Газета «Новости медицины и фармации» 6 (404) 2012

Инсульт остается одной из основных проблем здравоохранения во всем мире. В этой статье приведен обзор значимых исследований, касающихся этой проблемы, которые были завершены в период с 2009 по 2011 год и результаты которых повлияли на рутинный процесс ведения пациентов с инсультом или повышенным риском развития этого состояния.

Все исследования рандомизированные, их результаты обеспечивают наилучшие доказательства, позволяющие обосновать решения в отношении назначаемого лечения. Количество пациентов варьировало от 909 до 18 113. Половину исследований спонсировали фармацевтические компании или производители оборудования; в 5 — изучали хирургические манипуляции или устройства, что отражает высокое качество данных, полученных в последние годы в отношении немедикаментозных методов лечения и профилактики инсульта. Некоторые исследования дали отрицательные результаты, то есть изучаемый метод оказался не лучше контрольного. Тем не менее результаты «полезно отрицательных» исследований с достаточной доказательной силой, которые были хорошо спланированы и проведены, позволяют исключить наличие клинически значимой пользы и избежать применения неэффективных вмешательств.

В первой части этого обзора рассматриваются 4 исследования, касающиеся лечения пациентов с острым инсультом, и 1 — в котором изучали значение закрытия открытого овального окна во вторичной профилактике инсульта. Во второй части обсуждаются 3 исследования по изучению антитромботических препаратов в профилактике фибрилляции предсердий (ФП) и 2 — в которых стентирование сонных артерий сравнивали с эндартерэктомией.

1 Результаты обобщенного анализа 8 рандомизированных исследований свидетельствуют о значительной пользе тканевого активатора плазминогена (ТАП), вводимого внутривенно в течение 3–4,5 часа после развития инсульта.

В свете положительных результатов ECASS 3 (European Cooperative Acute Stroke Study), в котором изучали эффективность внутривенной терапии ТАП в течение 3–4,5-часового терапевтического окна у пациентов с острым инсультом, недавно был проведен обобщенный анализ 8 подобных рандомизированных исследований. Из 3670 пациентов 75 % получали лечение более чем через 3 часа после появления симптомов, что позволяет надежно оценить эффективность тромболизиса с применением ТАП, проводимого более чем через 3 часа. Результаты подтвердили, что отношения рисков (ОР) в плане хорошего исхода (оценка по модифицированной шкале Rankin:  mRS = 0–1) на 90-й день составили 1,3. Смертность среди пациентов, которым тромболизис проводили позже чем через 4,5 часа, была значительно выше.

Исследователи пришли к выводу, что  «…терапия альтеплазой внутривенно в течение 4,5 часа после появления симптомов является эффективной у пациентов с ишемическим инсультом, отобранных на основании клинических симптомов и данных компьютерной томографии. Для максимального повышения эффективности необходимо предпринимать любые возможные усилия с целью уменьшить задержку до инициации лечения. После 4,5 часа рис­ки могут превышать возможную пользу». Если планируется проведение тромболизиса через более чем 3 часа после появления симптомов, то следует применять ограниченные критерии, которые использовали в ECASS 3, исключая пациентов старше 80 лет, при оценке по NIHSS > 25, гиподенсивном сигнале от более чем 1/3 зоны кровоснабжения средней мозговой артерии на компьютерной томограмме, если недавно применяли пероральные антикоагулянты, а также у лиц с диабетом и инсультом в анамнезе. На основании анализа результатов ECASS 3 пользу внутривенного тромболизиса, проводимого в течение 3–4,5 часа, оценили следующим образом: для получения дополнительного улучшения на ≥ 1 балл по шкале Rankin нужно пролечить 6 пациентов и ухудшения на эту же величину — 35 пациентов. Иными словами, в 6 раз более вероятно, что внутривенный тромболизис с применением рекомбинантного ТАП, проведенный в течение 3–4,5 часа после появления симптомов, окажет благоприятный эффект, а не отрицательный. В настоящее время продолжается исследование International Stroke Trial III, в котором пациентам будут вводить ТАП внутривенно в течение 6 часов после появления симптомов. Его результаты ожидаются в 2012 году.

Терапия рекомбинантным ТАП в течение 3–4,5-часового интервала с момента появления симптомов одобрена European Stroke Organization, Canadian Best Practice Guidelines и American Heart Association. Хотя вопрос о подобном лечении вплоть до 4,5-часового промежутка времени после появления симптомов еще не рассмотрен European Medicines Agency, подобный подход широко практикуется в Европе. В любом случае большое терапевтическое окно не должно задерживать лечение, ведь время —  это мозг, и даже минуты имеют значение в лечении пациентов с острым инсультом.

