Международный эндокринологический журнал 4(10) 2007

Вступ

Останні десятиріччя характеризуються значним збільшенням кількості хворих із хронічною патологією нирок, зокрема кінцевими стадіями ниркових захворювань (end stages of renal diseases), що через несприятливий прогноз та високу вартість лікування становлять значні проблеми для практичної охорони здоров'я [10]. Основною причиною вказаних станів є хронічна хвороба нирок (ХХН) — захворювання, що характеризується тривалими (не менше 3 місяців) структурними та/або функціональними нирковими змінами за даними клінічних, лабораторних, інструментальних, морфологічних досліджень, які водночас дають підставу для виключення гострого характеру патологічного процесу в нирках [15].

Вартість нирково-замісної терапії, як і власне кількість пацієнтів із ХХН, невпинно зростає: за останні 10 років у США та Західній Європі число осіб із ХХН подвоїлось. ХХН вважається фактором ризику серцево-судинних подій: наприклад, серцево-судинна смертність зростає в 6 разів при перевищенні порогу альбумінурії 300 мг/добу і в 5 разів — при зниженні швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) менше 70 мл/хв. Тому експерти Американської ниркової фундації (АНФ) рекомендують розглядати ХХН як незалежний фактор виникнення серцево-судинних ускладнень та кардіальної смерті [17].

Найчастішими причинами хронічного ураження нирок на сьогодні вважають цукровий діабет (ЦД) і артеріальну гіпертензію (АГ). При ЦД 2-го типу ураження нирок виникає в 7–10 % випадків при тривалості діабету не більше 5 років, у 20–35 % пацієнтів із тривалістю діабету 20–25 років і в 50–57 % — при триваліших строках захворювання [1, 2]. У хворих на ЦД 2-го типу діабетична нефропатія (ДН) посідає друге місце серед причин смерті після ССЗ. У США та Японії ДН займає перше місце за поширеністю серед усіх ХХН (35–45 %), відтіснивши на 2-гу — 3-тю позицію такі первинно-ниркові захворювання, як гломерулонефрит і пієлонефрит. У країнах Європи «епідемія» ДН утримується на рівні 20–25 % за потребою в екстракорпоральному лікуванні ниркової недостатності [15].

У хворих на ЦД 2-го типу, які отримують пероральні цукрознижуючі середники, виникнення ДН на стадії протеїнурії та ХНН вносить цілу низку обмежень у вибір лікарського препарату, оскільки зростає ризик його потенційної нефротоксичної дії [14]. До недавнього часу найбільш безпечним щодо кумуляції та потенційної нефротоксичності вважався гліквідон (глюренорм). Проте, виходячи з патогенезу ДН, гіпоглікемізуючий препарат повинен мати не тільки потужний цукрознижуючий ефект та бути принаймні нейтральним щодо нирок, але й антиатерогенні властивості, вазопротекторні ефекти, зменшувати прояви ендотеліальної дисфункції та покращувати реологію крові [17].

Згідно з рекомендаціями Міжнародної діабетичної федерації (IDF), якщо в пацієнта діагностовано порушення функції нирок, то, незважаючи на масу тіла пацієнта, перевагу слід надавати препаратам сульфонілсечовини. При цьому IDF рекомендує надавати перевагу препаратам сульфонілсечовини з одноразовим прийомом протягом доби та препаратам, прийом яких не супроводжується ризиком гіпоглікемії. До таких засобів слід віднести Діабетон МR, що має абсолютні докази стосовно ефективності, безпечності та комплайєнсу. Діабетон МR — препарат пролонгованої дії, що забезпечує високу прихильність пацієнтів до лікування. За хімічною структурою препарат має антиоксидантні властивості, що визначає його ефективність і безпечність застосування у хворих на ЦД, ускладнений ДН.

Пусковим фактором у розвитку ДН вважають гіперглікемію, що здійснює пошкоджуючу пряму (токсичний вплив на тканину нирки, що призводить до активації протеїнкінази С і підвищення проникності ниркових судин) та опосередковану (неферментативне глікозилювання білків і ліпідів ниркових мембран, що змінює їх структуру і функцію; активація поліолового шляху обміну глюкози) дію [9]. Гіперглікемія стимулює окисні реакції, що призводить до утворення великої кількості вільних радикалів, що мають цитотоксичну дію. Доведеною є пряма залежність темпів розвитку ДН від рівня порушення вуглеводного обміну [13].

