Газета «Новости медицины и фармации» 6 (404) 2012

13–14 марта 2012 г. в городе Виннице прошла 17-я терапевтическая научно-практическая конференция «Ключевые вопросы терапии в государственных и международных согласительных документах», организованная кафедрой пропедевтики внутренних болезней Национального медицинского университета  им. Н.И. Пирогова и ее заведующим — профессором Юрием Михайловичем Мостовым.

В докладе доктора медицинских наук, профессора Александра Ярославовича Дзюблика (Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины) речь шла о проекте нового приказа по ведению пациентов с внегоспитальной пневмонией.

Клинические рекомендации по диагностике и лечению внебольничной пневмонии представляют собой систематически разрабатываемый документ, который призван содействовать практическим врачам в выборе оптимальной медицинской помощи пациентам с внебольничной пневмонией. Соблюдение рекомендаций позволяет в первую очередь повысить эффективность лечебных мероприятий, сократить сроки госпитализации, снизить летальность и уменьшить расходы на лечение.

Как правило, методические рекомендации пересматриваются и дополняются каждые 3–5 лет. В нашей стране с 1999 года было издано 3 согласительных документа по специальности «пульмонология». В конце прошлого года была разработана новая редакция методических рекомендаций, которая в настоящее время находится на этапе широкого обсуждения и внесения финальных изменений. Над проектом работала большая группа экспертов во главе с академиком Ю.И. Фещенко, в частности, в ее состав были включены инфекционисты и специалисты по интенсивной терапии.

Одним из принципиально новых моментов в этих клинических рекомендациях является упрощение классификации внегоспитальной пневмонии (ВП): вместо 4 видов пневмонии выделили  2 — внебольничную и нозокомиальную, которые, в свою очередь, подразделяются на подклассы. Среди внебольничных пневмоний предлагается различать пневмонию у иммунокомпетентных лиц, у лиц со сниженным иммунитетом и аспирационную; нозокомиальную пневмонию разделяют на собственно нозокомиальную, вентилятор-ассоциированную, пневмонию у лиц со сниженным иммунитетом и аспирационную. Эти два вида выделяют с тем, чтобы очертить круг предполагаемых возбудителей и разработать лечебные мероприятия, которые должны применяться при том или ином виде пневмонии.

Под внебольничной пневмонией понимают острое инфекционное заболевание, которое развилось во внебольничных условиях, или спустя 4 и более недели после выписки пациента из стационара, либо в первые 48 часов госпитализации пациента при условии рентгенологической верификации. Из этого определения следует, что все случаи пневмонии являются острыми (потому нет необходимости отмечать это в диагнозе) и заболевание является инфекционным, и в связи с этим основу терапии должны составлять антиинфекционные препараты.

В настоящее время известно порядка 200 видов возбудителей респираторных инфекций, но пневмонию вызывают далеко не все из них. Ведущим возбудителем внебольничной пневмонии является пневмококк, который вызывает пневмонию примерно в 30 % случаев. Поэтому антибактериальная терапия должна быть в первую очередь направлена на этот возбудитель. В последнее время возрастает роль атипичных возбудителей — микоплазм, хламидий и легионелл. Кроме того, в новых рекомендациях подчеркивается роль вирусов.

Глобальной проблемой является рост резистентности возбудителей пневмонии к антибактериальным препаратам. Различают глобальный (отражающий тенденцию во всем мире), регионарный и локальный уровни резистентности. Несомненно, что для разработки нацио- нальных рекомендаций важен регионарный уровень резистентности, потому начиная с 2008 года в Украине проводят скрининговые исследования по изучению распространенности резистентности пневмококка в различных регионах страны. На основании предварительных данных (Киевская и Днепропетровская области) отмечена явная тенденция к резистентности в отношении котримоксазола и ципрофлоксацина. Это свидетельствует о том, что упомянутые препараты применяются необоснованно часто и что их не следует использовать для лечения внебольничной пневмонии. Данная работа продолжается в рамках международного эпидемиологического исследования SOAR (Survey of Antimicrobial Resistance), которое спонсируется компанией GlaxoSmithKline более чем в 30 странах мира. В программе принимают участие 8 центров различных регионов Украины, на сегодняшний день собрано более 200 штаммов пневмококков и гемофильной палочки. Планируется определение чувствительности основных возбудителей к наиболее часто назначаемым антибактериальным препаратам методом Е-теста, который позволяет определить минимальную подавляющую концентрацию (МПК) антибиотика.