2 Снижение артериального давления в первые дни после инсульта может оказывать отрицательный эффект.

У пациентов в остром периоде инсульта часто наблюдается повышение артериального давления, для купирования которого в ранее проведенных рандомизированных исследованиях еще не выработали лечебного стандарта. Для участия в двойном слепом исследовании SCAST (Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial) за период с 2005 по 2010 год в 146 центрах Северной Европы было отобрано 2029 пациентов с острым инсультом (до 30 часов с момента появления симптомов и систолическим артериальным давлением ≥ 140 мм рт.ст.); они были рандомизированы с тем, чтобы получать кандесартан (в начальной дозе  4 мг в день с постепенным повышением дозы до 16 мг в день к 7-му дню исследования). Средний возраст пациентов был 71 год, средние исходные показатели артериального давления — 171/90 мм рт.ст., у 14 % пациентов инсульт был геморрагическим, среднее время с момента появления симптомов инсульта составило 18 часов.

Показатели артериального давления отличались уже на 2-й день исследования, на 7-й день средний показатель систолического артериального давления был ниже на  5 мм рт.ст. у пациентов, принимавших кандесартан. Однако существенного влияния на частоту достижения композитной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда или смерть от сосудистых причин, через 6 месяцев не было отмечено, причем результаты лечения не зависели от типа инсульта (геморрагический либо ишемический). После проведения регрессивного анализа балльных оценок по шкале Rankin были получены неожиданные результа- ты — они свидетельствовали в пользу плацебо (Р = 0,05), равно как и данные, полученные после анализа информации о раннем прогрессировании инсульта. Исследователи пришли к выводу, что «не получено достоверных данных о том, что применение кандесартана для осторожного снижения артериального давления у пациентов в остром периоде инсульта оказывает благоприятный эффект. Напротив, данные свидетельствуют об отрицательном влиянии такого лечения».

Недостатки проведенного исследования SCAST следующие: относительно небольшая разница в показателях артериального давления, достигнутая на фоне терапии, связанной отчасти с сопутствующим приемом гипотензивных препаратов, назначенных лечащими врачами; гетерогенность сосудистой патологии и умеренная тяжесть заболевания. Два недавно проведенных рандомизированных исследования не подтвердили положительного влияния снижения артериального давления в раннем периоде инсульта. Результаты проведенного исследования SCAST поддерживают рекомендации European Stroke Organisation (2008) относительно того, что после перенесенного ишемического инсульта не рекомендуется в рутинном порядке снижать артериальное давление, но необходимо с осторожностью снижать его у пациентов, у которых отмечается его резкое повышение (> 220/120 мм рт.ст.) при повторных замерах. В соответствии с данными American Stroke Association, рекомендованное целевое артериальное давление для большинства пациентов с ишемическим инсультом — < 220  и < 185 мм рт.ст. для пациентов с противо­показаниями к терапии тканевым активатором плазминогена.

3 Компрессионные чулки не снижают риск развития венозной тромбоэмболии у пациентов, перенесших инсульт.

Тромбоэмболия — грозное осложнение у обездвиженных пациентов, перенесших острый инсульт. Подкожное введение гепарина может снизить риск развития этого осложнения, хотя такое лечение связано с незначительным повышением риска развития внутричерепного кровоизлияния. Исследования, проведенные у пациентов, перенесших хирургические вмешательства, подтвердили эффективность компрессионных чулок в профилактике венозной тромбоэмболии. Большинству пациентов не нравится носить компрессионные чулки, поскольку они неудобные, тяжело надеваются и  в целом обременяют пациента. Средний медицинский персонал, который ухаживает за пациентом, видит в ношении компрессионных чулок свои недостатки: их тяжело поддерживать в чистом состоянии и вообще применять у пациентов, перенесших инсульт.

4 Эндоваскулярная эмболизация спиралями является таким же эффективным методом лече- ния небольших разор- вавшихся аневризм, как и открытое клипирование, в плане долгосрочного прогноза.

