Международный эндокринологический журнал 4(10) 2007

У всі часи здоров'я матері та дитини визначало майбутнє як кожної окремо взятої країни, так і людства в цілому. Доведено, що наслідки Чорнобильської катастрофи будуть відбиватися на багатьох поколіннях, оскільки ця катастрофа викликала зростання генних мутацій [1], а загальна захворюваність населення, постраждалого після вибуху четвертого реактора Чорнобильської АЕС, за 20 минулих років у 2–8 разів перевищила рівень загальної захворюваності населення країни, і цей показник продовжує зростати [2].

Незважаючи на тривалий історичний період клінічних спостережень за станом нейроендокринної системи у хворих, які піддавались опроміненню (променева терапія), на сьогодні неможливо систематизувати ці дані залежно від дози опромінення або часу. Випадків гострого опромінення, представлених у літературі, недостатньо для узагальнення. Вивчення стану ендокринного статусу у хворих із гострим лейкозом, які піддавались тотальному опроміненню в дозах 8,5–10,5 Гр, показало, що в найближчі строки після опромінення у них значно збільшувалась концентрація АКТГ та кортизолу, потім спостерігалось короткочасне, але глибоке зниження рівня Т₃ при одночасному підвищенні концентрації Т₄. Концентрація ЛГ, ФСГ та тестостерону в крові свідчила про первинну недостатність гормональної функції сім'яників. Після трансплантації кісткового мозку всі показники гормонального статусу, за винятком статевих гормонів, відновлювались. Порушення центрального механізму регуляції гонадотропної функції гіпофіза лежить в основі цілого ряду захворювань репродуктивної системи у жінок, які ведуть до безплідності [4]. Літературні дані свідчать, що більше ніж у 15 % випадків безплідність пов'язана з порушеннями овуляторної функції [5], які в 30 % хворих обумовлені порушенням гіпоталамо-гіпофізарних взаємовідношень.

Тісний взаємозв'язок діяльності ендокринних залоз обумовлює зміни їх функціонального стану у відповідь на порушення гормонального балансу, що нерідко обтяжує та ускладнює первинне ураження [6–9].

На основі аналізу вагінальних мазків жінок, які працювали в контакті з іонізуючим випромінюванням, виявлені зниження рівня естрогенів, недостатня активність жовтого тіла та ановуляторні цикли при порушеннях менструації [10].

В умовах загального опромінення порушення функції статевої системи може бути зареєстроване при значно менших дозах, ніж при локальному фракційному опроміненні. Частота гіперпролактинемій, яка була запропонована як один із критеріїв для вивчення біологічної загрози середовища та ступеня екологічного ризику, має вірогідну тенденцію до зростання при несприятливих екологічних та виробничих впливах факторів зовнішнього середовища та відіграє суттєву роль у формуванні патології репродуктивної функції [11]. Встановлено, що протягом першого року після пологів у жінок, які проживають на радіаційно забруднених територіях України, відзначалося зниження рівнів статевих гормонів, що, на думку автора, свідчить про гіпофункцію яєчників [11].

Різнобічні порушення функції гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи, обумовлені невідповідністю між швидкими темпами технотронних змін біосфери та пристосувальними можливостями жіночого організму, називають «еколого-генеративним дисонансом», і вони мають глобальний характер [12].

Спрямованість змін у системі «гіпофіз — гонади» в обстежених ліквідаторів аварії на ЧАЕС була характерною для тестикулярних форм гіпофункції статевих залоз [13]. У людей, які проживають на забруднених у результаті аварії на ЧАЕС територіях, рівні статевих гормонів (тестостерону та естрадіолу) були нормальними, визначалося збільшення концентрації кортизолу, кортикотропіну та співвідношення кортизол/кортикотропін, що свідчило про підвищення функціональної активності гіпофізарно-адреналової системи [14]. Серед ліквідаторів із серцево-судинними захворюваннями виявлена тенденція до відносного гіпоінсулінізму та гіперпролактинемії [14, 15].

За хронічної променевої дії на яєчники спостерігаються стійке та тривале збільшення секреції гонадотропінів, зниження секреції естрогенів, гіперплазія гранульозно-клітинної тканини, зменшення кількості ооцитів, числа фолікулів, утворення кіст, дегенерація інтерстиціальної тканини, тобто формуються ознаки старіння яєчників [16].

