пацієнта, системні симптоми і місцеву структуру бактеріальної резистентності. Останній огляд бази даних Cochrane не виявив ніякої клінічно важливої відмінності між цефалоспоринами ІІІ покоління (цефтріаксон і цефотаксим) і звичайними антибіотиками (пеніцилін або хлорамфенікол) як емпіричної терапії в лікуванні ГБМ [6].

Рекомендації

1. Всі пацієнти з підозрою на ГБМ мають бути госпіталізовані якомога швидше [клас III, рівень A]. Пацієнтів з підозрою на ГБМ необхідно розглядати як тяжкохворих, які потребують швидкого обстеження та лікування. Пропонується такий графік часу для лікування ГБМ: надходження хворих до лікарні протягом перших 90 хвилин після звернення до закладів охорони здоров’я; початок обстеження та лікування протягом 60 хвилин і не пізніше ніж за 3 години після госпіталізації [IV C].

2. Догоспітальна антибіотикотерапія має бути розпочата у пацієнтів з підозрою на дисеміновану менінгококову інфекцію через непередбачуваний ризик ранньої судинної недостатності від адренокортикального некрозу (синдром Уотерхауса — Фрідеріксена). Для інших пацієнтів необхідно провести швидку антибіотикотерапію тільки у випадку затримки переведення хворого до стаціонару більше ніж за 90 хвилин [III C].

3. Аналіз ЛП та ліквору є специфічним дослідженням для діагностики ГБМ, тому, якщо діагноз БМ підозрюється, ЛП має бути виконана при першій можливості [III C].

4. ЛП має бути відкладена у хворих з симптомами й ознаками, викликаними підвищеним внутрішньочерепним тиском або ризиком мозкової грижі внаслідок ЛП [I A].

5. У пацієнта з підозрою на ГБМ, в якого ЛП відкладається, антибіотикотерапія має бути розпочата негайно після забору проби крові на культуру. Внутрішньовенне або внутрішньом’язове введення пеніциліну або внутрішньовенне введення цефтріаксону чи цефотаксиму повинно використовуватись як емпірична антибіотикотерапія ГБМ, що має бути розпочата негайно [III A].

6. У хворих із тяжкою алергією на b-лактамні антибіотики в анамнезі ванкоміцин має бути використаний як емпірична терапія пневмококового менінгіту, а хлорамфенікол — менінгококового менінгіту [IV C].

7. У регіонах, де є відомості про наявність пеніцилін-резистентних штамів пневмококу, призначаються максимальні дози ванкоміцину в комбінації з цефалоспоринами ІІІ покоління [IV C].

8. Пацієнти з факторами ризику лістеріозного менінгіту (похилий вік, імуносупресивні хворі, ромбенцефаліт) повинні отримувати внутрішньовенно амоксицилін з цефалоспоринами ІІІ покоління як емпіричне лікування ГБМ [IV C].

9. Дексаметазон у великих дозах призначають як додаткову терапію незадовго до введення першої дози антибіотиків або разом з нею.

10. Усі пацієнти з ГБМ мають лікуватися як тяжкі в неврологічних відділеннях інтенсивної терапії, коли це можливо.

Обстеження при ГБМ

Первинна мета при обстеженні на ГБМ є підтвердження діагнозу та ідентифікація етіологічного чинника. Є певні рекомендації щодо лабораторних досліджень.

Лабораторні дослідження при ГБМ

1. Кров: правило трьох «С»:

а) культуральне дослідження;

б) кількість клітин;

в) С-реактивний білок.

2. Ліквор:

а) тиск (завжди підвищений);

б) зовнішній вигляд;

в) кількість клітин;

г) біохімія:

— глюкоза ліквору і її співвідношення до глюкози крові (отриманої до ЛП);

— білок;

д) додатково — лактат, феритин, хлорид, лактатдегідрогеназа.

3. Мікробіологія:

а) забарвлення за Грамом, культура;

б) інші — зустрічний електрофорез, радіоімунний аналіз, латекс-аглютинація, ПЛР, ЕLІSА.

4. Культура рідин організму:

а) мокрота, виділення з ротоглотки, носа й вуха.

При скануванні мозку можна виявити потенційні ускладнення, при скануванні з контрастом — патологічне збільшення цистерн і субарахноїдального простору (залучення конвекситальної поверхні, серпа, мозочка, основи черепа) через наявність запальних випотів [w17–w19]. Для встановлення діагнозу ГБМ проведення сканування головного мозку недоцільне, однак деякі методи (МРТ) можуть мати високу чутливість [w20].