В исследовании CLOTS Trial 1 (Clots in Legs Or sTockings after Stroke) изучали связь применения компрессионных чулок и риска развития венозной тромбоэмболии у пациентов, перенесших инсульт. В 64 лечебных учреждениях Объединенного Королевства, Италии и Австралии в течение 2001–2008 гг. 2518 пациентов с нарушением ходьбы (не могли передвигаться без посторонней помощи), перенесших инсульт, в среднем 10 дней с момента появления первых симптомов (2 дня для большинства пациентов) принимали участие в исследовании: одни использовали компрессионные чулки до момента выписки из стационара или восстановления самостоятельной ходьбы, другие чулки не применяли. Средний возраст участников был 76 лет, 46 % — мужчины, 85 % перенесли ишемический инсульт, большинство пациентов (> 92 %) не получали гепарин подкожно. Специалист по функциональной диагностике «слепо» проводил допплерографию сосудов нижних конечностей с целью выявления тромбоза глубоких вен на 7–10-й день и еще одной трети пациентов — на 25–30-й день исследования. Применение компрессионных чулок не влияло на частоту развития явного и бессимптомного проксимального тромбоза глубоких вен, но ношение чулок было связано с по­вышенным риском развития кожных ­осложнений. Исследователи пришли к выводу, что «…полученные данные не поддерживают применение компрессионных чулок у госпитализированных пациентов с инсультом».

Неожиданные данные были получены в исследовании CLOTS Trial 2, в котором сравнивали эффективность применения бедренных и голенных компрессионных чулок. В исследовании принимали участие 3114 обездвиженных пациентов с острым инсультом. Показатель частоты проксимального тромбоза глубоких вен составил 6,3 % при использовании бедренных компрессионных чулок и 8,8 % —  голенных компрессионных чулок. Результаты CLOTS Trial 2 свидетельствуют о том, что применение набедренных компрессионных чулок ведет к снижению риска развития проксимального тромбоза глубоких вен (что противоречит данным, полученным в исследовании CLOTS  Trial 1), а голенные компрессионные чулки повышают риск развития тромбоза. Исследователи пришли к выводу, что «…результаты 2 клинических исследований указывают на то, что применение бедренных компрессионных чулок, по всей видимости, не оказывает значимого клинического влияния на риск развития тромбоза у пациентов с инсультом». В рекомендациях European Stroke Organisation (2008) отмечается, что с целью профилактики венозной тромбоэмболии пациентам с острым инсультом следует проводить раннюю регидратацию и мобилизацию, причем подкожное введение малых доз гепарина или низкомолекулярного гепарина показано пациентам высокой группы риска (например, обездвиженным, с ожирением, сахарным диабетом, инсультом в анамнезе).

В исследовании International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) Collaborative Group приняли участие 2143 пациента с разорвавшимися внутричерепными аневризмами. Они были разделены на группы для лечения методом клипирования и эндоваскулярной эмболизации спиралями (койлинг) за период с 1994 по 2002 год. Европейские и канадские центры, обслуживающие огромное количество пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием, в течение указанного срока отобрали около 20 % пациентов с разорвавшимися аневризмами; подходящими были те пациенты, которым можно быть провести как койлинг, так и клипирование аневризмы. Средний возраст пациентов 52 года, все пациенты на момент включения имели небольшой оценочный балл по соответствующим шкалам и небольшие аневризмы (90 % < 1 см) сосудов передней циркуляции. Пациентов рандомизировали в среднем через 2 дня после разрыва аневризмы, получали лечение в среднем еще через 1–2 дня. Надежность эндоваскулярной эмболизации спиралями давно являлась предметом дискуссий, и в третьей публикации результатов исследования ISAT представлены исходы лечения 2087 (97 %) участников, средний период наблюдения составил 9 лет.

Смерть и зависимость от посторонней помощи (оценка по модифицированной шкале Rankin — 3–6) были примерно одинаковыми в течение всего периода наблюдения, а показатель 5-летней выживаемости был выше среди пациентов, которым проводили койлинг. Поздний повторный разрыв ранее леченой аневризмы (после 1 года) в течение в среднем 9-летнего периода наблюдения при использовании обоих методов лечения отмечали нечасто (≤ 1 %). Исследователи пришли к выводу, что риск развития повторного кровотечения вследствие разрыва аневризмы выше после проведения эмболизации спиралью, чем после ее клипирования, хотя общий риск развития данного осложнения невысокий. Риск смертельного исхода в течение 5-летнего периода значительно ниже после проведения эмболизации спиралью. В комментариях, которые появились в нейрохирургических журналах, отмечается тот факт, что в исследовании ISAT пациентов определенным образом отбирали, поэтому результаты необязательно «…можно экстраполировать на всех пациентов, поскольку пациенты в проведенном исследовании были в хорошем состоянии (имели низкие оценки) и имели небольшие аневризмы сосудов передней циркуляции». Появились сообщения о том, что высококвалифицированные сосудистые нейрохирурги, использующие интраоперационную ангиографию, получают лучшие результаты клипирования, чем те, о которых сообщается в ISAT, и в то же время другие специалисты указывают на тот факт, что техника эмболизации спиралями претерпела значительные изменения в сторону улучшения с момента начала исследования ISAT (1994). По нашим данным, European Stroke Organisation не издавала соответствующих рекомендаций, а в руководстве American Heart Association (в котором данные о долгосрочном наблюдении за пациентами ISAT не принимали во внимание) отмечается, что  «…пациентам с разорвавшейся аневризмой, которые являются подходящими кандидатами для эндоваскулярной эмболизации или клипирования, койлинг, возможно, более предпочтителен… Резонно принимать во внимание индивидуальные особенности пациента и характеристики аневризмы… Видимо, пациенты должны получать лечение в центрах, в которых имеется возможность провести оба вида хирургических вмешательств».