Дослідження UKPDS [16], яке включало хворих на ЦД 2-го типу, продемонструвало, що зниження HbA1c приблизно на один пункт (від 7,9 до 7 %) призводить до зменшення частоти мікроангіопатій (у тому числі нефропатій) на 37 %.

Можливість одноразового прийому препарату при доведеній ефективності й низькому ризику гіпоглікемії в групі пацієнтів з порушеною функцією нирок є важливим фактором контролю глікемії. Одноразовий прийом протягом доби значно підвищує комплайєнтність.

Клінічний досвід застосування Діабетону MR свідчить про низьку частоту розвитку гіпоглікемічних ускладнень навіть серед пацієнтів із порушеною функцією нирок [5].

Згідно з дослідженням GUIDE, у пацієнтів, які досягли контролю глікемії, ризик виникнення гіпоглікемій втричі нижчий порівняно з пацієнтами, яким призначено глімепірид.

Діабетон МR має унікальні, не пов'язані з нормалізацією глікемії гемоваскулярні властивості. Він впливає на процеси атерогенезу, тромбоутворення та ендотеліальну дисфункцію.

Іншим метаболічним фактором, що сприяє прогресуванню ДН, вважається гіперліпідемія. Окислені ЛПНЩ проникають через пошкоджений ендотелій капілярів ниркових клубочків, захоплюються мезангіальними клітинами з утворенням пінистих клітин, навколо яких формуються колагенові волокна. Діабетон МR у терапевтичних концентраціях значно підвищує час затримки між експозицією ЛПНЩ із прооксидантом і початком окислення [11, 12]. Отже, препарат інгібує два ключові етапи атерогенезу, зменшуючи перекисне окислення ліпідів і пригнічуючи адгезію моноцитів до ендотелію.

У пацієнтів із ЦД часто спостерігаються гемореологічні порушення, включаючи підвищення адгезивності тромбоцитів, гіперагрегацію, порушення фібринолізу, що можуть призводити до прокоагулянтного стану [8]. Дане порушення тромбоцитарної реактивності пов'язане з порушенням балансу простагландинів, тобто підвищенням рівня проагреганта та вазоконстриктора тромбоксану А2 та зниженням концентрації антиагреганта і вазодилататора простацикліну PGI2 [4]. Сприятливо впливаючи на співвідношення рівня ТХА2/PGI2, Діабетон МR має антитромбоцитарну дію, зменшуючи гіперадгезивність і гіперагрегацію тромбоцитів. Крім того, Діабетон MR впливає на структуру фібрину й фібриноліз. У пацієнтів із незадовільним контролем ЦД волокна фібрину потовщуються та проникність фібринової сітки зменшується, що зрештою призводить до резистентності лізису. Діабетон MR значно зменшує товщину фібринових волокон та щільність фібринової сітки, тим самим збільшуючи її проникність.

Велике значення в патогенезі ДН надається ендотеліальній дисфункції [7]. Відомо, що ендотеліальні клітини є інсулінонезалежними, тому за умов гіперглікемії глюкоза без перешкод потрапляє в них, викликаючи порушення їх функції в результаті патологічних метаболічних зрушень. Нирки більше, ніж інші органи, залежать від функціонального стану ендотелію у зв'язку з наявністю великого пулу ендотеліальних клітин, що є першим шаром на шляху ультрафільтрації в капілярах клубочків. Роль ендотелію в регуляції ниркової гемодинаміки опосередкована взаємодією продукованих потужних вазоактивних факторів [3, 6].

При ЦД підвищення оксидативного стресу пов'язане з тим, що глюкоза посилює пероксидацію ліпідів, а кінцеві продукти глікозилювання (AGEs) здатні підвищувати рівень вільних радикалів [12], знижуючи рівень антиоксидантів, що створює додаткові умови для атеросклеротичного ураження судин.

Специфікою структури Діабетону МR є наявність аміноазабіциклооктилового кільця, приєднаного до сульфонілсечовинної групи. Вважають, що воно захоплює вільні радикали та визначає можливість препарату знижувати вираження оксидативного стресу [11]. Здатність Діабетону МR нейтралізувати оксидативний стрес була продемонстрована на моделі пригнічення фотооксидації о-діанізидину. Властивість Діабетону МR знижувати негативний вплив оксидативного стресу при ЦД 2-го типу також обумовлює його захисні властивості, зменшуючи прогресування нефропатії.