Підвищений тиск ліквору, висока кількість поліморфнонуклеарних лейкоцитів і підвищена концентрація білка разом зі зниженням співвідношення рівня глюкози ліквору до плазми (< 0,3) — характерні ознаки при ГБМ (табл. 2). При лістеріозному менінгіті зміни ліквору ідентичні туберкульозному чи грибковому менінгіту [w22–w25].

Ідентифікація етіологічного чинника, який завжди повинен перевірятися в недавно отриманих зразках, залежить від забарвлення й культурального дослідження. Забарвлення за Грамом використовується найбільш широко і має більшу прогностичну цінність, але меншу чутливість.

Ідентифікація бактерій при забарвленні за Грамом залежить і від бактеріальної концентрації, і від певного організму. Виявлення культури бактерій у лікворі — традиційний золотий стандарт для підтвердження діагнозу ГБМ та чіткої ідентифікації збудника. Відсоток позитивних культур (чутливість) є мінливим і коливається від 50 до 90 % при ГБМ [w23, w24, w31].

Три інших позитивних діагностичних маркери ГБМ:

А. Підвищення рівня С-реактивного протеїну в дітей [w33] (чутливість 96 %, специфічність 93 %, негативне предиктивне значення 99 %).

В. Збільшення концентрації лактату в лікворі [w34, w35] (чутливість 86–90 %, специфічність 55–98 %, негативне предиктивне значення 94–98 %).

С. Високий рівень феритину в лікворі [w36–w38] (чутливість 92–96 %, специфічність 81–100 %).

Сьогодні доступні методи ПЛР мають чутливість 87–100 % і специфічність 98–100 % [w44–w48] і виявляють H.influenzae, N.meningitidis, S.pneumoniae, L.monocytogenes у лікворі. Немає необхідності повторювати ЛП при ГБМ, якщо діагноз підтверджено і відповідь на лікування позитивна. Однак аналіз ліквору, ймовірно, доведеться повторити при перебігу ГБМ у певних ситуаціях (частково ліковані випадки; сумнівний діагноз; слабка клінічна реакція за відсутності інших причин; ванкоміцинліковані пацієнти, які отримують дексаметазон; грамнегативний менінгіт; менінгіт, ускладнений лікворним шунтом) і для призначення інтратекальної антибіотикотерапії.

Специфічна антибіотикотерапія

Раннє застосування адекватної антибіотикотерапії залишається найважливішим фактором у лікуванні ГБМ. Більшість пероральних антимікробних засобів не досягає терапевтичних концентрацій в субарахноїдальному просторі. Пероральні дози антибіотиків виявляють дуже низькі концентрації в лікворі. Тому перша антибіотикотерапія бактеріального менінгіту є парентеральною і звичайно призначається емпірично. Через 48 годин після адекватної антибіотикотерапії ліквор стає стерильним при гнійному менінгіті [w50, w51]. У дітей із ГБМ стерилізація ліквору настає для менінгококу через 2 години, пневмококу — через 4 години.

Немає достатніх як досліджень для порівняння сучасних режимів призначення антибіотиків у лікуванні бактеріального менінгіту в дорослих, так і плацебо-конт-рольованих досліджень. Цефалоспорини ІІІ покоління є стандартом лікування ГБМ у дорослих і дітей [w52–w55]. Систематичний огляд Cochrane, що порівнює ІІІ покоління цефалоспоринів з хлорамфеніколом — ампіциліном, переважно в дітей, не показав відмінностей у результаті (смерть або неврологічне ускладнення) між режимами для будь-якої з причин менінгіту, і тому було зроблено висновок, що комбінація «хлорамфенікол — ампіцилін» може бути адекватною, коли цефалоспорини недоступні [6]. Цефтріаксон чи цефотаксим були порівняні з меропенемом у рандомізованому, але не контрольованому дослідженні, в якому була виявлена їх подібна ефективність [w55].