Для диагностики внебольничной пневмонии предлагается тот же перечень диагностических процедур, что и в предыдущих рекомендациях. Конечно, объем диагностических интервенций отличается на амбулаторном и стационарном этапах: так, если на амбулаторном этапе достаточными обследованиями являются рентгенография грудной клетки в двух проекциях и анализ крови, то на госпитальном этапе подчеркивается значимость быстрых тестов, которые с высокой вероятностью позволяют определить возбудителя. В настоящее время имеются тесты для выявления пневмококка, легионеллы, вирусов гриппа А  и В, аденовирусов. В скором времени ожидается появление новых тестов, в частности с применением метода полимеразной цепной реакции.

При решении вопроса о тактике лечения пациента врач должен ответить на 3 вопроса: где оказывать помощь пациенту (амбулаторно или в стационаре), какой препарат назначить и в течение какого периода времени? Для ответа на первый вопрос предлагается оценочная шкала, разработанная австралийскими учеными, которая предназначена для оценки тяжести состояния пациента, — CRB65. При ее использовании предполагается оценка 4 показателей: состояния сознания, частоты дыхательных движений, артериального давления и возраста пациента. В зависимости от полученной оценки определяется вероятность неблагоприятного исхода у конкретного пациента и, соответственно, место оказания помощи. Дополнительными критериями, которые помогают разделить пациентов по тяжести состояния, являются частота сердечных сокращений, температура тела, наличие плеврального выпота, деструкции легочной ткани и распространенность поражения. Так, при легком течении имеется поражение в пределах одной доли, а при тяжелом — более 1 доли либо билатеральное.

В новых рекомендациях пациентов с ВП по-прежнему предлагается разделять на 4 группы. К первой группе относят пациентов с легким течением пневмонии, которые не страдают сопутствующей патологией и не принимали антибактериальные препараты в течение последних 3 месяцев. Таких пациентов лечат в амбулаторных условиях, возбудителями заболевания у них чаще всего являются пневмококк, микоплазма, гемофильная палочка и респираторные вирусы. Ко второй группе также относят пациентов с легким течением, но имеющих сопутствующие заболевания или принимавших антибактериальные препараты в течение последних 3 месяцев. Их также лечат амбулаторно, и к типичным возбудителям в этой группе относятся те же, что и в первой группе, а также представители семейства Enterobacteriaceae, в частности кишечная палочка и клебсиелла. В третью группу включают пациентов со средним и тяжелым течением заболевания, которых необходимо лечить в терапевтическом или пульмонологическом отделении стационара. Частые возбудители в этой группе — пневмококк, микоплазма, гемофильная палочка, респираторные вирусы, представители семейства Enterobacteriaceae и золотистый стафилококк. К четвертой группе относят пациентов с тяжелым течением заболевания, возбудителем которого, помимо вышеназванных микроорганизмов, может быть синегнойная палочка.

Основу лечения пациентов с пневмонией составляют антибактериальные препараты. Для пациентов первой группы лечением выбора является пер- оральная терапия одним препаратом —  амоксициллином или макролидным антибиотиком. Предпочтение отдают амоксициллину, поскольку он более активен по сравнению с макролидами в отношении пневмококка. Если после начала терапии амоксициллином нет эффекта в течение 48–72 часов, то препарат заменяют на макролидный антибиотик  и пересматривают вопрос о необходимости госпитализации. Если терапию начинали с макролидного антибиотика, то в случае неэффективности его заменяют на амоксициллин либо респираторный фторхинолон.