5 Чрескожная окклюзия открытого овального окна существенно не повышает эффективность медикаментозной терапии у молодых пациентов с криптогенным инсультом.

Значение чрескожной окклюзии открытого овального окна в лечении пациентов с криптогенным ишемическим инсультом остается неясным. В исследовании CLOSURE I приняли участие пациенты в возрасте ≤ 60 лет, которые перенесли криптогенный инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение предшествующих 6 месяцев и имели открытое овальное отверстие, выявленное при чреспищеводной эхокардиографии. Средний возраст 909 участников исследования 87 североамериканских лечебных учреждений составил 46 лет, 52 % — мужчины, 72 % перенесли инсульт, у 36 % диагностировано наличие аневризмы предсердной перегородки. Пациенты были открытым образом распределены на группы для проведения закрытия отверстия с использованием системы double-umbrella STARFlex device (NMT Medical, Boston, United States) с последующим приемом комбинации клопидогреля и аспирина в течение 6 месяцев, затем переходили на монотерапию аспирином или на другую антитромботическую терапию, которую выбирал исследователь (варфарин, аспирин или их комбинация, 30 % пациентов получали варфарин, 53 % — аспирин в виде монотерапии). Пациентам, которым была произведена окклюзия открытого овального отверстия, через 6 месяцев проводили контрольную эхокардиографию, у 86 % диагностировали полное закрытие овального отверстия.

В течение 2-летнего периода наблюдения не было отмечено значимой эффективности закрытия овального отверстия. Показатель частоты повторного инсульта был низким (< 2 % в год) и примерно одинаковым в обеих группах исследуемых. Фибрилляцию предсердий у пациентов, перенесших окклюзию открытого овального отверстия, отмечали чаще.

Результаты исследования CLOSURE I не поддерживают рутинное проведение закрытия овального отверстия в качестве дополнения к антитромботической терапии с целью вторичной профилактики инсульта у молодых пациентов с криптогенной церебральной ишемией. Однако в этом исследовании частота повторных инсультов была низкой (всего 25 событий), доверительные интервалы (ДИ) в отношении проведенного лечения довольно широки, поэтому недостаточно статистической силы для того, чтобы убедительно исключить значимый положительный эффект лечения (то есть исследование не в полной мере соответствует критериям «полезно отрицательного»). Исследование CLOSURE I — первое из 5 запланированных рандомизированных исследований, целью которых является тестирование устройства для закрытия открытого овального отверстия у пациентов с криптогенной церебральной ишемией. В руководствах European Stroke Organisation рекомендуется проведение эндоваскулярной окклюзии открытого овального отверстия отдельным отобранным пациентам с криптогенным инсультом и открытым овальным отверстием.

6 Новый пероральный прямой ингибитор тромбина дабигатран является таким же эффективным или даже более эффективным, чем варфарин, в профилактике инсульта у пациентов  с фибрилляцией предсердий.

В течение более чем 50 лет антагонист витамина К варфарин являлся эталонным пероральным антикоагулянтом, но необходимость контроля показателей свертывания крови, частого изменения дозы, перекрестное взаимодействие со многими препаратами и относительно узкое терапевтическое окно способствовали разработке новых пероральных антикоагулянтов с отличными от варфарина механизмами действия. В исследовании RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant therapy) 18 113 пациентов с фибрилляцией предсердий и еще как минимум одним дополнительным фактором риска развития инсульта были случайным образом распределены на группы для приема дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в день, 150 мг 2 раза в день или варфарина в индивидуальной дозе (целевое международное нормализованное отношение (МНО) — 2–3); затем за пациентами наблюдали в течение 2 лет. Дабигатран в обеих дозах применяли двойным слепым путем, варфарин —  открыто. Исследование проводилось в 951 медицинском учреждении 44 стран в период с 2005 по 2009 год. Средний возраст пациентов 71 год, 61 % — мужчины, половина из них ранее принимали варфарин, 20 % ранее перенесли инсульт или ТИА,  20 % применяли аспирин (< 100 мг в день) на протяжении всего исследования.

Дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день оказывает значительно более благоприятное влияние на исходы всех инсультов или системных эмболий, всех инсультов и показатель смертности от различных причин по сравнению с варфарином в индивидуально подобранной дозе, хотя риск кровотечения для этих двух препаратов остается одинаковым. Терапия дабигатраном в дозе 110 мг 2 раза в день приводит к уменьшению риска развития вышеуказанных событий по сравнению с таковым при использовании варфарина (разница статистически не достоверна), хотя при использовании этой дозы значительно снижается риск развития больших кровотечений. Частота внутричерепных кровоизлияний, наиболее грозного ­осложнения терапии антикоагулянтами у пожилых пациентов, была значительно ниже при использовании дабигатрана в обеих дозах. Гепатотоксических реакций не отмечали, хотя частота развития диспепсии была в 2 раза выше в группе ­дабигатрана.

Должен ли дабигатран заменить варфарин в профилактике тромботических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий? Этот сложный вопрос имеет несколько нюансов.

Дабигатран обладает рядом взаимодействий с другими препаратами, в частности с ингибиторами Р-гликопротеина — верапамил, амиодарон, хинидин, а клиническая значимость перекрестных взаимодействий не всегда в полной мере освещается в рандомизированных исследованиях. На сего­дняшний день нет общепринятого метода экстренного обращения вспять антикоагуляционного эффекта дабигатрана в случае развития серьезного кровотечения, однако период его полувыведения относительно короткий (в среднем 12 часов), поэтому препарат может быть частично удален из организма пациента с помощью гемодиализа. Установлено, что варфарин и дабигатран оказывают примерно одинаковое влияние на риск развития инсульта у пациентов с ФП, несмотря на время в терапевтическом диапазоне в 70 %, но в клинической практике такой уровень антикоагулянтного контроля на фоне терапии варфарином достигается редко. Один из авторов редакционной статьи прокомментировал это следующим образом: «…пациенты, которые уже принимают варфарин и достигли отличного контроля МНО, выиграют мало при переходе на дабигатран. И напротив, многие пациенты с ФП и хотя бы еще одним фактором риска инсульта могут получать эффективное лечение в виде дабигатрана». В современных практических рекомендациях American Heart Association/American College of Cardiology дабигатран предлагается в качестве альтернативы варфарину у пациентов с ФП. European Medicines Agency одобрило дабигатран как средство профилактики инсульта у пациентов с ФП.

7 Комбинация аспирина и клопидогреля хотя и ассоциирована с большим риском кровотечения, более эффективна в профилактике инсульта по сравнению с монотерапией аспирином у пациентов с ФП, которым не показан варфарин.

В двойном слепом рандомизированном исследовании ACTIVE A приняло участие 7554 пациента с ФП и хотя бы одним дополнительным фактором риска развития инсульта (отобранных в 561 лечебном учреждении 33 стран за период с 2003 по 2008 год, 33 % участников исследования — представители восточноевропейских стран), которым применение варфарина по каким-либо причинам не показано; им назначали либо комбинацию «клопидогрель 75 мг + аспирин 75–100 мг», либо монотерапию аспирином. Причинами отказа от терапии варфарином были наличие неприемлемо высокого риска развития кровотечения на фоне приема антикоагулянтов (например, предрасположенность к падениям с возможностью травмирования головы, регулярное применение НПВС, неконтролируемая артериальная гипертензия, наличие в анамнезе кровотечения, связанного с приемом варфарина) (23 %), личные предпо­чтения (26 %) и рекомендации лечащего врача, основанные на оценке соотношения риск/польза (отсутствие возможности регулярно контролировать МНО, риск падения, употребление алкоголя) (50 %). Пациенты с высоким риском развития кровотечения были исключены из исследования: пептическая язва в активной стадии в течение предшествующих 6 месяцев, тромбоцитопения, злоупотребление алкоголем. Средний возраст участников исследования 71 год, 58 % — мужчины, 13 % ранее перенесли инсульт или ТИА, средний период наблюдения составил 3,6 года.

На фоне двойной антитромбоцитарной терапии количество инсультов (ишеми­ческих и геморрагических) уменьшилось на 28 %, хотя общее количество кровоизлияний возросло на 57 %. Принимая во внимание абсолютные показатели, достигнуто 0,9% снижение частоты инсульта (и 0,5% годичное снижение частоты фатальных/ин- валидизирующих инсультов), хотя и наблюдалось повышение частоты больших кровотечений на 0,7 %. Из 992 участников исследования с инсультом или ТИА в анамнезе (наиболее высокий риск развития инсульта) инсульт на фоне терапии аспирином развился у 6,3 %, у 4,5 % — при использовании двойной антитромбоцитарной терапии (снижение относительного риска на 28 %, количество пациентов, которым необходимо принимать двойную антитромбоцитарную терапию в течение года, чтобы предотвратить 1 инсульт, — 55).