Вибір тактики лікування

Цефалоспорини ІІІ покоління встановлені як емпіричні засоби вибору в Європі та Північній Америці для пневмококового менінгіту [w52–w54]. Коли можлива резистентність до пеніциліну та цефалоспоринів, то ванкоміцин слід комбінувати з цефалоспорином ІІІ покоління. Комбінація не була оцінена в рандомізованих дослідженнях. Хоча сумніви щодо проникнення ванкоміцину через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) під час використання кортикостероїдів були, однак у проспективному дослідженні 14 пацієнтів, лікованих ванкоміцином, цефтріаксоном і дексаметазоном, підтверджено терапевтичну концентрацію ванкоміцину в лікворі (7,2 мг/л), відповідно концентрація в сироватці становила 25,2 мг/л через 72 години [7]. Рифампіцин добре проникає через ГЕБ, і на тваринних моделях зменшує ранню летальність при пневмококовому менінгіті [w56]. Це має бути підтверджено і для ванкоміцину. Якщо підтверджено або є підозра на менінгококовий менінгіт, то лікування має проводитись бензилпеніциліном, або цефалоспорином ІІІ генерації, або хлорамфеніколом за наявності в анамнезі алергії на b-лактами. Лістерія природно стійка до цефало-споринів і очікувано має лікуватися високими дозами внутрішньовенного ампіциліну або амоксициліну, звичайно в поєднанні з внутрішньовенним гентаміцином (1–2 мг/кг кожні 8 годин) протягом перших 7–10 днів, що є синергічними in vivo, або з максимальною дозою внутрішньовенного ко-тримоксазолу, якщо в анамнезі є алергія на пеніцилін [w52, w54, w57]. Дози антибіотиків для дітей наведені в табл. 1.

Немає жодних рандомізованих досліджень щодо лікування стафілококового менінгіту, що зазвичай є госпітальною інфекцією (інфекцією шунта). Лінезолід з успіхом використовувався в численних дослідженнях «випадок — контроль», і, за переконанням фахівців, він може бути вибором для лікування метицилінрезистентних стафілококових менінгітів і вентрикулітів [w58]. Однак лінезолід вимагає обережного використання через побічні ефекти і взаємодії з іншими лікарськими препаратами. Використання внутрішньооболонкового чи внутрішньошлуночкового введення антибіотиків необхідне у тих пацієнтів, в яких традиційне лікування було безрезультатним. Внутрішньошлуночковий ванкоміцин може досягати кращої концентрації в лікворі порівняно з внутрішньовенним уведенням і додаванням внутрішньооболонково чи внутрішньошлуночково аміноглікозидів у пацієнтів із грамнегативним менінгітом, які погано відповідають на монотерапію.

Рекомендації

Початкова антибіотикотерапія ГБМ має бути парентеральною [I A].

1. Емпірична антибіотикотерапія при підозрі на ГБМ

Цефтріаксон у дозі 2 г кожні 12–24 год або цефотаксим 2 г кожні 6–8 год [III B]. Альтернативна терапія: меропенем 2 г кожні 8 год [III C] або хлорамфенікол 1 г кожні 6 год. Якщо є підозра на пеніцилін- або цефалоспоринрезистентний пневмокок, використовують цефтріаксон або цефотаксим + ванкоміцин 60 мг/кг/24 год відповідно до кліренсу креатиніну після першої дози 15 мг/кг [IV A]. Ампіцилін/амоксицилін 2 г кожні 4 год, якщо підозрюється лістерія [IV A].

2. Специфічна антибіотикотерапія після встановлення збудника

І. Пеніцилінчутливий пневмококовий менінгіт (включно інші чутливі штами стрептококів): бензилпеніцилін 250 000 од/кг/добу (еквівалентно 2,4 г кожні 4 год) [IV A], або ампіцилін/амоксицилін 2 г кожні 4 год, або цефтріаксон 2 г кожні 12 год, або цефотаксим 2 г кожні 6–8 год. Альтернативна терапія: меропенем 2 г кожні 8 год [IV C], або ванкоміцин 60 мг/кг/24 год як безперервна інфузія (відрегульовано щодо кліренсу креатиніну) після 15 мг/кг початкової дози, щоб досягти рівня в плазмі 15–25 мг/л) + рифампіцин 600 мг кожні 12 год [IV C] або моксифлоксацин 400 мг щоденно [IV C].

ІІ. Пневмокок зі зниженою чутливістю до пеніциліну та цефалоспоринів: цефтріаксон або цефотаксим + ванкоміцин +/– рифампіцин [IV]. Альтернативна терапія: моксифлоксацин, меропенем або лінезолід 600 мг, поєднаний з рифампіцином [IV].

ІІІ. Менінгококовий менінгіт: бензилпеніцилін, або цефтріаксон, або цефотаксим [IV]. Альтернативна терапія: меропенем, або хлорамфенікол, або моксифлоксацин [IV C].

ІV. Haemophilus infuenzae-b: цефтріаксон або цефотаксим [IV C]. Альтернативна терапія: внутрішньовенно хлорамфенікол — ампіцилін/амоксицилін [IV C].

