Международный эндокринологический журнал 4(10) 2007

Ураження нервової системи у хворих на цукровий діабет (ЦД) вважається одним із найчастіших ускладнень (у 80–90 % хворих). Діабетична полінейропатія (ДП) однаково часто виникає у хворих на обидва типи ЦД, однак у хворих на ЦД 2-го типу вона має місце вже на момент діагностування діабету, тоді як у хворих на ЦД 1-го типу зазвичай виникає через декілька років від початку захворювання. Частота розвитку діабетичної полінейропатії корелює з тривалістю ЦД, тяжкістю перебігу та ступенем компенсації.

У розвитку діабетичної нейропатії відіграють роль такі чинники, як: набряк і дегенерація нервових волокон; посилення активності поліолового циклу і, як наслідок, накопичення сорбітолу, недостатність міоінозитолу; порушення ліпідного обміну, посилення перекисного окислення ліпідів; неферментативне глікозилювання білків; метаболічний стрес, унаслідок якого відбувається підвищене утворення вільних радикалів. Усі теорії патогенезу діабетичної нейропатії можна розподілити на 3 групи: метаболічні, судинні й автоімунні.

Більшість дослідників визнає гіпотезу накопичення сорбітолу, адже при гіперглікемії підвищується перетворення глюкози на сорбітол до 7–8 %. Активність сорбітолового шляху регулюється внутрішньоклітинною концентрацією глюкози й не потребує наявності інсуліну. Кінцеві продукти обміну глюкози сорбітоловим шляхом (фруктоза й сорбітол) накопичуються всередині клітини, зумовлюючи внутрішньоклітинну гіперосмолярність. Після початку інсулінової терапії спостерігають швидке зниження вмісту глюкози, сорбітолу й фруктози в периферичних нервових волокнах. Надмірне нагромадження сорбітолу в периферичних нервах супроводжується зниженням вмісту в них таурину — унікальної амінокислоти, що виявляють у багатьох тканинах (нирки, мозок, очі та ін.), де вона виконує осмотичну функцію.

Підвищення вмісту глюкози призводить до неферментативного глікірування білків нерва, порушуючи їх функцію. Ці зміни спричинюють хронічне уповільнення проведення збудження, порушення аксонального транспортування, структурне ушкодження нервів.

Гіперглікемія та недостатність інсуліну зумовлюють розвиток метаболічного стресу, унаслідок чого підвищується утворення вільних радикалів, що порушує функцію клітинних мембран і призводить до зміни функції багатьох тканин, зокрема нервової. Відбувається порушення метаболізму незамінних жирних кислот і простаноїдів.

Сучасна класифікація включає розподіл діабетичної нейропатії на субклінічну та клінічну стадії.

Субклінічна стадія нейропатії:

А. Порушення електродіагностичних тестів (зниження провідності нервового імпульсу по чутливих та рухових волокнах, амплітуди нервово-м'язових індукованих потенціалів).

Б. Порушення тестів на чутливість (вібраційну, тактильну, теплову, холодову).

В. Порушення функціональних тестів автономної нервової системи (порушення функції синусового вузла, порушення ритму серця, зміни потовиділення та зіничного рефлексу).

Клінічна стадія нейропатії:

А. Центральна: енцефалопатія, мієлопатія.

Б. Периферична дифузна нейропатія — дистальна симетрична сенсорно-моторна полінейропатія:

1) нейропатія дрібних волокон;

2) нейропатія великих нервових стовбурів;

3) проксимальна аміотрофія.

В. Дифузна автономна нейропатія:

1) порушення зіничного рефлексу;

2) порушення потовиділення;

3) автономна нейропатія сечостатевої системи: дисфункція сечового міхура (нейрогенний сечовий міхур), статева дисфункція;

4) автономна нейропатія шлунково-кишкового тракту: атонія шлунка, атонія жовчного міхура, діарея;

5) автономна нейропатія серцево-судинної системи;

6) безсимптомна гіпоглікемія.

Г. Локальна нейропатія:

1) мононейропатія;

2) множинна мононейропатія;

3) плексопатія;

4) радикулопатія;

5) нейропатія черепно-мозкових нервів.

Ураження ЦНС у хворих на ЦД проявляється у вигляді астенії, іпохондрії, порушень мозкового кровообігу.

Клінічним проявом діабетичної полінейропатії є симетричний больовий синдром і парестезії (оніміння, мерзлякуватість або жар) у дистальних відділах ніг, а потім і рук, які більш посилюються вночі, судоми та болючість в ікроножних м'язах. Об'єктивним симптомом є зниження чутливості (больової, температурної, вібраційної, пропріорецепції) за типом «шкарпеток» і «рукавичок», зменшення сили. У хворих спостерігаються біль за ходом нервових стовбурів, розлади чутливості, помірні парези й атрофія м'язів, пригнічення сухожильних рефлексів, м'язово-суглобові розлади. Вказані симптоми наростають із прогресуванням ЦД.

Вісцеральні варіанти ДП проявляються ураженням серцево-судинної, сечостатевої систем, шлунково-кишкового тракту, порушенням функції потових залоз, відсутністю відчуття гіпоглікемії.

