Международный неврологический журнал 2 (48) 2012

Актуальность

Недостаточно эффективное лечение тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ), мозгового инсульта (МИ) и глобальной ишемии мозга требует пересмотра стратегии нейропротекторной терапии [5]: первичная нейропротекция должна быть направлена в первую очередь на восстановление реологических свойств крови, микроциркуляции, эндотелиальной функции, функционального состояния нейроглии и гематоэнцефалического барьера, то есть на участки белого вещества, а не серого. А после этого осуществляется вторичная нейропротекция, влияющая в основном на нейроцит [18].

Одной из универсальных составляющих патогенеза повреждения нервной ткани является трофическая дисрегуляция, приводящая к биохимической и функциональной дифференциации нейронов с инициированием каскада патобиохимических процессов [13]. Традиционно в ангионеврологии применяется ряд препаратов, влияющих на нейропластические, нейромедиаторные, нейропротективные, нейротрофические и интегративные процессы в мозге [13]. Вторичные нейропротекторы, обладающие трофическими и модуляторными свойствами (нейропептиды), оказывают и регенераторно-репаративное действие, способствуя восстановлению нарушенных функций. К средствам репаративной терапии следует относить и производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — ноотропы [6].

По данным Н.Е. Ивановой, В.С. Панунцева [4], уровень трофического обеспечения вещества мозга влияет на механизмы некротических и репаративных процессов. Даже при сформировавшемся очаге ишемии высокий уровень трофического обеспечения способствует регрессу неврологического дефицита [4].

В последние годы в связи с прогрессом в области нейрохимии, молекулярной биологии, экспериментальной и клинической фармакологии появилось большое количество исследований, в том числе клинико-фармакологических, позволяющих с современной точки зрения представить механизм действия и области применения ноотропных препаратов. Особенно много работ посвящено изучению ноотропила (пирацетама), который до настоящего времени остается эталонным ноотропным препаратом [1, 2].

Особые меры предосторожности необходимо соблюдать при применении ноотропов у больных в коматозных состояниях. Кома служит противопоказанием к применению средств, обладающих стимулирующим действием (психостимуляторов, дыхательных аналептиков, ноотропов). Ноотропы могут вызвать психомоторное возбуждение или судороги, еще больше угнетая кору [7, 16, 17]. Таким образом, вопрос об использовании нейропротекторных свойств ноотропов у больных с тяжелой ЧМТ и мозговым инсультом, осложненными коматозным состоянием, является актуальным.

Решение данной проблемы — оптимизация фармакотерапии за счет применения комбинированных нейротропных средств. Нам представляется перспективным применение церебропротективного препарата, представляющего собой комбинацию пирацетама с тиотриазолином. Препарат Тиоцетам® — нейрометаболический стимулятор, обладающий дополнительной высокой антиоксидантной, противоишемической активностью, фармакотехнологическими (совместимость с другими препаратами) характеристиками [15].

При изучении эта комбинация продемонстрировала широкий спектр церебропротективных и ноотропных эффектов. Об этом свидетельствует целый ряд экспериментальных исследований (Беленичев И.Ф. и соавт.). Доказана эффективность препарата Тиоцетам® при различных формах ишемии мозга, когда препарат Тиоцетам® достоверно повышал выживаемость животных на 55–70 %, пирацетам — только на 25–35 %, а тиотриазолин — на 40–55 %. Препарат Тиоцетам® значительно снижал угнетение безусловных рефлексов на световые, звуковые и болевые раздражители, достоверно уменьшал нарушения неврологического статуса, улучшал двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность [14]. Введение препарата Тиоцетам® приводило к улучшению картины общей гистоструктуры мозга, что выражается в снижении явлений периваскулярного, перицеллюлярного и апикально-дендритного отека, уменьшении числа ишемически измененных нейронов, также уменьшалось число спавшихся капилляров. Доказано также, что препарат Тиоцетам® значительно активирует пролиферацию клеток глии и их функцию, вызывает усиление сателлитоза, что является ведущим фактором обеспечения жизнедеятельности нейронов при развитии ишемических повреждений головного мозга. Увеличивается по сравнению с контролем количество клеток астроглии на единицу площади: в 5–6 раз на фоне применения препарата Тиоцетам®. Увеличивалась скорость элиминации погибших нейронов, по всей видимости, вследствие стимуляции активности микроглиальных клеток мозга [3].