V. Лістеріозний менінгіт: ампіцилін або амоксицилін 2 г кожні 4 год + гентаміцин 1–2 мг кожні 8 год протягом 7–10 днів [IV C]. Альтернативна терапія: триметоприм — сульфаметоксазол 10–20 мг/кг 6–12 год або меропенем [IV].

VІ. Різновиди стафілококу: флуклоксацилін 2 г кожні 4 год [IV] або ванкоміцин, якщо є підозра на алергію на пеніцилін [IV]. Можна розглянути рифампіцин як додаток до будь-якого засобу і лінезолід при захворюванні на метицилінрезистентний стафілококовий менінгіт [IV C].

VІІ. Грамнегативні Enterobacteriaceae: цефтріаксон, або цефотаксим, або меропенем.

VІІІ. Псевдомонадний менінгіт: меропенем +/– гентаміцин.

Тривалість терапії

Оптимальна тривалість терапії при ГБМ невідома. У проспективному дослідженні (Нова Зеландія) менінгококової хвороби у дорослих, що перебігала у більшості випадків з менінгітом, успішним був триденний курс введення внутрішньовенного бензилпеніциліну [w59]. В дітей із неускладненим ГБМ було виявлено еквівалентність 7- і 10-денного курсу цефтріаксону в Індії [w60] і 4- та 7-денного курсу в Чілі [w61]. У швейцарському мультицентровому дослідженні в дітей короткий курс лікування (7 днів і менше) був еквівалентний 8–12 дням лікування цефтріаксоном [w62]. Дві разові дози внутрішньом’язового розчину хлорамфеніколу з інтервалом 48 год були еквівалентними 8 дням застосування парентерального ампіциліну, що було показано на африканських дітях [w63]. За відсутності клінічних досліджень у дорослих рекомендована тривалість антибіотикотерапії при ГБМ грунтується на поточних практичних стандартах, і в більшості випадків з рано виявленим і неускладненим ГБМ може бути адекватним короткий курс терапії.

Рекомендації

— Неуточнений бактеріальний менінгіт: 10–14 днів [IV C].

— Пневмококовий менінгіт: 10–14 днів [IV A].

— Менінгококовий менінгіт: 5–7 днів [IV A].

— Hib-менінгіт: 7–14 днів [IV B].

— Лістеріозний менінгіт: 21 день [IV B].

— Грамнегативний і псевдомонадний менінгіт: 21–28 днів [IV B].

Контроль лікування

Отже, якщо клінічний стан не покращується протягом 48 год після введення антибіотика (і дексаметазону, при показаннях), слід розглянути такі стани: підвищений внутрішньочерепний тиск внаслідок набряку мозку чи обструктивної гідроцефалії; судинні ускладнення (артеріїт або венозний синусовий тромбоз); неадекватна антибіотикотерапія; слабке проникнення антибіотика через ГЕБ (наприклад, ванкоміцину, якщо хворий приймає дексаметазон); неправильний діагноз; епілептичні приступи (наприклад, неконвульсивний статус); персистенція первинного вогнища інфекції (пневмонія, ендокардит, отит, мастоїдит).

Показники ризику для несприятливого результату при ГБМ були нещодавно затверджені у дорослих [8] та дітей [9] і можуть бути корисними як прогностичні інструменти. У ретроспективному дослідженні порушений рівень свідомості, старший вік та час надходження були встановлені як фактори ризику для розвитку гідроцефалії в ранній фазі ГБМ [w64]. Сканування головного мозку є особливо цінним методом для ідентифікації ускладнень від ГБМ. КТ- або МРТ-сканування дозволяє встановити зони ішемії, абсцесу мозку, субдуральної емпієми, ознак венозного синусного тромбозу, гідроцефалії чи вентрикуліту [III B].

Додаткова терапія ГБМ

Кортикостероїди

З усіх додаткових засобів лікування, що потенційно можуть обмежувати запалення в субарахноїдальному просторі, тільки кортикостероїди ефективно впливали на стан хворих у клінічних дослідженнях. Це пояснюється тим, що при менінгіті дане лікування зменшує запалення субарахноїдального простору і вазогенний набряк, які потенційно мають значні руйнівні ефекти [2]. У 1988 році були опубліковані результати двох подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень дексаметазону як додаткової терапії при ГБМ у новонароджених і дітей старшого віку, які показали переконливу користь від стероїдної терапії (зменшується частота сенсоневрального зниження слуху в дітей із Ніb-менінгітом) [w65]. У двох наступних дослідженнях у дітей дексаметазон призначався до введення антибіотика або з першою його дозою та значно знижував одне або більше неврологічних ускладнень [w66, w67]. У 1997 році за результатами метааналізу всіх рандомізованих досліджень, проведених з 1988 року, в яких був використаний дексаметазон, виявлено, що використання стероїдів є більш корисним при пневмококовому і Ніb-менінгіті, якщо їх призначали до введення антибіотика або з першою його дозою [w68].