Пациенты второй группы также получают лечение амбулаторно, в виде пер- оральной антибиотикотерапии одним препаратом. Так как потенциальными возбудителями пневмонии в этой группе могут быть пневмококк и представители семейства Enterobacteriaceae, то препаратами выбора являются защищенные аминопенициллины. Это прежде всего амоксициллин/клавуланат (Аугментин®) либо цефалоспорины 2-го поколения — цефуроксима аксетил (Зиннат®). Если эти препараты неэффективны в течение 48–72 часов, к ним добавляют макролид либо комбинацию заменяют респираторным фторхинолоном (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин). Пациентам третьей группы рекомендуется комбинированная парентеральная антибиотикотерапия. Начинают лечение с парентерального введения b-лактамного антибиотика — либо защищенного аминопенициллина (амоксициллин/клавуланат), либо цефалоспорина 3-го поколения в комбинации с макролидным антибиотиком перорально. Целесо­образность назначения такой комбинации связана с тем, что у пациентов этой группы заболевание часто вызывается несколькими возбудителями. В качестве альтернативы может применяться респираторный фторхинолон. Пациентам четвертой группы при отсутствии риска того, что заболевание вызвано сине- гнойной палочкой (истощение, муковис- цидоз, бронхоэктазы, длительный прием кортикостероидов и др.), назначают комбинированную парентеральную терапию защищенным аминопенициллином или цефалоспорином 3-го поколения в сочетании с макролидным антибиотиком внутривенно. В качестве альтернативы применяют b-лактамный антибиотик или респираторный фторхинолон. Если есть подозрение, что заболевание вызвано синегнойной палочкой, назначают антисинегнойные цефалоспорины третьего поколения (цефтазидим, цефоперазон, цефепим) в сочетании с аминогликозидом или макролидом.

Таким образом, основными препаратами выбора являются защищенные аминопенициллины, ведущий представитель которых — амоксициллин/клавуланат (Аугментин®). Преимущество этого препарата состоит в том, что он вызывает стойкую эрадикацию основных возбудителей, в т.ч. и тех, которые способны разрушать антибиотики с помощью b-лактамаз.

Амоксициллин/клавуланат, разработанный компанией GlaxoSmithKline и выпущенный на рынок в 1981 году, успешно применяется в клинической практике уже более 30 лет. Препарат доступен на рынке под торговым названием Аугментин®. По данным крупных исследований, 97 % штаммов пневмококка и подавляющее большинство штаммов гемофильной палочки во всем мире чувствительны к этому препарату. Примечательно, что в течение 30 лет эффективность препарата у пациентов с пневмонией существенно не снизилась: она по-прежнему является очень высокой и достигает 93–94 %.

На фоне терапии антибиотиками эрадикации возбудителя обычно удается достичь в течение 7–10 дней. При выявлении золотистого стафилококка, энтеробактерий и легионелл лечение проводят в течение 2–3 недель. В ситуациях, когда возбудителями пневмонии являются анаэробы, также отдают предпочтение защищенным аминопенициллинам, которые высокоактивны в отношении этих микроорганизмов. Аугментин™ также может назначаться при лечении респираторных инфекций у беременных, так как согласно классификации Food and Drug Administration (США) он отнесен к группе В (нет доказательств риска).

В докладе доктора медицин- ских наук, профессора, заве­дующего кафедрой пропедевтики внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова Юрия Михайловича Мостового рассматри- вались вопросы рисков, связан- ных с антибиотикотерапией при ­пневмонии.

Когда врач назначает антибактериальные препараты, он прежде всего думает о конечном результате, надеясь на то, что лечение поможет пациенту избавиться от бактериального возбудителя инфекции. Несмотря на наличие большого арсенала антибактериальных средств, последние 10 лет украинские врачи работают по протоколам («украинская пульмонологическая конституция»), в которых четко обозначены рекомендуемые препараты, показания к их применению и сроки терапии. Однако важно помнить, что любой препарат кроме позитивных имеет и негативные эффекты, которые необходимо знать и учитывать при подборе терапии.

За последние 5 лет значительно повысились затраты населения на лекарственное обеспечение. Среди антибактериальных препаратов наиболее значимо выросли продажи цефалоспоринов: за последние 5 лет — более чем в 2 раза. Это отчасти связано с появлением большого количества генерических препаратов, качество которых не всегда находится на достаточном уровне. Поэтому в тяжелых случаях инфекционных заболеваний стоит отдавать предпочтение оригинальным препаратам.

По украинским данным, цефалоспорины чаще всего ассоциированы с побочными эффектами, при этом на первом месте находится цефтриаксон. Так, многие украинские врачи назначают этот препарат при бронхитах, пневмониях, отитах, синуситах. Одной из основных причин столь высокой частоты побочных эффектов при использовании этого средства является наличие на рынке более 30 генерических препаратов, содержащих цефтриаксон.