Препарат Тиоцетам® вызывал ослабление процессов нейрональной гибели в сенсомоторной зоне фронтальной коры и СА1 зоне гиппокампа (в 2,5–2,3 раза) в острый период острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Введение препарата Тиоцетам® приводило к снижению доли функцио-нально неактивного гетерохроматина в 1,75–2,8 раза в ядрах нейронов лобной коры и гиппокампа. Это свидетельствовало о значительной стимуляции генной активности и об активации процессов трансляции. Препарат Тиоцетам® приводил к достоверному снижению количества частоты случаев цитолиза нейронов в коре и гиппокампе. Препарат Тиоцетам® тормозит истощение запасов глюкозы и гликогена в нейроцитах в острый период ОНМК и внутримозгового кровоизлияния (ВК). Одновременно уменьшает гиперпродукцию лактата, нормализует активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Показатели окислительной продукции энергии (НАД/НАДН, цитохром-С-оксидаза, уровень пирувата, малата и изоцитрата) превосходят уровень контроля. Поддержание препаратом Тиоцетам® окислительного углеводного метаболизма определяет повышение уровня макроэргических фосфатов (АТФ и креатинфосфата), коррегирует нарушения биоэнергетики мозга при ОНМК преимущественно за счет восстановления аэробных путей продукции энергии [3, 14]. Препарат Тиоцетам®, не оказывая влияния на уровень белка в цитоплазме и митохондриях ишемизированных нейронов, существенно тормозил нарастание фонда свободных аминокислот и их нейродеструктивное действие. Он значительно увеличивал уровень РНК в ядрах нейронов коры и гиппокампа животных с ОНМК и ВК, что указывает на активацию процессов протеинсинтеза и является адаптационной реакцией на гипоксию, обеспечивающей перестройку метаболизма мозга без повышения потребности в кислороде [3]. Препарат Тиоцетам® тормозил активность свободнорадикальных реакций в ишемизированном мозге, достоверно снижая накопление биотоксических продуктов (альдегидов, кетонов). Препарат Тиоцетам® увеличивал активность антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза), повышал фонд a-токоферола [3, 14]. Таким образом, анализируя данные И.Ф. Беленичева и соавт., можно заключить, что в отношении таких механизмов церебропротективного действия, как антиоксидантный, противоишемический, антиамнестический, препарат Тиоцетам® выгодно отличается от других препаратов рацетамного ряда и производных ГАМК [14]. Определение правил его использования у пациентов с острой церебральной недостаточностью в коматозных состояниях является одной из важных задач неотложной ангионеврологической терапии.

Цель исследования. С помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов, изучения фармакореактивности и проведения нейросетевого анализа электрической активности мозга человека при острой церебральной недостаточности (ОЦН) различной этиологии (мозговом инсульте и тяжелой ЧМТ) определить эффективную и адекватную дозу препарата Тиоцетам®.

Материал и методы

В нейрохирургическом центре Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения (ДОКТМО) было обследовано 49 больных с мозговым инсультом (МИ) различного генеза (31 пациент после ишемического инсульта и 18 больных после геморрагического инсульта) и 96 пациентов с тяжелой ЧМТ, получавших препарат Тиоцетам® дополнительно к стандартному протоколу терапии [16].

При поступлении пациентов в отделение были зафиксированы: степень неврологического дефицита [11] у больных с МИ по Скандинавской шкале инсультов (СШИ), глубина коматозного состояния по шкале комы Глазго (ШКГ) [11] (табл. 1).