Ураження серцево-судинної системи часто проявляється діабетичною автономною нейропатією серця, для якої властиві постуральна гіпотензія (зменшення АТ при зміні положення тіла), тахікардія, безболісний інфаркт міокарда та раптова смерть. Постуральна гіпотензія часто спостерігається після введення інсуліну, при вставанні і проявляється запамороченням, потемнінням в очах, слабкістю. Посилюють постуральну гіпотензію нітрати, антигіпертензивні засоби центральної дії, діуретики. Нейропатія з боку шлунково-кишкового тракту проявляється дисфункцією стравоходу та шлунка, діабетичною діареєю та нетриманням випорожнень, порушенням тонусу жовчного міхура. Проявами нейропатії органів сечостатевої системи можуть бути відсутність ерекції, ретроградна еякуляція та безплідність, дисфункція (часто атонія) сечового міхура.

Полісиндромність проявів діабетичної нейропатії призводить до погіршення якості життя хворих, а порушення, що виникають у всіх органах і системах, змушують пацієнтів звертатися до лікарів різних спеціальностей — терапевтів, кардіологів, гастроентерологів, урологів та ін. Діабетична нейропатія відіграє важливу роль у розвитку нейропатичної форми синдрому діабетичної стопи й остеоартропатії, є частою причиною інвалідизації.

Однією з найпоширеніших форм ураження периферичної нервової системи є дистальна діабетична полінейропатія. Часто спостерігають больовий синдром, що є віддзеркаленням ураження дрібних нервових волокон. Спочатку біль виникає в стані спокою, потім стає постійним. Пацієнтів турбують парестезії, оніміння, відчуття жару в підошовній ділянці. Знижується вібраційна, больова, температурна й тактильна чутливість. При цьому виникає загроза неконтрольованих пацієнтом термічних і механічних травм, опіків, обморожень. Це може призводити до виникнення виразок, що не загоюються впродовж тривалого часу, гангрени, ампутацій.

Кардіоваскулярна форма діабетичної нейропатії вважається особливо несприятливою. Її проявами можуть бути тахікардія спокою, фіксований ригідний серцевий ритм (синдром денервації серця), аритмії, ортостатична гіпотензія, безбольова ішемія й інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, судинна гіперчутливість до катехоламінів, зниження толерантності до фізичного навантаження, зміни ЕКГ (дисперсія інтервалу ST, подовження інтервалу QT, інверсія позитивного зубця Т, псевдокоронарна елевація сегмента ST), кардіореспіраторна зупинка, дисфункція лівого шлуночка, набряковий синдром, раптова смерть.

Основною умовою успішного лікування та профілактики діабетичної нейропатії вважається досягнення стійкої компенсації вуглеводного обміну, у разі тривалих проявів процесу зворотний розвиток симптомів нейропатії навіть за умови компенсованого стану вуглеводного обміну є дуже проблематичним. У дослідженні DССТ доведено, що глікемічний контроль більш ефективний як профілактичний, а не лікувальний засіб. Основну перевагу в терапії діабетичної нейропатії надають засобам патогенетичної спрямованості. Патогенетична терапія полягає в призначенні антиоксидантів і метаболічних засобів (вітамінів, мікроелементів, інгібіторів альдозоредуктази, міоінозитолу, гангліозидів). Серед них найефективнішими вважаються препарати альфа-ліпоєвої кислоти й полівітамінів. З урахуванням ролі оксидативного стресу в патогенезі діабетичної нейропатії антиоксидантна терапія є найперспективнішим напрямком її корекції.

Альфа-ліпоєва кислота — невід'ємна частина клітин організму, що вивільняють енергію аеробним шляхом. Клінічне використання α-ліпоєвої кислоти грунтується на багатьох біохімічних і фізіологічних ефектах цієї речовини. Основні механізми дії α-ліпоєвої кислоти:

— вплив на енергетичний метаболізм;

— обмін глюкози та ліпідів (участь в окисному декарбоксилюванні альфа-кетокислот пірувату й альфа-кетоглутарату з активацією циклу Кребса);

— посилення захоплення й утилізації глюкози та споживання кисню клітиною;

— підвищення основного обміну;

— нормалізація глюконеогенезу й кетогенезу;

— гальмування утворення холестерину;

— цитопротекторна дія (підвищення антиоксидантної активності), стабілізація мітохондріальних мембран;

— вплив на реактивність організму (стимуляція ретикулоендотеліальної системи; імунотропна дія шляхом зниження рівня прозапальних цитокінів; протизапальна й знеболювальна активність (пов'язана з антиоксидантною дією));

— нейротропні ефекти (стимуляція росту аксонів; позитивний вплив на аксональне транспортування; зменшення негативного впливу вільних радикалів на нервові клітини; усунення аномального надходження глюкози до нерва; запобігання та зменшення ушкодження нервів при експериментальному ЦД);

— гепатопротекторна дія (накопичення глікогену в печінці, підвищення активності багатьох ферментів);

— дезінтоксикаційна дія (свинець, ртуть, сулема, ціаніди, фенотіазиди та ін.).