Сравнительная структура побочных эффектов, вызванных цефалоспоринами, свидетельствует о том, что цефтриаксон находится на первом месте по частоте ассоциированных побочных эффектов. Поэтому, хотя цефалоспорины 3-го поколения занимают значимое место в лечении пневмонии и других инфекционных заболеваний дыхательных путей, следует помнить о возможных довольно частых нежелательных эффектах при их назначении. Стоит отметить некоторые значимые взаимодействия цефалоспоринов с другими препаратами: так, сочетание с гепарином, варфарином, клопидогрелем и салицилатами повышает риск кровотечения.

Низким количеством нежелательных явлений в этой группе обладает цефалоспорин 2-го поколения — цефуроксима аксетил (Зиннат®, GlaxoSmithKline). Цефалоспорины 2-го поколения характеризуются оптимальным антибактериальным спектром, однако в Украине они неоправданно редко применяются практикующими врачами.

Макролиды — группа антибиотиков, которые также обладают хорошим профилем безопасности, вместе с тем они имеют ряд особенностей. Так, макролиды угнетают систему цитохромов Р450, что приводит к истинной гепатотоксичности. В основе последней лежит повреждение не только гепатоцитов, но и холангиоцитов, что приводит к холестазу. Этот нежелательный эффект встречается нечасто (3,5 случая на 100 тысяч пациентов, чаще у пожилых), однако о нем следует помнить. Существуют также данные о том, что эти препараты удлиняют интервал QT и вызывают аритмии [1–4]. Чаще это отмечают у лиц пожилого возраста и женщин, которые страдают заболеваниями сердца. При сочетанном использовании макролидов и антагонистов кальция существует риск развития гипотензии, причем реже всего гипотензивный эффект вызывает азитромицин, а чаще — кларитро- и эритромицин [5]. Макролиды в сочетании с дигоксином на 10 % повышают риск гликозидной интоксикации [6, 7], а в сочетании со статинами — риск рабдомиолиза [8, 9].

В настоящее время фторхинолоны разделяют на «классические» и респираторные. Кардиотоксичные эффекты в этой группе в большей мере связаны с респираторными фторхинолонами, которые удлиняют потенциал действия вследствие блокады потенциал-зависимых калиевых каналов, что на ЭКГ выглядит как удлинение QT. Поэтому при аритмиях эти препараты следует назначать с осторожностью. Также респираторные фторхинолоны непрогнозируемым образом влияют на уровень глюкозы крови: у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе можно наблюдать как резкое повышение, так и понижение гликемии [10–12].

Следует отдельно остановиться на безопасности защищенных аминопенициллинов. Эти препараты не имеют потенциально опасных взаимодействий, они не удлиняют интервал QT, не вызывают нарушения ритма сердца, функций почек и печени, не угнетают систему цитохромов Р450, что типично для макролидных и фторхинолоновых антибиотиков. Поэтому амоксициллин/клавуланат (Аугментин®, GlaxoSmithKline) является одним из наиболее часто назначаемых антибиотиков в Украине. Этот препарат имеет малое количество межлекарственных взаимодействий. Очень важно, что препарат может применяться у беременных. Нужно отметить, что оригинальный амоксициллин/клавуланат (Аугментин™) продается по доступной цене.

Завершая свой доклад, профессор Мостовой отметил, что в процессе лечения пациентов с инфекциями дыхательных путей следует руководствоваться теми рекомендациями, которые изложены в украинских согласительных документах, и помнить о возможных негативных эффектах и рисках терапии антибактериальными препаратами.

В докладе «Антибиотикотерапия у пациентов с внегоспитальной пневмонией на амбулаторном этапе» доцента кафедры торакальной хирургии и пульмонологии Национальной медицинской академии последипломного образования  им. П.Л. Шупика, кандидата меди­цинских наук, врача высшей категории Людмилы Владимировны Юдиной на клиническом примере рассматривались принципы ведения пациентов с пневмонией.