У великому відкритому проспективному дослідженні дексаметазону в дорослих показано користь від цієї терапії у підгрупі пацієнтів з пневмококовим менінгітом [w69]. Інше мультицентрове подвійне сліпе рандомізоване дослідження дексаметазону в дорослих для лікування тяжкого ГБМ виявилося незакінченим, тому що було зупинене через появу стійкого до пеніциліну штаму S.pneumoniae [w70]. У плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні дексаметазону в 40 дорослих пацієнтів з Індії виявлено, що лікування стероїдами знижує неврологічні ускладнення внаслідок менінгіту, але вторинна гарячка, гастроінтестинальні прояви і ней­ропсихічні симптоми були частими побічними ефектами в групі лікованих [w71].

Результати рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого Європейського дослідження дексаметазону в 301 дорослого пацієнта з ГБМ показали, що раннє використання стероїдів (перед першою дозою антибіотика) пов’язане з покращенням виживання і значним поліпшенням результатів у цих пацієнтів, стан яких оцінено за шкалою коми Глазго за 8 тижнів [10]. Покращення було більш переконливим у хворих на пневмококовий менінгіт, яким призначали дексаметазон (10 мг кожні 6 год протягом перших 4 діб), до введення антибіотика або з першою його дозою.

Позитивний результат Європейського дослідження дексаметазону при ГБМ у дорослих протилежний до результатів рандомізованого контрольованого дослідження дексаметазону в 598 дітей, хворих на ГБМ із Малаві [w72]. Дослідження в Малаві не показало позитивного впливу дексаметазону на терміни виживання чи неврологічні наслідки. Відмінності щодо висновків цих двох досліджень можна пояснити особливостями пацієнтів, які були залучені до дослідження. Крім відмінності щодо віку, середня тривалість симптомів у хворих в Європейському дослідженні до надходження до лікарні становила 1 добу. В Малаві середня тривалість симптомів становила 2 доби чи більше у понад половини пацієнтів, задіяних у кожному розділі дослідження (дексаметазон і плацебо). Крім того, багато дітей мали також інші інфекції (малярію та ВІЛ), анемію та гіпотрофію. Понад третини дітей отримали антибіотики перед госпіталізацією в Малаві й більше ніж 30 % отримували антибіотики другого ряду, оскільки мікробіологічний діагноз менінгіту не був уточнений.

У недавно опублікованому дослідженні дексаметазону у дорослих пацієнтів із ГБМ у Малаві [w73] зроблено подібні висновки. В цьому дослідженні дексаметазон давали в дозі 16 мг 2 рази на добу протягом 4 діб у комбінації з цефтріаксоном пацієнтам віком 16 років і старше. Летальність була винятково високою в обох групах пацієнтів, які отримували дексаметазон (56 % з 233 пацієнтів) або плацебо (53 % з 232 пацієнтів), за 40 днів, і не було виявлено жодної відмінності в показниках непрацездатності чи втрати слуху між цими групами за 6 місяців. Близько 90 % пацієнтів у цьому дослідженні були серопозитивні до ВІЧ-інфекції і середня кількість СD4-клітин була низькою (102 на 1 мл). Результати В’єтнамського дослідження дексаметазону при ГБМ [w74], опубліковані в цей самий час, були більш сприятливими для пацієнтів, лікованих стероїдами з доведеним ГБМ. У цьому дослідженні 435 суб’єктам віком понад 14 років у більшості випадків з менінгітом, викликаним S.suis (який є подібним до S.pneumoniae), було рандомізовано призначено 0,4 мг/кг дексаметазону (n = 217) або плацебо (n = 218) кожні 12 год протягом 4 діб, які починали вводити незадовго до введення антибіотика. За результатами аналізу, застосування дексаметазону було пов’язане зі значним скороченням смертності за 1 місяць, та смерті й непрацездатності впродовж 6 місяців тільки в пацієнтів із підтвердженим ГБМ, але не в тих, у яких менінгіт був можливий або підозрювався, тому повні результати не могли підтвердити перевагу стероїду в усіх лікованих пацієнтів. Автори запропонували, що нестача переваги від терапії дексаметазоном була через можливе включення пацієнтів із туберкульозним менінгітом у групі лікованих стероїдами, в яких полегшення не могло бути без використання протитуберкульозних препаратів [w74].