В умовах дії спектра радіонуклідів ядерного вибуху (Хіросіма, Нагасакі) або ядерної аварії (Чорнобиль) першочергове значення в ранній післяаварійний період мають ураження щитоподібної залози ізотопами йоду [17].

Механізм дії іонізуючого випромінювання на гонади жінок принципово не відрізняється від його дії на тварин [10, 18–21]. Гормони, що продукує організм, стимулюють та регулюють процес поділу клітин, а їх дисбаланс призводить до порушення цих процесів. Тестостерон активує клітини до синтезу нуклеїнових кислот та білків [10, 18]. У перші 3 дні після опромінення рівень тестостерону різко збільшується [10], а через 20 днів стає нижчим від контрольного рівня. Опромінення знижує синтез андрогенів залежно від дози та часу після опромінення. Значення дисгормональних порушень особливо проявляється при мінімальних дозах [18]. Змінюється рівень ФСГ, ЛГ в післярадіаційному періоді [20]. Підвищений вміст ЛГ в плазмі після опромінення може збільшувати рівень РНК.

Різні форми патології ендокринних органів як наслідок хронічної променевої дії представлені в багатьох експериментальних дослідженнях, монографіях [10, 21, 22].

Оптимальна бластомогенна доза для пухлин молочних залоз, гіпофіза та яєчників становить десяті долі або декілька грей. Частота розвитку пухлин яєчників максимальна при дозах у межах 0,5–1,0 Гр і значною мірою залежить від величини дози [6]. Мінімальні канцерогенні дози у щурів для пухлин сім'яників (дія інкорпорованого ²¹⁰Ро), щитоподібної та молочної залоз, гіпофіза (нейтрони, протони, рентгенівське та гама-випромінювання) знаходяться в межах 0,2–0,5 Гр.

На бластомогенну дію іонізуючого випромінювання суттєво впливають вік, стать та вид тварини. Наприклад, максимальний бластомогенний ефект іонізуючої радіації у щурів відмічений у період їх статевої зрілості [6]. При опроміненні яєчників жінок різного віку однаковими дозами спостерігається стійка аменорея у 87,4 % жінок 45–50 років, у той час як у жінок 25 років подібного ефекту не відзначалось. Порушення функції яєчників настає переважно після деякого латентного періоду, тривалість якого пропорційна дозі дії. Ефект опромінення залежить також від дня менструального циклу в момент променевої дії [16].

У розвитку пухлин ендокринних залоз важливе значення має порушення нейроендокринних кореляцій. Експериментальні дослідження показали, що у щурів протягом 12 місяців після опромінення (4,6 Гр) відновлення функції центрів, які відповідають за регуляцію кортикотропної функції гіпофіза, немає [21]. Поряд із порушенням процесів синтезу та секреції кортиколіберину було виявлене зниження ефективності зворотніх зв'язків між периферичними та центральними структурами нейроендокринної системи, які виражались у зменшенні чутливості гіпоталамуса до екзогенних глюкокортикоїдів [21].

Результати небагатьох експериментальних досліджень свідчать про те, що у віддалені строки після одноразового опромінення, а також хронічної променевої дії у тварин розвиваються порушення гормональної функції яєчників (відзначене зниження рівня естрогенів). Причому в яєчниках виявлена гіперплазія гранульозно-клітинної тканини [21]. Через 3–5 місяців після одноразового загального рентгенівського опромінення 2-тижневих щурів (1,3 Гр) у яєчниках виявлені зміни, характерні для старіння цієї залози: зменшення числа ооцитів, фолікулів, утворення кіст, дегенерація інтерстиціальної тканини [21, 22].

Порушення механізмів гормональної регуляції після опромінення (зміна рівнів ФСГ, ЛГ, тестостерону) може бути причиною неповного відновлення репродуктивної функції в післяпроменевому періоді [23]. Після опромінення в дозі 1 сГр не виявлено змін у рівнях даних гормонів. При всіх дозах опромінення не виявлено змін умісту тестостерону в сироватці крові та люліберину в гіпоталамусі [23].