В исследовании ACTIVE W было показано, что применение комбинированной антитромбоцитарной терапии менее эффективно по сравнению с терапией варфарином в подобранных дозах у пациентов, которым антикоагулянты не противопоказаны. В целом в исследовании ACTIVE А  было подтверждено то, что применение комбинированной антитромбоцитарной терапии ведет к снижению риска развития инсульта, хотя и приводит к повышению абсолютного числа больших кровотечений (преимущественно гастроинтестинальных). Применение двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ФП, которые не могут принимать варфарин, но имеют низкий риск кровотечения, было одобрено European Medicines Agency, хотя все еще  рассматривается European Stroke Organisa- tion. Пациентам с высоким риском развития кровотечения, которым проводится антитромбоцитарная терапия, рекомендовано применение гастропротекторов (в особенности ингибитора протонной помпы пантопразола), причем это также касается пациентов, которые получают двойную антитромбоцитарную терапию.

8 Новый пероральный ингибитор фактора Ха апиксабан является более эффективным по сравнению с аспирином в профилактике инсульта у пациентов с ФП, которые рассматриваются как неподходящие кандидаты для терапии варфарином.

Для лечения многочисленных пациентов с ФП, которые в силу различных факторов не могут или не хотят применять варфарин в подобранной дозе с целью профилактики инсульта, существовала неудовлетворенная потребность в хорошо переносимом, простом в применении, безопасном и более эффективном, чем аспирин, средстве для профилактики инсульта. Несмотря на то, что в исследовании ACTIVE A была показана более высокая эффективность комбинации клопидогреля и аспирина по сравнению с монотерапией аспирином, высокий риск развития кровотечения, связанный с применением двойной антитромбоцитарной терапии, значительно снизил интерес к применению комбинированной антитромбоцитарной терапии.

Апиксабан — новый селективный обратимый прямой пероральный ингибитор фактора Ха. Сравнение эффективности апиксабана и аспирина проводили в рамках 3-й фазы рандомизированного исследования AVERROES, в которое было включено 5999 пациентов с ФП и хотя бы одним дополнительным фактором риска развития инсульта, которым терапия варфарином не рекомендовалась по различным причинам (40 % пациентов ранее применяли антагонист витамина К). Данное исследование было двойным слепым по дизайну, одна группа пациентов принимала апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в день (лишь некоторые пациенты принимали по 2,5 мг апиксабана 2 раза в день), а другая — аспирин 1 раз в день (в дозе 81–325 мг). Исследование проводилось на базе 522 лечебных учреждений в период с 2007 по 2010 год. Критериями исключения были: недавно перенесенное большое кровотечение, активная пептическая язва, тяжелая почечная недостаточность (примерно 25 % апиксабана выводится почками). Средний возраст участников исследования 70 лет, 59 % — мужчины,  14 % ранее перенесли инсульт или ТИА, 9 % пациентов обеих групп по завершении исследования продолжали применять аспирин. Исследование было прекращено преждевременно после того, как были получены промежуточные результаты; период наблюдения составил 1,1 года, причиной преждевременного прекращения исследования стал показатель эффективности апиксабана, который оказался значительно большим, чем ожидалось.

В группе пациентов, получавших апиксабан, число инсультов резко уменьшилось по сравнению с группой пациентов, применявших аспирин (ОР 0,46; 95% ДИ 0,33–0,65; Р < 0,001), с абсолютным уменьшением на 1,8 % в год. Количество больших кровотечений существенно не увеличилось у пациентов, получавших апиксабан (44 — 1,4 % в течение года) против 39 (1,2 % в течение года) в группе аспирина (ОР 1,13; 95% ДИ 0,74–1,75 соответственно). Количество участников, которые прекратили прием препаратов, было меньше в группе апиксабана по сравнению с группой аспирина  (Р = 0,03). В группе пациентов, принимавших апиксабан, имело место 11 случаев ­внутричерепных кровоизлияний, 13 — в группе аспирина.