Проводили компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию головного мозга, транскраниальную ультразвуковую допплерографию. Регистрация биопотенциалов мозга осуществлялась с помощью нейрофизиологического комплекса, состоящего из 8-канального электроэнцефалографа фирмы Medicor со специальным программным обеспечением Brain mapping, в состав которого входили функции быстрого преобразования Фурье и вычисления спектров мощности и когерентности усредненно для следующих частотных диапазонов ЭЭГ: дельта (1–4 Гц), тета (5–7 Гц), альфа (8–12 Гц), альфа-1 (9–11 Гц), бета-1 (13–20 Гц), бета-2 (20–30 Гц) [11]. В протокол каждого исследования входили фоновая запись и регистрация ЭЭГ при ахроматической ритмической фотостимуляции на частотах 2, 5, 10 Гц. Запись по данному протоколу проводилась дважды: за 30 минут до начала введения и через 30 минут после окончания введения нейротропного препарата. По вышеописанным частотным диапазонам изучались показатели абсолютной мощности (AСМ, мкВ/√Гц), относительной мощности (ОМ, %) и когерентности (KG, %) — межполушарной когерентности в симметричных лобных (Fp1-Fp2), центральных (С3-С4), височных (Т3-Т4) и затылочных (О1-О2) областях головного мозга, внутриполушарной когерентности в так называемых коротких парах — лобно-центральной (FpС), лобно-височной (FpТ), височно-центральной (ТС) и центрально-затылочной (СО) — в левой и правой гемисферах.

Для объективизации интерпретации ЭЭГ применяли метод интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна [12]. Реактивность центральной нервной системы (ЦНС) оценивали по изменению (%) показателей абсолютной спектр-мощности и интегральных коэффициентов (ИК) в ответ на введение нейротропных препаратов на основании классификации типов реакции ЦНС [12].

Для создания системы автоматической классификации электроэнцефалограмм использовали метод математического моделирования — нейронные сети [10]. В качестве объекта классификации были использованы записи 338 электроэнцефалограмм 82 пациентов с мозговым инсультом различной этиологии и 270 электроэнцефалограмм 133 пациентов с ЧМТ. Нейросетевые модели строились с использованием пакета Statistica Neural Networks [10].

Анализ результатов и их обсуждение

При поступлении в нейрохирургическое отделение интенсивной терапии у пациентов с ОЦН различного генеза был зафиксирован высокий уровень неврологического дефицита (табл. 1) — Ме (±95%) = 8 (4–13) баллов по шкале комы Глазго, что соответствовало уровню сознания от сопора до комы III. Среди пациентов с МИ преобладали женщины (71,4 %) в возрасте старше 60 лет (62 %). Среди больных с тяжелой ЧМТ доминировали мужчины (56,3 %) в возрасте до 50 лет (98 %) (табл. 1).

Первый этап исследования включал определение типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие препарата Тиоцетам® у 145 пациентов с ОЦН по изменению ЭЭГ-показателей до и после введения препарата (рис. 1). На основании классификации типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие у данной категории больных выявлено 11 подгрупп реакций ЦНС, относящихся к 3 основным типам [12].

Второй этап исследования (рис. 1) состоял:

а) из проведения нейросетевого анализа электроэнцефалографических показателей пациентов с МИ и ЧМТ [10];

б) статистического анализа 8 групп типов реакций ЦНС (табл. 2) в ответ на введение препарата Тиоцетам® у пациентов с ОЦН, чьи исходные ЭЭГ-параметры были отнесены к 4 кластерам нейросетевой модели мозгового инсульта и к 4 кластерам нейросетевой модели тяжелой черепно-мозговой травмы.

Для анализа проводилось последовательное построение самоорганизующихся карт Кохонена для выделения от 2 до 16 кластеров. Оптимальное количество различных кластеров, в которые проводится классификация, вычислялось с помощью процедуры расчета коэффициента контрастности разбиения.