Що стосується змін даних гормонів у динаміці спостереження у віддалені строки після загального рентгенівського опромінення щурів, то концентрація ЛГ в крові тварин через 1 місяць після зовнішнього опромінення підвищується в 1,2 раза при дозі 2 Гр [21, 22]. При дозі 3 Гр ці зміни були невірогідними. У ранні строки після опромінення спостерігається деяка активація секреції ЛГ, що пояснюється функціональним напруженням гіпоталамо-гіпофізарної системи у відповідь на дію негативних факторів зовнішнього середовища. У більш пізні строки ця активація змінюється пригніченням секреції ЛГ [21]. Аналогічні зміни спостерігаються щодо вмісту тестостерону, отримані дані свідчать про генералізоване та стійке ураження репродуктивної системи щурів після загального рентгенівського опромінення [21, 22].

Яєчники особливо чутливі до дії низьких доз іонізуючого опромінення. На відміну від дії на сім'яники низькі дози іонізуючого опромінення викликають порушення гормоноутворюючої і гаметоутворюючої функції яєчників [22]. При опроміненні у відносно низьких дозах спостерігаються фазові зміни гормональної функції яєчників: у самок щурів уже через 24 години після опромінення у дозах 0,56 і 1,12 Гр відбувається зниження рівня стероїдних статевих гормонів, яке через два тижні змінюється значним підвищенням їхніх концентрацій, а через 3–4 тижні після опромінення — повторним зниженням [22]. Довготривала дія низьких доз радіації на жіночий організм може модифікувати клінічні та гормональні прояви за умови наявності гінекологічної патології. Проте це питання вивчене недостатньо.

Нами був вивчений функціональний стан гіпофізарно-гонадної системи в 298 жінок із безплідністю, які зазнали тривалої дії малих доз радіації внаслідок проживання на контрольованих за радіацією територіях (3-тя зона) — 1-ша група, та у 200 жінок із безплідністю з екологічно чистих регіонів — 2-га група (порівняння).

У динаміці менструального циклу проводилось визначення вмісту гонадотропних гормонів — лютропіну, фолітропіну та пролактину, статевих гормонів — естрадіолу, прогестерону, тестостерону, гормонів гіпофізарно-наднирникової системи (АКТГ і кортизолу), які визначались радіоімунологічним методом із використанням тест-наборів фірми СІS (Франція).

Аналіз тестів функціональної діагностики (базальна температура за 3 місяці, кольпоцитологія в динаміці менструального циклу) показав, що в 37,9 % жінок 1-ї групи та в 30 % у групі порівняння виявлені ановуляторні цикли (рис. 1), із них у 17,8 % жінок 1-ї та у 28 % групи порівняння відсутність овуляції супроводжувалась низькою естрогенною насиченістю, у 12 % обстежених першої та в 6 % другої групи — підвищеним умістом естрогенів. Виражена недостатність другої фази встановлена у 41,3 % обстежених (у 45 % у групі порівняння). Двохфазні менструальні цикли були в 20,8 % жінок 1-ї та в 25 % жінок 2-ї групи.

При оцінці гормонального статусу обстежених жінок із безплідністю на основі аналізу статевих та гонадотропних гормонів виявлена більш висока частота різних відхилень щодо групи порівняння (відповідно 70,7 ± 8,4 % та 42,0 ± 6,3 %). Зокрема, недостатність лютеїнової фази відзначена в 47,6 ± 3,9 % обстежених 1-ї групи проти 24,0 ± 3,6 % у групі порівняння. На фоні таких суттєвих гормональних змін процеси дозрівання фолікулів та овуляція були порушені у 85,6 ± 7,1 % обстежених (у 56,0 ± 4,2 % в групі порівняння, p < 0,05).

