Газета «Новости медицины и фармации» 6 (404) 2012

Трудно придумать что-либо лучшее по сравнению с тем, что уже создано в природе. Вот так однажды ученые получили синтетическое производное продукта ферментации грибка Aspergillus terreus и назвали его «симвастатин». По состоянию на сегодняшний день это одно из самых популярных и хорошо исследованных гиполипидемических средств, которое представлено на фармацевтическом рынке более 25 лет. В настоящем обзоре мы сделаем попытку кратко осветить основные фармакологические и клинические преимущества симвастатина, новые данные о плейотропном характере действия данного вещества, а также новшества в характере его дозирования.

Общие сведения  о симвастатине

Симвастатин относится к группе статинов — гиполипидемических средств, механизм действия которых связан с ингибированием работы фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы. Как следствие, в печени нарушается синтез холестерина на стадии образования мевалоновой кислоты. Препарат доступен на рынке с 1988 г. и потому считается достаточно хорошо изученным. В настоящее время он доступен в большинстве стран мира, в том числе и на безрецептурной основе [1].

Вследствие нарушения образования холестерина в печени систематический прием симвастатина в малых (20 мг/кг)  и обычных (40 мг/кг) дозах приводит к снижению уровня общего холестерина в плазме крови примерно на 25 %  и холестерина ЛПНП на 30–35 % по сравнению с исходным уровнем или плацебо (рис. 1). Подобные эффекты приводили к изменению и других показателей липидного обмена. В частности, повышалось содержание в плазме крови холестерина ЛПВП примерно на 10 %, снижалось содержание триглицеридов на 10 %. Стоит также отметить, что назначение симвастатина приводит к снижению содержания аполипопротеина В, увеличению содержания аполипопротеина АI и количества печеночных рецепторов к ЛПНП. Все перечисленные изменения приводят к существенному снижению атерогенных свойств плазмы [2, 3].

Эффекты симвастатина носят дозозависимый характер. Так, в исследовании Stein и соавт. [4] была оценена эффективность назначения симвастатина 130 пациентам с сахарным диабетом 2-го типа и смешанной гиперлипидемией в течение 22 недель. Исследование носило перекрестный характер, и пациенты получали плацебо, симвастатин в дозе 40 мг/день  и симвастатин в дозе 80 мг/день. Дли­тельность лечения каждой из трех перечисленных схем составила 6 недель. В результате исследования было выяснено, что лечение симвастатином дозозависимо снижает уровень холестерина ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина В, но дозозависимо увеличивает уровень холестерина ЛПВП и аполипопротеина АI. То есть наблюдалось дозозависимое снижение атерогенных компонентов и дозозависимое увеличение антиатерогенных компонентов.

Сегодня применение симвастатина у пациентов, которым этот препарат назначается впервые, ограничено на уровне максимальной дозы 40 мг/день (см. ниже). Однако дозозависимый характер его действия нашел отражение в следующей рекомендации: если пациент до настоящего времени получал симвастатин в дозе 80 мг/день более 1 года, у него не было отмечено признаков миопатии, нет изменений в схеме лечения сопутствующими препаратами, то он может продолжить прием симвастатина в дозе 80 мг/день [5].

Влияние cимвастатина на сердечно-сосудистые клинические исходы

Результатом гиполипидемического действия симвастатина является улучшение наблюдаемых у пациентов сердечно-сосудистых клинических исходов. Соответствующие наиболее важные клинические исследования приведены в табл. 1.

Обращает на себя внимание тот факт, что лечение симвастатином приводит к снижению общей смертности больных примерно на 30 %. В основном это связано со снижением количества смертей от сердечно-сосудистых причин (инфаркт миокарда, инсульт и пр.), нежели со смертью от других причин.

Сегодня исследователи очень часто в качестве первичной конечной точки исследования оценивают композит нескольких клинических исходов. Обычно объединяют фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный инсульт, остановку сердца с последующей успешной реанимацией и т.д. Как правило, симвастатин снижает вероятность достижения подобных первичных конечных точек исследования примерно на 25 %.