Метою нашого дослідження була оцінка ефективності та безпечності призначення Діабетон MR у хворих на цукровий діабет 2-го типу, ускладненого ХХН, а саме — діабетичною нефропатією.

Матеріал і методи дослідження

Обстежено 48 хворих (28 жінок та 20 чоловіків) на ЦД 2-го типу, ускладнений діабетичною нефропатією ІІІ–ІV стадії (за Mogensen), які попередньо отримували інші цукрознижуючі препарати або ж не отримували гіпоглікемізуючої терапії. Середній вік хворих становив 56,1 ± 1,7 року; ІМТ дорівнював 29,10 ± 1,07 кг/м²; рівень глікемії натще — 8,98 ± 0,53ммоль/л; постпрандіальної глікемії — 11,34 ± 0,57 ммоль/л; НbA1с — 8,9 ± 1,2 %. Першу групу сформували 20 хворих із ДН на стадії мікроальбумінурії (МАУ); другу — 28 хворих із ДН на стадії протеїнурії. Усім хворим призначалась гіпоглікемізуюча монотерапія Діабетоном MR (виробництва «Серв'є», Франція) у дозі 30–120 мг/добу: 9 хворих отримували Діабетон МR в дозі 30 мг/добу (1 таблетка), 19 хворих — у дозі 60 мг/добу (2 таблетки), 14 хворих — у дозі 90 мг/добу (3 таблетки), 6 хворих отримували максимальну дозу препарату — 120 мг/добу (4 таблетки). Критерії виключення: гострі та хронічні (у стадії загострення) запальні захворювання нирок, спадкові та автоімунні нефропатії, сечокам'яна хвороба, ХНН, прийом нефропротекторних середників упродовж останніх трьох місяців. Ефективність терапії оцінювали за допомогою визначення показників глікемії натще, постпрандіальної глікемії, НbА1с, сечовини, креатиніну, МАУ, протеїнурії, ШКФ (за Cockroft — Gault) через 3 місяці після початку лікування.

Результати та їх обговорення

Аналіз показників усіх обстежених хворих засвідчив вірогідне зниження рівнів глікемії натще від 8,98 ± 0,53 ммоль/л до 6,96 ± 0,34 ммоль/л, постпрандіальної глікемії — з 11,34 ± 0,57 ммоль/л до 9,12 ± 0,31 ммоль/л та НbА1с з 8,9 ± 1,2 % до 7,9 ± 0,7 % (табл. 1).

У двох групах хворих відзначене незначне зниження рівнів креатиніну й сечовини крові та підвищення ШКФ (проте більше в першій групі хворих). Рівні МАУ вірогідне зменшились у хворих першої групи, рівні протеїнурії у хворих другої групи залишились практично незмінними (табл. 2).

Оцінюючи побічні ефекти, що виникли на тлі застосування Діабетону МR, слід відзначити, що в 3 хворих одноразово зафіксовано легкі гіпоглікемічні реакції, що були компенсовані прийомом їжі та виникли, імовірно, внаслідок порушення режиму харчування й фізичних навантажень. Інших побічних реакцій не було.

Нами було досягнуто достовірне зниження рівня НbА1с на 1%, що обумовлює доцільність подальшого його використання з контролем НbА1с у динаміці.

Висновки

1. Діабетон МR має виражений гіпоглікемізуючий ефект при мінімальному ризику гіпоглікемічних станів, навіть у хворих із порушеною функцією нирок.

2. Ефективною дозою препарату (щодо досягнення еуглікемії) у пацієнтів, що до призначення Діабетону МR отримували інші гіпоглікемізуючі середники, є доза 60–120 мг/добу.

3. Протягом дослідження відзначено високу комплайєнтність та добру переносність препарату.

4. Діабетон МR не виявляє негативного впливу на функцію нирок. Зафіксоване незначне зниження рівнів МАУ та підвищення ШКФ, очевидно, обумовлене не прямою, а опосередкованою дією препарату внаслідок стабілізації вуглеводного обміну.