Результаты, свидетельствующие об удивительно высокой эффективности терапии, полученные в исследовании AVERROES, необходимо учитывать в будущем. Хотя на протяжении исследования не было отмечено значительного повышения частоты больших кровотечений как в группе апиксабана, так и в группе аспирина, ДИ показателей ОР относительно широки. Перекрестное взаимодействие апиксабана с другими препаратами, особенно теми, которые метаболизируются системой цитохромов Р450, недостаточно изучено. Предостережения в отношении применения апиксабана существенно не отличаются от таковых для других новых пероральных антикоагулянтов. Апиксабан все еще не одобрен большинством регуляторных учреждений для применения у пациентов с ФП. В еще незавершенном исследовании ARISTOTLE (Apixaban for Reduction In Stroke and Other ThromboemboLic Events in Atrial Fibrillation) апиксабан сравнивают с варфарином в индивидуально подобранных дозах; результаты этого исследования ожидаются, они, по-видимому, должны в более полной мере отразить влияние апиксабана на профилактику инсульта у пациентов с ФП. По предварительным результатам еще одного исследования по изучению эффективности другого прямого ингибитора фактора Ха ривароксабана в сравнении с варфарином у пациентов с ФП, сообщается о примерно одинаковой частоте развития инсульта на фоне терапии обоими препаратами.

9, 10 Частота осложнений при проведении стентирования сонных артерий и каротидной эндартер- эктомии по данным двух рандомизированных исследований.

Под эгидой U.S. National Institutes of Health было проведено исследование CREST (Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial), в котором сравнивали результаты каротидной эндартерэктомии и каротидной ангиопластики/стентирования у 2502 пациентов 108 клиник США и 9 клиник Канады, которым упомянутые вмешательства проводили в период с 2000 по 2009 год. Показателем первичного исхода являлось композитное событие — ишемический инсульт, инфаркт миокарда, смертельный исход в течение 30 дней, ишемический инсульт на стороне вмешательства в течение последующих 4 лет после оперативного вмешательства (средняя длительность периода наблюдения составила 2,5 года). У более чем половины участников (53 %) имел место симптомный стеноз сонной артерии ≥ 50 %, а у остальных — асимптомный стеноз сонной артерии ≥ 60 %. В целом у 86 % пациентов имел место более чем 70% стеноз. В исследовании использовали один и тот же тип стента и фильтра (RX-ACCULINK и RX-ACCUNET, Abbott Vascular Solutions), причем фильтры использовали практически у всех участников исследования (96 %). Каротидная эндартерэктомия проводилась под общим наркозом у 90 % исследуемых, в 57 % во время операции использовали шунты. Исходные данные пациентов, которым проводили оперативное вмешательство, тщательно фиксировали. Средний возраст участников исследования 69 лет, 65 % — мужчины, 30 % страдали от сахарного диабета, 26 % курили, среднее исходное артериальное давление — 141/74 мм рт.ст.

Результаты исследования CREST свидетельствуют о более высоком риске развития инфаркта миокарда в послеоперационном периоде у пациентов, которым выполняли эндартерэктомию, и более высоком риске развития инсульта у пациентов группы каротидного стентирования. Примечательно, что большинство случаев инфаркта миокарда клинически не проявлялись — диагноз подтверждали на основании данных ЭКГ и изменения уровня тропонина в сыворотке крови; все инсульты протекали клинически явно. После проведения обоих вмешательств частота развития ипсилатерального инсульта в течение 30 дней была низкой. При сравнении показателей общей частоты инсультов и смертей в течение 4 лет после проведенного вмешательства показатели были значительно ниже после проведения эндартерэктомии. Существенного влияния пола и выраженности исходных симптомов на эффект проведенного лечения отмечено не было; существенно и статистически достоверно на первичный исход влиял возраст пациента (Р = 0,02), пациенты младше 70 лет лучше переносили стентирование, старше 70 лет — эндартерэктомию.

Исследователи CREST пришли к выводу, что первичные исходы существенно не зависят от типа проведенного оперативного вмешательства, хотя с нашей точки зрения, принимая во внимание широкий ДИ для ОР первичного исхода, в исследовании не хватило статистической силы оценить эквивалентность изучаемых хирургических процедур в клинически значимых границах (т.е. стентирование могло быть «лучше» эндартерэктомии на 19 % или на 51 % «хуже»). Один из авторов отметил, что «…до тех пор, пока не появится достаточное количество данных, эндартерэктомия остается методом выбора в лечении большинства пациентов с симптомным стенозом сонной артерии; лечение же пациентов с асимптомным стенозом остается вопросом спорным. Поэтому ввиду незначительной разницы в долгосрочных исходах необходимо индивидуализировать лечебную тактику в соответствии с требованиями каждого конкретного пациента».