При анализе каждого из показателей в отдельности также была подтверждена клиническая эффективность симвастатина. Например, при лечении данным препаратом примерно на 25 % снижалась вероятность развития первого в жизни пациента инсульта (за счет ишемических, но не геморрагических форм), примерно на 25 % снижалось число новых случаев сердечной недостаточности.

В одном из исследований было показано, что в группе пациентов, получавших лечение симвастатином в течение 4 лет, диаметр коронарных сосудов уменьшился на 2,6 % относительно исходного уровня (по данным коронарной ангиографии), в то время как в группе плацебо за это же время диаметр коронарных сосудов увеличился на 3,6 %. В ряде исследований было выяснено, что симвастатин снижает необходимость реваскуляризации коронарных сосудов примерно на 30 %.

     Клиницисту на заметку


 Симвастатин снижает уровень общего холестерина на 25 %, ЛПНП —  на 25–30 %, триглицеридов — на 10 %, повышает содержание ЛПВП на 10 %;
 симвастатин снижает общую смертность пациентов на 30 % за счет снижения смертности от сердечно-сосудистых причин;
 симвастатин снижает вероятность развития фатального и нефатального инфаркта миокарда, фатального и нефатального инсульта, сердечной недостаточности и прочих сердечно-сосудистых осложнений (оцененных как вместе, так и по отдельности) на 25 %;
 эффекты симвастатина носят плейотропный характер: в дополнение к гиполипидемическим свойствам препарат обладает антиоксидантным действием, стабилизирует атероматозную бляшку и уменьшает ее размер, улучшает вазодилатацию, уменьшает вероятность тромбообразования, обладает противовоспалительным действием;
 профиль безопасности симвастатина сравним с другими статинами;
 максимальная суточная доза симвастатина установлена на уровне  40 мг/день (при назначении вместе с амиодароном 20 мг/день)

Было показано, что все отмеченные положительные эффекты симвастатина не зависят от назначения других препаратов и являются дополнительными по отношению к ним. Иными словами, все наблюдаемые эффекты являются собственными эффектами симвастатина.

Интересно, что перечисленные выше положительные эффекты симвастатина сохранялись даже в том случае, если при назначении данного препарата уровни атерогенных липидов в плазме крови пациентов были практически нормальными. Это навело ученых на мысль о том, что клиническая эффективность симвастатина связана не только с его гиполипидемическими свойствами, но и с рядом других физиологических эффектов. Мы рассмотрим их ниже, в разделе, посвященном плейотропному действию симвастатина.

Подводя итоги клиническим эффектам симвастатина, хочется привести расчеты, выполненные в ряде процитированных нами исследований. В исследовании HPS было показано, что лечение симвастатином в течение 5 лет предотвращает развитие у 70–100/1000 пациентов крупных сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании 4S было выяснено, что для предотвращения одной смерти или крупного сердечно-сосудистого осложнения необходимо пролечить симвастатином 159 пациентов в течение 1 года или 30 пациентов в течение 5,4 года.

Плейотропные эффекты симвастатина

В подавляющем количестве исследований было показано, что симвастатин помимо гиполипидемического действия проявляет большое количество дополнительных эффектов, которые также вносят вклад в улучшение сердечно-сосудистых исходов. Вследствие этого сегодня симвастатин рассматривают в качестве препарата с плейотропным (множественным) механизмом действия. Все эти механизмы наиболее подробно представлены в обзоре  G.D. Kolovou и соавт. [6].

На сегодняшний день нет единой теории развития атеросклероза. Одна из гипотез гласит, что все начинается с повреждения стенки сосудов за счет перекисного окисления липидов и, как следствие, инкорпорирования в поврежденную интиму ЛПНП, особенно их окисленных форм (окисленные ЛПНП). В исследованиях же с симвастатином было показано, что данный препарат снижает содержание малонового диальдегида и активность глутатионпероксидазы, что свидетельствует о проявлении им антиоксидантных свойств. Кроме того, было показано, что введение симвастатина приводит к снижению содержания окисленных ЛПНП — наиболее атерогенной формы липопротеинов.