Отже, дані цих двох досліджень вказують [2], що використання дексаметазону > 4 днів у фармакологічних дозах не є адекватним, якщо пацієнти імунокомпрометовані або їх діагноз не підтверджений адекватними дослідженнями. Роль дексаметазону як додаткової терапії при ГБМ максимально ефективна в тих, в кого немає імуносупресії і є бактеріологічно підтверджений діагноз ГБМ. У контексті бактеріальної етіології досвід підтверджує його ефективність у випадках з пневмококовим і Hib-менінгітом. У даний час рекомендується широке використання дексаметазону у великих дозах при інших бактеріальних етіологіях [w75, w76], але його терапевтична перевага є недостатньою для всіх груп пацієнтів. Якщо застосовувати стероїд незадовго до введення антибіотика або з першою його дозою, то очікується, що він попередить, але не повністю відновить ушкодження ЦНС, яке вже відбулося в результаті запалення, набряку мозку, збільшення внутрішньочерепного тиску і судинного тромбозу.

Рекомендації

— Додаткове введення дексаметазону рекомендують незадовго до застосування антибіотика або з першою його дозою в усіх попередньо здорових і неімуносупресованих дорослих із пневмококовим менінгітом у дозі 10 мг кожні 6 год протягом 4 діб  [I A] і в дітей у дозі 0,15 мг/кг кожні 6 год протягом 4 діб для пневмококового і Hib-менінгіту [I A].

— У всіх пацієнтів, в яких є підозра на пневмококовий або Hib-менінгіт (рання вогнищева неврологічна симптоматика), рекомендується призначати дексаметазон з першою дозою емпіричної антибіотикотерапії [IV C].

— При ГБМ іншої бактеріальної етіології рутинне використання великих доз дексаметазону у даний час не рекомендовано [I A].

— Якщо дексаметазон був уведений при клінічній підозрі на менінгіт, який у подальшому не був підтверджений бактеріологічно, то він має бути швидко відмінений.

— Недостатньо досвіду, щоб рекомендувати використання дексаметазону в фармакологічних дозах після того, як була розпочата антибіотикотерапія. Дозу і тривалість терапії стероїдами в таких випадках слід обирати, керуючись певними клінічними показаннями, індивідуально для кожного пацієнта (наприклад, фізіологічні дози стероїдів у випадках надниркової недостатності при менінгококцемії, фармакологічні дози стероїдів при підвищенні внутрішньочерепного тиску).

— Через зменшення запалення субарахноїдального простору і проникності ГЕБ стероїди можуть знизити проникність антибіотиків до ліквору, тому пацієнти, що отримують ванкоміцин при пеніцилінрезистентному пневмококовому менінгіті, підлягають чіткому клінічному контролю та контролю за ліквором.

Інша симптоматична  і додаткова терапія

Циркуляторний шок як частина тяжкого сепсису або менінгококцемії має лікуватись у відділенні інтенсивної терапії. Лікування включає спеціальне положення тіла (з піднятим на 30° головним кінцем), глибоку седацію, нормо- або керовану гіпотермію і профілактику гіпокапнії. Підвищене положення голови і гіперосмолярні агенти рекомендовані для лікування набряку мозку, але ніколи систематично не оцінювалися в контексті бактеріального менінгіту. Як гіперосмолярний засіб можна призначити 20% розчин манітолу внутрішньовенно у дозі 1 г/кг кожні 4–6 год або в менших дозах, але частіше (0,25 мг/кг кожні 2–3 год), підтримуючи осмолярність плазми на рівні 315–320 мОсм/л [IV C]. Інші заходи для зменшення внутрішньочерепного тиску — гіпервентиляція, великі дози барбітуратів, керована гіпотермія — жодного разу не були оцінені системно при ГБМ. Контроль режиму внутрішньочерепного тиску не рекомендується, однак моніторинг тиску ліквору може бути корисним, якщо є шлуночковий дренаж при обструктивній гідроцефалії, і рішення для проведення процедури має прийматися на основі рівня свідомості пацієнта і ступеня шлуночкової дилатації, візуалізованої при скануванні мозку (КТ або МРТ) [IV C]. Нейрохірургічне втручання також може бути застосоване для КТ-керованої стереотактичної аспірації субдуральної емпієми. Судоми, що є частими при ГБМ і пов’язані з тяжким запаленням, структурним ураженням мозку, можуть збільшувати летальність [12] і мають лікуватися парентеральним протисудомним засобом (наприлад, фенітоїном) [III B]. Профілактичну антикоагуляцію для попередження тромбозу глибоких вен можна призначати пацієнтам, в яких немає коагулопатій і є підвищений ризик тромбозу глибоких вен (наприклад, ожиріння чи недавня операція на стегні). Ефективність гепарину було встановлено в ретроспективному дослідженні у пацієнтів з септичним тромбозом кавернозного синусу [w77], однак досвід щодо терапевтичної антикоагуляції при венозному синусовому тромбозі за наявності ГБМ обмежений. Частіше антикоагуляцію призначають пацієнтам із погіршенням неврологічного статусу через даний тромбоз, що вимагає чіткого контролю профілю коагуляції і сканування мозку [IV C]. Щодо ускладнень з боку артерій при ГБМ жодна терапія не була оцінена.