При дослідженні гормонального профілю нормальний уміст гормонів відзначений у 38,9 % жінок 1-ї та у 54 % жінок 2-ї групи (рис. 2). Порушення секреції статевих гормонів виявлено у 3,9 % жінок 1-ї та у 10,0 % обстежених 2-ї групи. Разом з тим порушення секреції гонадотропних гормонів зустрічались майже вдвічі частіше в жінок 1-ї групи порівняно з 2-ю групою (11 % проти 6 %), а також сполучення порушень секреції гонадотропних та статевих гормонів частіше зустрічалось у жінок 1-ї групи (46,2 % проти 30 % в групі порівняння), що ще раз підтверджує думку про дисфункцію гіпоталамо-гіпофізарної системи в жінок, які проживають на забруднених радіонуклідами територіях. Не можна виключити й патогенетичну роль постійного стресу, викликаного турботою про своє здоров'я та здоров'я близьких, особливо дітей [28]. У жінок 1-ї групи відзначене зниження концентрації естрадіолу в динаміці менструального циклу щодо групи порівняння, хоча фазність його секреції збережена (рис. 3).

В обстежених жінок 1-ї групи виявлене зниження вмісту прогестерону в усі фази менструального циклу щодо показників жінок групи порівняння (р < 0,05) (рис. 3). Це узгоджується з високим відсотком жінок із недостатністю другої фази циклу (за даними базальної температури).

Вміст ЛГ в сироватці крові в жінок 1-ї групи був значно нижчим від контрольних показників протягом усього менструального циклу (p < 0,05) (рис. 4). Крива вмісту ФСГ у динаміці менструального циклу в обстежених жінок 1-ї групи значно нижча від групи порівняння, без циклічних піків, хоча на 6-й день фолікулінової фази в жінок 1-ї групи відмічено більш високі цифри гормону, ніж у 2-й групі.

Це може свідчити про дисоціацію в продукції гонадотропних гормонів у обстежених жінок, які постійно проживають на контрольованих територіях [6]. Дані літератури свідчать, що при хронічній променевій дії на яєчники спостерігаються стійкі та тривалі збільшення секреції гонадотропінів, зниження секреції естрогенів, гіперплазія гранульозно-клітинної тканини, зменшення кількості ооцитів, числа фолікулів, утворення кіст, дегенерація інтерстиціальної тканини, тобто формуються ознаки старіння яєчників [16].

Концентрація пролактину кортизолу, адренокортикотропного гормону та тестостерону в сироватці крові обстежених жінок представлена в табл. 1.

Виявлене підвищення майже вдвічі вмісту пролактину в крові жінок 1-ї групи на відміну від групи порівняння (р < 0,05). Вміст кортизолу, що забезпечує адаптаційно-пристосувальні реакції організму, був на 32 % вищий, ніж у групі порівняння (р > 0,05). Концентрація тестостерону не відрізнялась в обстежених жінок (р > 0,05). Вміст АКТГ був значно вищим у жінок 1-ї групи (на 13 %) порівняно з 2-ю групою. Такі значні відмінності показників кортизолу, пролактину та АКТГ у жінок, які зазнали дії малих доз радіації, свідчать про типові ознаки хронічного стресу.

У 6 (2,8 %) жінок 1-ї та в 3 (1,5 %) обстежених у групі порівняння з високими рівнями пролактину виявлена галакторея. Різко підвищені рівні пролактину за наявності лактореї І–ІІІ ступеня не виключають формування пролактиносекретуючих пухлин гіпофіза. Додатково проведене рентгенологічне обстеження турецького сідла підтвердило підозру щодо наявності аденоми гіпофіза. Для подальшого лікування вони були направлені до Інституту нейрохірургії.

Встановлені гормональні зміни, без сумніву, свідчать про дисфункцію та більш виражену дезорганізацію центральної та периферичної систем ендокринної регуляції в жінок, які проживають у зоні радіоактивного впливу. Наші дані узгоджуються з думкою деяких авторів [24–26], що пов'язують такі порушення з деструктивними змінами залоз внутрішньої секреції та дезадаптацією організму в умовах довготривалого впливу малих доз радіації. При цьому характерні для здорового організму функціональні ритми та секреторна циклічність у функціонуванні ендокринних органів згладжуються.

Проведені дослідження свідчать про необхідність запровадження на державному рівні системи довготривалого ендокринного скринінгу, діагностики та моніторингу для категорій жінок з екологічно несприятливих регіонів із метою своєчасного виявлення в них факторів ризику та наявної ендокринної патології, а також їхнього лікування та реабілітації.