Альфа-ліпоєва кислота прискорює проведення нервового імпульсу й нормалізує рівні глутатіону. Вона відіграє важливу роль у запобіганні розвитку діабетичної нейропатії шляхом коригування ендотеліальної дисфункції.

Альфа-ліпоєва кислота запобігає ушкодженню нервів при оксидативному стресі, збільшуючи рівень поглинання глюкози ендоневрієм, підвищуючи активність супероксиддисмутази та супероксидкаталази. Призначення α-ліпоєвої кислоти хворим на ЦД збільшує рівень інсулінозалежного засвоєння глюкози й у такий спосіб знижує периферичну резистентність до інсуліну.

Ефективність α-ліпоєвої кислоти при периферичній нейропатії вперше оцінено в тритижневому дослідженні ALADIN, де взяли участь 328 хворих на ЦД 2-го типу з полінейропатією. Альфа-ліпоєву кислоту призначали в формі внутрішньовенних інфузій у трьох різних дозах (100, 600 або 1200 мг). Ефективність дози α-ліпоєвої кислоти 100 мг була на рівні групи плацебо-контролю, тоді як ефективність високих доз була значно відчутнішою за всіма параметрами. Альфа-ліпоєва кислота в дозах 600 і 1200 мг зумовлювала послаблення сенсорних порушень будь-якого генезу, а також болю. За обох цих доз відмічено значне покращання теплової чутливості й нормалізацію порогу вібраційної чутливості. Частка хворих, у яких зареєстровано відповідь на застосування α-ліпоєвої кислоти, була максимальною (82,5 %) у групі, що отримувала щодня препарат у дозі 600 мг. Під час дослідження ALADIN вдалося підтвердити ефективність короткострокового парентерального застосування α-ліпоєвої кислоти при ЦД, ускладненому периферичною нейропатією.

Дослідження ALADIN II проведене з метою оцінки впливу тривалого (2 роки) перорального застосування α-ліпоєвої кислоти на симптоми й електрофізіологічні параметри периферичної нейропатії, що ускладнює перебіг ЦД 1-го та 2-го типів. Учасників було рандомізовано в групи, які отримували α-ліпоєву кислоту в дозах 600 або 1200 мг, та в групу плацебо-контролю. Альфа-ліпоєва кислота показала себе не лише як ефективний, а й як безпечний засіб під час тривалого застосування.

ALADIN III — плацебо-контрольоване дослідження, що було здійснено за участю 509 хворих на ЦД 2-го типу з периферичною полінейропатією. На підставі досвіду, набутого під час двох попередніх досліджень, після перших 3 тижнів лікування α-ліпоєвою кислотою в дозі 600 мг внутрішньовенно призначали дозу 1800 мг перорально на 6 міс. Така терапія сприяла більш значущому покращанню об'єктивних симптомів нейропатії порівняно з плацебо й разом із тим не вплинула на суб'єктивні симптоми. Частка хворих, які дали позитивну відповідь у групі плацебо-контролю в дослідженні ALADIN III, перевищувала аналогічний показник у дослідженні ALADIN. Автори цього багатоцентрового дослідження встановили, що зміншення об'єктивних ознак нейропатії є більш важливим ефектом, ніж полегшення суб'єктивних проявів.

У дослідженні ORPIL оцінювали ефективність і безпечність короткострокового (3 тижні) лікування високими дозами (1800 мг на добу) α-ліпоєвої кислоти за участю хворих на ЦД 2-го типу з клінічною нейропатією. Об'єктивні ознаки й суб'єктивні симптоми були вірогідно послаблені під час порівняння з плацебо. У дослідженні DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) вивчено ефекти α-ліпоєвої кислоти в 73 хворих на ЦД 2-го типу й кардіальною автономною нейропатією. Препарат призначали щодня в дозі 800 мг протягом 1 місяця. Стан серцево-судинної системи оцінювали за допомогою моніторингу змін найчутливішого параметра — варіабельності частоти серцевого ритму. Лікування α-ліпоєвою кислотою сприяло вірогідному покращанню стану хворих. Спектральний аналіз показав збільшення варіабельності серцевого ритму порівняно з початковими даними. Уперше відзначено позитивну динаміку інтервалу QT.

У низці інших досліджень також показано позитивний ефект α-ліпоєвої кислоти при автономній нейропатії. Отримано позитивну динаміку кардіоваскулярних тестів за Ewinq під впливом α-ліпоєвої кислоти; зокрема в 2,5 раза зменшилося зниження систолічного артеріального тиску під час проведення ортостатичної проби. Показано здатність α-ліпоєвої кислоти покращувати сприйняття хворими симптомів гіпоглікемії, знижувати варіабельність артеріального тиску протягом доби.

Альфа-ліпоєва кислота посідає провідне місце в терапії діабетичної нейропатії. Дотепер ще не вивчені всі клінічні ефекти й механізми дії цього препарату. Перспективним є дослідження ефективності різних за тривалістю курсів лікування α-ліпоєвою кислотою при різноманітних клінічних проявах діабетичної нейропатії — кардіоваскулярній, гастроінтестинальній, сечостатевій та інших формах.