Было также выяснено, что симвастатин способствует стабилизации атероматозной бляшки. Это достигалось за счет различных механизмов. Во-первых, наблюдалось уменьшение липидного ядра бляшки за счет снижения содержания как макрофагальных, так и внеклеточных липидов. Далее увеличивалась продукция коллагена, что способствовало уплотнению бляшки и уменьшению вероятности ее разрыва. Уменьшалась инфильтрация атероматозной бляшки макрофагами с одновременным увеличением содержания в ней дифференцированных гладкомышечных клеток. Уменьшалась выраженность неоангиогенеза в бляшке.

С помощью современных методов визуализации было продемонстрировано, что лечение симвастатином приводит к уменьшению объема атероматозных  бляшек на 10–12 %.

Вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений сильно зависит от функционального состояния сосудов и системы гемостаза. Было показано, что симвастатин увеличивает биодоступность оксида азота (NO), что улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных сосудов. Кроме того, симвастатин тормозит высвобождение тканевого фактора из макрофагов человека, что тормозит коагуляцию; изменяет холестериновый состав мембран тромбоцитов, что уменьшает их способность к агрегации; в ряде исследований было показано снижение уровней ингибитора активации плазминогена PAI-1 и липопротеина (а), что приводит к улучшению функционирования фибринолитической системы.

Наконец, стоит отметить противовоспалительные свойства симвастатина, которые сводятся не только к уменьшению макрофагальной инфильтрации атероматозных бляшек, но и к уменьшению высвобождения провоспалительных цитокинов и хемокинов.

Профиль безопасности  сравним с другими  статинами

Как врачей, так и пациентов всегда интересует, насколько безопасен назначаемый или принимаемый препарат. В большом количестве исследований было показано, что симвастатин обладает благоприятным профилем безопасности, сравнимым с таковым у других статинов. Например, была показана эквивалентность безопасности у симвастатина и аторвастатина [11], розувастатина, правастатина [12] и т.д.

Изменения в дозировании  симвастатина

Среди новшеств, касающихся назначения симвастатина, следует отметить ряд изменений в его дозировании. В июне  2011 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) утвердило максимальную суточную дозу симвастатина при его совместном назначении с амиодароном на уровне 10 мг (подобные меры были необходимы в связи с возрастанием риска рабдомиолиза при назначении подобной комбинации средств). Однако в декабре 2011 г. FDA пересмотрела свою позицию и установила новую границу максимальной суточной дозы симвастатина для такой комбинации — на уровне 20 мг [13].

Вместе с тем FDA уменьшило максимальную суточную дозу симвастатина (если он назначается не в комбинации с амиодароном) с 80 до 40 мг, что сделало препарат более безопасным в тех случаях, когда он может оказаться назначенным с другими средствами, повышающими его концентрацию в крови (и следовательно, увеличивающими риск развития рабдомиолиза) [13].

Как мы ранее упоминали, если пациент получал симвастатин в дозе 80 мг/день более 1 года и у него не было отмечено признаков миопатии и нет изменений в схеме лечения сопутствующими препаратами, то он может продолжить прием симвастатина в дозе 80 мг/день [5].

Единственный статин, рекомендованный ВОЗ  как жизненно необходимый

Концепция жизненно важных лекарственных средств является относительно новой для нашей страны и хорошо проиллюстрирована российским ученым  проф. Н.А. Грацианским [14] на примере стрептокиназы — недорогого обще­доступного тромболитического препарата. Длительное время в России в большинстве лечебных учреждений не было этого средства. Как следствие, тромболитическая терапия не проводилась, и больные с тромбозами часто погибали, так и не получив адекватную помощь. Автор также отмечает, что по непонятным причинам какая-либо реакция на подобное положение вещей со стороны органов здравоохранения, врачей или пациентов практически отсутствовала. И ситуация была исправлена лишь недавно, когда стрептокиназу разрешили к применению.

Чтобы предотвратить возникновение подобных ситуаций, Всемирная организация здравоохранения составляет перечень так называемых жизненно важных лекарственных средств — препаратов, к которым рекомендуется обеспечить доступ для врачей и пациентов во всех странах мира.

Интересно, что симвастатин является единственным препаратом среди группы статинов, который был включен ВОЗ в список жизненно важных лекарственных средств и рекомендован к применению у пациентов с высоким риском [15].