где суммирование производится по всем N объектам, R_i — «расстояние» от i-го объекта до центра ближайшего к нему кластера, которому он не принадлежит, r_i — «расстояние» от этого объекта до центра кластера, которому он принадлежит. В случае, когда объекты сосредоточены в основном вблизи центров кластеров, этот показатель будет иметь высокое значение, в случае, когда объекты распределены в пространстве признаков однородно, — низкое. Согласно данным Ю.Е. Ляха, В.Г. Гурьянова [10], аномальное увеличение показателя Contrast указывает на наличие неоднородностей распределения объектов и эффективность разбиения на данное количество групп. Аномально высокое значение показателя Contrast было выявлено в случае разбиения множества ЭЭГ пациентов с МИ и ЭЭГ больных с тяжелой ЧМТ на 4 кластера.

Наиболее благоприятным (табл. 2, рис. 2) при мозговом инсульте следует считать 2-й кластер ЭЭГ: с самым низким уровнем ЭЭГ-дезорганизации (Kfc 1 med), с выраженной степенью участия в формировании тонуса коры подкорковых структур, входящих в состав активирующей холинергической системы (таламус и хвостатое ядро) (Kfc 5 med), с доминированием ЭЭГ-активности в правой гемисфере (Kfc 12 med), с преобладанием корковой составляющей альфа-ритма в левой гемисфере и формированием таламической альфа-активности в правом полушарии (Kfc 14 D и S), с признаками относительной функциональной сохранности таламокортикальных связей для обеспечения адекватных когнитивных процессов в коре (Kfc 15 med) [20].

При мозговом инсульте наиболее неблагоприятным следует считать 4-й кластер ЭЭГ: с умеренным уровнем ЭЭГ-дезорганизации, с выраженной степенью активации подкорковых холинергических структур, с минимальным уровнем активности лимбической системы в формировании тонуса коры, с отсутствием значимой ЭЭГ-асимметрии, с преобладанием таламической альфа-активности как в правом, так и в левом полушарии, с признаками функциональной недостаточности таламокортикальных взаимодействий для обеспечения адекватных когнитивных процессов в коре.

Параметры ЭЭГ 1-го кластера отличаются от других кластеров самым высоким уровнем дезорганизации с минимальным уровнем участия в формировании тонуса коры подкорковых структур активирующей холинергической системы, с максимальной степенью активности стволовой системы в формировании тонуса коры, с отсутствием значимой ЭЭГ-асимметрии, с преобладанием таламической альфа-активности в правом полушарии, с выраженной недостаточностью таламокортикальных взаимодействий.

Параметры ЭЭГ 3-го кластера отличаются от других кластеров умеренным уровнем дезорганизации с минимальным уровнем участия в формировании тонуса коры подкорковых структур активирующей холинергической системы, с максимальной степенью активности лимбической системы в формировании тонуса коры, с левополушарной ЭЭГ-асимметрией, с преобладанием таламической альфа-активности в правом полушарии, с умеренной недостаточностью таламокортикальных взаимодействий.

Наиболее благоприятным при черепно-мозговой травме (табл. 2, рис. 3) также следует считать 2-й кластер ЭЭГ: с самым низким уровнем ЭЭГ-дезорганизации, с выраженным участием в формировании тонуса коры подкорковых структур, входящих в состав активирующей холинергической системы (например, таламус и хвостатое ядро), с доминированием ЭЭГ-активности в правой гемисфере, с преобладанием корковой составляющей альфа-ритма как в левой, так и в правой гемисфере, с признаками функциональной сохранности таламокортикальных связей для обеспечения адекватных когнитивных процессов в коре, с минимальным уровнем дельта-и высокочастотной бета-активности в левой гемисфере.

При ЧМТ самым «тяжелым» и неблагоприятным следует считать 3-й кластер ЭЭГ: с умеренным уровнем ЭЭГ-дезорганизации, с минимальным уровнем активации подкорковых холинергических структур, со средним уровнем активности лимбической системы в формировании тонуса коры, с левосторонней ЭЭГ-асимметрией за счет доминирования в левой гемисфере медленноволновой дельта-частотной активности (ASP d S), с преобладанием таламической альфа-активности справа, с признаками максимально выраженной функциональной недостаточности таламокортикальных взаимодействий для обеспечения адекватных когнитивных процессов в коре.