ICSS (International Carotid Stenting Study) —  международное (50 клиник в Европе, Австралии, Новой Зеландии и Канаде) рандомизированное исследование, проведенное в период с 2001 по 2009 год, в котором также сравнивали эффективность стентирования и эндартерэктомии. У всех участников исследования отмечались симптомы в течение предшествующего года (почти у всех — в течение 6 месяцев), связанные с наличием более чем 50% стеноза сонной артерии (у 90 % пациентов имел место ≥ 70% стеноз сонной артерии). Первичными исходами были инвалидизация или фатальный инсульт (вне зависимости от артериального бассейна), что требовало длительного наблюдения, поэтому были представлены только промежуточные результаты, полученные на 120-й день исследования. Средний возраст пациентов 70 лет, 71 % — мужчины, 22 % имели сахарный диабет, 23 % курили, средние исходные показатели артериального давления — 146/78 мм рт.ст. При хирургических вмешательствах использовали несколько типов стентов и фильтров (фильтры применяли в 72 % случаев). Все медицинские центры были разделены на опытные и контролируемые в зависимости от количества выполняемых оперативных вмешательств (установлено > 50 стентов и выполнено > 50  эндартерэктомий), 12 % пациентов оперировали в контролируемых центрах, хотя исходы существенно не различались между клиниками, классифицированными как «опытные» или «контролируемые».

Спустя 120 дней частота неинвалидизирующего инсульта существенно отличалась, была на 3 % выше после проведения стентирования. В субисследовании с участием 15 % пациентов был отмечен значительный дисбаланс в выявлении диффузно-положительных аномалий по данным МРТ, которые указывают на развитие острой ишемии на 1-й день после проведенного оперативного вмешательства: 50 % из 124 пациентов после стентирования по сравнению с 17 % из 104 пациентов после эндартерэктомии (показатели не отличались у пациентов, у которых во время операции использовали фильтры). В исследовании ICSS количество инсультов спустя 120 дней периода наблюдения было выше в обеих группах, чем в исследовании CREST, что по крайней мере отчасти связано с тем, что участники исследования ICSS страдали от симптомного стеноза сонной артерии, ассоциированного с более высоким риском развития инсульта в после- операционном периоде. В исследовании ICSS количество инфарктов миокарда в периоперационном периоде составило лишь 20 % в отличие от исследования CREST (что можно объяснить включением в исследование CREST пациентов с бессимптомным инфарктом миокарда). Не было выявлено ни одной подгруппы, в которой стентирование приводило к лучшим результатам (не зафиксировано зависимости качества исхода от возраста пациента). Исследователи ICSS пришли к выводу, что «…результаты, полученные в исследовании, сопоставимы с современной практикой стентирования сонных артерий» и, пока ожидаются результаты долгосрочного наблюдения,  «…именно эндартерэктомия остается мето­дом выбора в лечении пациентов с симп­томным стенозом сонной артерии, которым возможно проведение операции».

Carotid Stenting Trialists’ Collaboration провели обобщенный анализ данных пациентов, которые принимали участие в 3 европейских рандомизированных исследованиях по изучению результатов стентирования и эндартерэктомии у пациентов с симптомным стенозом: EVA-3S  (Endarterectomy Versus Angioplasty in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis), SPACE (Stent-supported Percutaneous Angioplasty of the Carotid artery versus Endarterectomy) и ICSS. Два первых исследования были раскритикованы за недостаточный опыт проведения стентирования (EVA-3S) и за то, что в исследовании не применяли приспособления для защиты мозга — фильтры (SPACE). Краткосрочные результаты у 3433 рандомизированных пациентов существенно не отличались во всех 3 исследованиях (как и при сравнении с данными CREST). Принимая во внимание показатель частоты развития инсульта и смерти, 120-дневный риск значительно ниже после проведения эндартерэктомии (6 %), чем после стентирования (9 %)  (Р = 0,001), хотя показатели исходов статистически достоверно зависят от возраста: так, риск неблагоприятного исхода после проведения стентирования выше у пациентов старше 70 лет. Авторы при- шли к выводу, что «…необходимо избегать стентирования у пациентов старше 70 лет с симптомным стенозом сонной артерии, хотя эта операция является столь же безопасной, как и эндартерэктомия у более молодых пациентов». На сегодняшний день до сих пор не издавались обновленные рекомендации в отношении стентирования или эндартерэктомии не под эгидой European Stroke Organisation или других подобных организаций. Ожидаются данные долгосрочного наблюдения за пациентами, которым проводили стентирование, особенно интересны данные, касающиеся проходимости стентированного сосуда (эффективности стентирования во времени). Примечательно, что недавно в связи с неожиданно высокой частотой инсульта в периоперационном периоде было остановлено рандомизированное исследование по изучению стентирования при симптомном стенозе внутричерепных сосудов.

Оригинал статьи опубликован  в Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej;  2011; 121(6)
Перевод К. Кремца