У пацієнтів із розвитком неврологічного дефіциту без вогнищевого паренхіматозного ураження за допомогою транскраніальної допплерографії і МР-ангіограми можливо ідентифікувати судинний спазм артерій, затиснених у базальному випоті. При цьому показана гіперволемічна терапія та/або призначення німодипіну.

Лікування ускладнень ГБМ

Незважаючи на значні успіхи в антибіотикотерапії та інтенсивній терапії упродовж кількох минулих десятиліть, летальність та ускладнення перебігу ГБМ досить значні. Найвищі цифри летальності пов’язані з пневмококовим та лістеріозним менінгітом. Навіть після досягнення ранньої стерилізації ліквору антибіотиками може спостерігатися клінічне погіршення. Гострота субарахноїдального запалення — найважливіший фактор, що визначає летальність і ускладнений перебіг. Смерть при ГБМ може настати в перші 48 год та іноді раніше, ніж буде запідозрений діагноз. В огляді даних автопсії було відзначено, що смертельні випадки через N.meningitides часто зустрічалися протягом 12–24 год від появи перших симптомів [w78]. Відстрочене неврологічне ускладнення може зустрічатися в 20–40 % випадків. Про аудіологічні ускладнення було повідомлено у більше ніж третини дітей із ГБМ, головним чином Hib. Когнітивна дисфункція, поведінкові розлади, судоми та рухові розлади — загальні ускладнення менінгіту в дорослих і дітей. В деяких пацієнтів після хвороби спостерігалися постійні розлади зору, викликані оптичною атрофією через оптохіазмальний арахноїдит, персистуючу гідроцефалію або в результаті кіркової сліпоти через артеріальний інфаркт, що охоплює потиличні частки. Діапазон постменінгітних дефіцитів з порушенням моторних функцій включає одно- або двобічний геміпарез, окорухові розлади, спастичний парапарез із втратою чутливості через ушкодження спинного мозку і рідко табетичний синдром через залучення попереково-крижових нервових корінців. Затримка росту і розумового розвитку — відстрочені ускладнення ГБМ, що зустрічаються в дітей. Особливо тяжкий діапазон ускладнень при пневмококовому менінгіті. Австрійський синдром — тяжкий стан інвазивної пневмококової хвороби, що характеризується менінгітом, ендокардитом і пневмонією та має високу частоту летальності. У недавно проведеному дослідженні в дорослих звернено увагу до проблеми мієліту і субарахноїдальної кровотечі та більшої частоти цереброваскулярних уражень (22 % артеріальних і 9 % венозних інсультів) [13]. У цілому внутрішньочерепні ускладнення, пов’язані з пневмококовим менінгітом, були ідентифіковані у 75 % всіх випадків у дорослих. Хронічна втома, депресія і порушення сну часто зустрічаються у реконвалесцентів менінгіту. У більш пізні терміни в невеликої кількості пацієнтів може виникати епілепсія (табл. 4).

Рекомендації

— Усім хворим, які одужали, має бути забезпечено доступ до неврологічної служби. Аудіометрія рекомендована у реабілітації пацієнтів із підозрою на ураження слуху. Судоми у хворих на ГБМ можуть бути ранніми або відстроченими, що з’являлися через кілька місяців або років. Тривалу антиепілептичну терапію рекомендовано у хворих із пізніми атаками судом. У пацієнтів із гострою симптоматичною епілепсією антиепілептична терапія може бути відмінена через 1 рік за відсутності рецидиву судом та структурних змін мозку, візуалізованих при його скануванні. Рухові розлади у дорослих можуть траплятись, якщо в них були судоми, обмеженість поля зору чи слабкість кінцівок.