Параметры ЭЭГ 4-го кластера отличаются от других кластеров прежде всего самым высоким уровнем дезорганизации, со средним уровнем участия в формировании тонуса коры подкорковых структур активирующей холинергической системы, с максимальной степенью активности лимбической системы в формировании тонуса коры, с тенденцией к правосторонней ЭЭГ-асимметрии, с преобладанием таламической альфа-активности в левом полушарии, с выраженной недостаточностью таламокортикальных взаимодействий.

Параметры ЭЭГ 1-го кластера отличаются от других кластеров умеренным уровнем дезорганизации с минимальным уровнем участия в формировании тонуса коры подкорковых структур активирующей холинергической системы, со средним уровнем активности лимбической системы в формировании тонуса коры, с умеренной правосторонней ЭЭГ-асимметрией, с преобладанием коркового компонента альфа-активности как в правом, так и в левом полушарии, с выраженной недостаточностью таламокортикальных взаимодействий.

Реакции на фармакологическое воздействие ­препарата Тиоцетам® при исходном состоянии биоэлектрической активности головного мозга, характерном для 1-го кластера у пациентов с МИ и для 1-го и 4-го кластеров у больных с тяжелой ЧМТ (табл. 1, 3), резко отличались от всех остальных групп, среди реакций преобладали благоприятные, со снижением уровня дезорганизации ЭЭГ-паттернов (табл. 3). Именно такие типы реакций ЦНС свидетельствовали о целесообразности применения и об эффективности используемой дозы препарата Тиоцетам® [12].

Интересно, что 1-й кластер в нейросетевой модели МИ и 4-й кластер в нейросетевой модели ЧМТ отличаются от других кластеров самым высоким уровнем дезорганизации (максимально высокие значения 1-го ИК), снижением влияний восходящей активирующей холинергической системы на формирование тонуса коры и выраженной недостаточностью таламокортикальных взаимодействий. Функциональная недостаточность таламокортикальных взаимодействий и восходящих активирующих холинергических влияний также являлась типичной для 1-го кластера в нейросетевой модели ЧМТ. Но уровень дезорганизации ЭЭГ-паттерна в этом кластере был не столь высоким, что было связано с достаточным уровнем активности лимбической системы (в том числе и септогиппокампальных структур) и функционально более связанного с ней правого полушария [9, 21]. Эффективность препарата Тиоцетам® в условиях подобных морфофункциональных изменений ЦНС связана, вероятно, со способностью препарата, как и других рацетамов, разнонаправленно влиять на основные нейромедиаторные системы в различных участках головного мозга. Он увеличивает содержание и оборот серотонина во фронтальной коре мозга и уменьшает — в полосатом теле, гипоталамусе и стволе мозга, повышает уровень и оборот дофамина во фронтальной коре и гипоталамусе, снижает — в полосатом теле [1]. Особенно интересны возможности препарата Тиоцетам® усиливать синтез и выброс ацетилхолина, обратный захват холина в мозге и повышать чувствительность и число мускариновых рецепторов, что особенно важно в условиях функциональной недостаточности таламокортикальных взаимодействий и восходящих активирующих холинергических влияний [1].

Среди реакций ЦНС на фармакологическое воздействие препарата Тиоцетам® при исходном состоянии биоэлектрической активности головного мозга, характерном для 4-го кластера у пациентов с МИ и для 2-го кластера у больных с тяжелой ЧМТ (табл. 1, 3), доминировали реакции III типа 1-й группы. Это так называемые условно неблагоприятные реакции с умеренной активацией медленноволновой активности, связанные с морфофункциональными перестройками на корковом уровне [12]. Именно такие реакции ЦНС свидетельствуют о необходимости индивидуального пошагового (шаг — 5 мл) подбора (снижения) суточной дозы препарата ­Тиоцетам® [19].