Доклад начинался с описания клинического случая: пациентка 64 лет заболела 2 недели назад. Заболевание началось остро, с повышения температуры тела до 38,7 °С, кашля с выделением мокроты слизисто-гнойного характера и одышки. В амбулаторных условиях после проведения флюорографии была диагностирована внегоспитальная пневмония, назначен цефиксим 0,4 г в сутки. После 7 дней лечения существенного улучшения не наступило, и пациентке был назначен ципрофлоксацин в дозе 0,5 г 2 раза в сутки. Температура тела снизилась до субфебрильных цифр, но сохранялся кашель с выделением мокроты и слабость. При осмотре у пульмонолога: t — 37,5 °С, частота дыхательных движений — 22 в минуту, АД — 135/80 мм рт.ст.; лабораторные данные: лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, повышение СОЭ до 42 мм в час. В подобной ситуации для решения вопроса о дальнейшем лечении следует воспользоваться шкалой CRB65, в которой учитывается состояние сознания, частота дыхания, артериальное давление и возраст. При оценке в  0 баллов пациентку можно лечить дома, 1–2 — в стационаре, 3–4 — в отделении интенсивной терапии. Таким образом, в приведенном примере врач принял правильное решение, но каковы причины неадекватного ответа на терапию? Если речь идет о пожилом пациенте с сопутствующей патологией, то, помимо пневмококка и гемофильной палочки, причиной заболевания может быть другая грамотрицательная флора, например энтеробактер и анаэробы (в частности, при вероятной аспирации). Препаратом выбора для лечения таких пациентов является защищенный аминопенициллин (например, Аугментин™), который можно сочетать с таблетированным макролидным антибиотиком. В приведенном клиническом примере стартовым антибиотиком был цефиксим (цефалоспорин 3-го поколения). В целом среди цефалоспоринов от 1-го до 4-го поколения снижается активность в отношении грамположительной флоры и повышается — в отношении грам- отрицательной. Ведущей микрофлорой при пневмонии является пневмококк, активность цефиксима против этого возбудителя и других грамположительных кокков ниже, чем у цефалоспоринов 2-го поколения. Более того, цефиксим не является препаратом первого выбора у пациентов с внегоспитальной пневмонией обсуждаемой группы.

Почему цефалоспорины 3-го и 4-го поколения не являются препаратами выбора в лечении внегоспитальной пневмонии на амбулаторном этапе? Отчасти это связано с тем, что широкое назначение этих препаратов и фторхинолонов приводит к росту полирезистентности. Поэтому цефалоспорины 3-го поколения не должны применяться необоснованно часто.

После 7-дневной терапии цефиксимом пациентке был назначен ципро­флоксацин — фторхинолон, который обладает высокой активностью против грамотрицательной микрофлоры, но недостаточной — против грамположительных микроорганизмов, атипичной и анаэробной микрофлоры. Сообщается, что резистентность пневмококков к защищенным аминопенициллинам остается низкой и составляет всего  0,3 %, в то время как резистентность к цефалоспоринам 3-го поколения растет. Было, в частности, показано, что амоксициллин/клавуланат (Аугментин®, GlaxoSmithKline) обладает выраженной антибактериальной активностью в отношении пневмококка и очень высо- кой — в отношении гемофильной палочки. Аугментин обладает активностью в отношении как пенициллин-чувствительных, так и умеренно резистентных и резистентных пневмококков. Препарат позволяет добиться эрадикации возбудителя при минимальном потенциале селекции резистентности, причем его активность не уступает ни макролидам, ни фторхинолонам.

Как известно, у пациентов старческого возраста меняется фармакокинетика лекарственных средств, а наиболее частыми возбудителями являются пневмококк, гемофильная палочка и грамотрицательные микроорганизмы, уменьшается доля  атипичной флоры и очень часто имеет место сопутствующая патология. В свете этих соображений пациентке был назначен  Аугментин™ в дозе 1000 мг два раза в сутки  в сочетании с кларитромицином и амброксолом. На фоне проводимой терапии был отмечен положительный эффект.

В конце доклада коротко обсуждались типичные ошибки. Это прежде всего ошибки в выборе препарата и пути его введения, сопутствующих назначениях и в оценке эффективности. Украинские врачи часто назначают ­цефалоспорины 3-го поколения, фторхинолоны, гентамицин, при этом часто ошибочно считая, что внутримышечный вариант введния является более предпочтительным, чем пероральный. Оценку эффективности терапии проводят через 48–72 часа, и в случае отсутствия эффекта лечение пересматривают. Таким образом, препаратами выбора в лечении внебольничной пневмонии пациентов 2-й группы являются защищенные аминопенициллины (Аугментин®), а препаратами второго выбора — респираторные фтор­хинолоны.

Подготовил К. Кремец
Печатается при поддержке  «ГлаксоСмитКляйн»