Профілактика повторних випадків ГБМ

Клінічний лікар є відповідальним за інформування органів місцевої влади охорони здоров’я про будь-який випадок підозрюваної інвазивної менінгококової інфекції. Безсимтомні носії N.meningitidis можуть передати цей мікроорганізм повітряно-крапельним шляхом іншим, зазвичай членам сім’ї, або в закритому «поцілунковому» контакті. Вторинні випадки в тісних контактах зустрічаються приблизно 2–4 рази на 1000 [w79]. Безсимптомні носії потребують хіміопрофілактики. Метааналіз ретроспективних, неконтрольованих, спостережних досліджень з хіміопрофілактики рифампіцином, міноцикліном або ципрофлоксацином проти жодного препарату продемонстрував 89% зниження ризику для вторинного домашнього інфікування серед 200 контактних осіб, які мали пролікуватися, щоб запобігти одному випадку повторного зараження [w80]. У Скандинавських країнах також рекомендується 7-денна терапія препаратами перорального пеніциліну на додаток до хіміопрофілактики для домашніх контактів (особи віком молодше за 15 років), щоб вчасно вилікувати чи вивести з інкубації інфекцію, на яку одна хіміопрофілактика не діє [w81]. Оскільки бензилпеніцилін не ліквідує носійство, всі пацієнти з менінгококовою інфекцією, які не приймали цефалоспорин ІІІ покоління, повинні отримати подальшу антибіотичну хіміопрофілактику або рифампіцином упродовж 2 діб, або разовою дозою ципрофлоксацину чи цефтріаксону. Якщо спалах спричинено вакцинопопереджуваними штамами (серотипи А чи С), щеплення слід провести всім членам сім’ї та в закритому колективі. Пацієнтам через небезпеку первинної менінгококової інфекції, включаючи подорожуючих в ендемічні зони, пацієнтам з імуносупресією та аспленічним станом необхідно запропонувати первинну імунізацію. Білково-полісахаридна кон’югована менінгококова вакцина типу С — високоефективна при попередженні даної інфекції і є частиною стандартної дитячої імунізації в більшості країн Європи [w82].

Немає жодних даних на підтримку хіміопрофілактики щодо контакту з пацієнтом, хворим на пневмококовий менінгіт. Первинну профілактику пневмококової хвороби вакциною треба запропонувати всім пацієнтам з імуносупресією та аспленічним станом і тим, хто має хронічну легеневу, ниркову, печінкову чи серцеву недостатність, або віком понад 65 років. Вакцинацію слід провести також тим, хто має кохлеарний імплантат, переніс перелом основи черепа з лікворним шунтом або ліквореєю. Пацієнти з аспленічним станом також мають ризик інвазивної хвороби. В осіб із підвищеним ризиком імунітет знижений, тому вакцинацію слід повторювати через 5 років.

Рекомендації

— Про всі випадки менінгококового чи Hib-менінгіту необхідно повідомити місцеві органи охорони здоров’я [IV C].

— Хіміопрофілактика пероральним рифампіцином (600 мг кожні 12 год протягом 2 діб), ципрофлоксацином (500 мг разова доза) або цефтріаксоном (в/в або в/м ін’єкція одноразово 1 г) призначається тим дорослим з менінгококовою інфекцією, які лікувалися без цефалоспорину III покоління [IV C].

— Хіміопрофілактика рифампіцином, ципрофлоксацином або цефтріаксоном показана членам родини, а також закритого колективу при контакті з підозрюваною або доведеною менінгококовою чи гемофільною інфекцією [IV C].

— Терапевтичний 7-денний курс феноксиметилпеніциліну або амоксициліну необхідно розглядати як додаток до хіміопрофілактики для всіх членів родини чи закритого колективу пацієнтів із менінгококовою хворобою віком молодше за 15 років [IV C].

— Хіміопрофілактика менінгококового менінгіту рідко показана працівникам охорони здоров’я і рекомендується тільки в ситуаціях, коли був контакт «рот у рот» або пряме потрапляння інфікованих крапель від пацієнта з менінгококовою хворобою [IV C].

— Імунізація менінгококовою та гемофільною вакциною має бути розглянута в закладах охорони здоров’я при спалаху хвороби [IV C].

— Первинна імунізація проти N.meningitidis та H.influenzae-b має бути проведена в усіх осіб груп ризику [IV C].

Щеплення проти N.meningitides типу C і H.influenzae-b повинно входити до нормального графіка дитячої імунізації, і його мають отримати всі діти [IV C].