Интересно, что 4-й кластер ЭЭГ в нейросетевой модели МИ — наиболее неблагоприятный, с выраженной функциональной недостаточностью лимбико-гиппокампальных и умеренной недостаточностью стволовых структур, активацией на фоне дезинтеграции таламической системы и таламокортикальных взаимодействий. А 2-й кластер ЭЭГ в нейросетевой модели ЧМТ, наоборот, наиболее благоприятный, с минимальным уровнем дезорганизации ЭЭГ-паттерна, с выраженной функциональной гиперактивацией восходящей холинергической системы, лимбико-гиппокампальных и стволовых структур. Доказано, что в остром периоде ОНМК препарат Тиоцетам® вызывает ослабление процессов нейрональной гибели и снижение частоты цитолиза в сенсомоторной зоне фронтальной коры и СА1 зоне гиппокампа [14], что, помимо иных «противоишемических» действий (интенсификация аэробных путей окисления глюкозы; повышение фонда макроэргических фосфатов; активация дыхательной цепи митохондрий и усиление сателлитоза глиальных клеток) [2], может обеспечивать фармакологический эффект при подобных морфофункциональных изменениях ЦНС.

Реакции на фармакологическое воздействие ­препарата Тиоцетам® при исходном состоянии биоэлектрической активности головного мозга, характерном для 2-го и 3-го кластеров в нейросетевой модели МИ и 3-го кластера в нейросетевой модели тяжелой ЧМТ (табл. 1, 3), также резко отличались от всех остальных групп. Среди них преобладали неблагоприятные реакции ЦНС II типа 1-й группы с выраженным ростом ЭЭГ-дезорганизации, отражающие реализацию фармакологического эффекта препарата Тиоцетам® на уровне неадекватно функционирующих неспецифических ядер таламуса при выраженной стволовой недостаточности [8, 12]. При этом было зарегистрировано достаточно много «гипореактивных» или «ареактивных» реакций I и III3 типов [12], причем перераспределение мощности в диапазон бета-2-ритма (III3 подгруппы) является как отражением когнитивных процессов, так и признаком активации ГАМК- и серотонинергических нейромедиаторных систем головного мозга (Панюшкина, 2000) [21].

Применение препарата Тиоцетам® при подобных исходных состояниях биоэлектрической активности головного мозга требует особого подхода: а) начальная суточная доза не должна превышать 5 мл в течение 3 суток; б) пошаговое (шаг — 5 мл) увеличение суточной дозы возможно только при регистрации реакций ЦНС I, III1 и III3 типов и неэффективно при регистрации реакций ЦНС II1 группы [19].

Выводы

1. С помощью нейросетевого кластерного анализа количественных параметров ЭЭГ и классификации типа реактивности ЦНС в ответ на введение нейротропного препарата можно прогнозировать эффективность применения этого препарата у пациентов с ОЦН различного генеза.

2. При анализе типов реакций ЦНС в ответ на введение препарата Тиоцетам® были выявлены статистически значимые различия, что доказывает прямую зависимость эффективности фармакологического ответа на данный препарат от исходных электроэнцефалографических параметров у пациентов с ОЦН различного генеза.

3. Оптимальный фармакологический эффект воздействия препарата Тиоцетам® зафиксирован при исходном состоянии биоэлектрической активности головного мозга, характерном для 1-го кластера у пациентов с мозговым инсультом и для 1-го и 4-го кластеров у больных с тяжелой ЧМТ.

4. Для получения максимально эффективного воздействия препарата Тиоцетам® при исходных параметрах ЭЭГ, характерных для 4-го кластера у пациентов с МИ и для 2-го кластера у больных с тяжелой ЧМТ, необходим индивидуальный пошаговый (шаг — 5 мл в сутки) подбор суточной дозы препарата Тиоцетам®.

5. Применение препарата Тиоцетам® при исходных параметрах ЭЭГ, типичных для 2-го и 3-го кластеров в нейросетевой модели МИ и 3-го кластера в нейросетевой модели тяжелой ЧМТ, возможно, если начальная суточная доза не превышает 5 мл. Увеличение суточной дозы возможно только при регистрации реакций ЦНС I, III1 и III3 типов и неэффективно при регистрации реакций ЦНС II1 группы.

6. Нейрометаболическую стимуляцию важно начинать как можно раньше, чтобы уменьшить размеры ишемического ядра и увеличить длительность периода терапевтического окна при ОЦН различного генеза.