Международный эндокринологический журнал 4(10) 2007

Сахарный диабет (СД) в настоящее время является наиболее распространенным заболеванием среди взрослого населения, частота его встречаемости составляет около 240 млн человек и, по прогнозам, к 2010 г. достигнет около 330 млн, а это примерно 3 % всего населения Земли. Негативный фактор, который может привести к возникновению СД, — метаболический синдром (МС), основными составляющими которого согласно критериям Adult Treatment Panel III (США) считаются по крайней мере три из пяти нарушений: абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия (АГ), гипергликемия, гипертриглицеридемия, снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). По определению ВОЗ и Европейской группы по изучению инсулинорезистентности (ИР), МС включает гиперинсулинемию или гипергликемию в сочетании с двумя дополнительными факторами — абдоминальным ожирением и дислипидемией. Учитывая, что в США и Европе определения симптомокомплекса МС различны, установить популяционную распространенность МС в настоящее время достаточно сложно. Тем не менее, по данным достаточно многочисленных исследований, проведенных в экономически развитых странах, МС можно диагностировать у 10–20 % взрослого населения. В последние годы все чаще обсуждается вопрос о правомерности диагностики МС у детей и подростков, имеющих абдоминальное ожирение.

По современным представлениям, в основе патогенеза МС лежит инсулинорезистентность, которая и обусловливает другие симптомы заболевания. Инсулинорезистентность — это нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие эндогенного и экзогенного инсулина.

Резистентность к инсулину часто сопровождается компенсаторной гиперинсулинемией, являющейся независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. ИР ассоциируется с АГ, абдоминальным ожирением, атерогенной дислипидемией и дисфункцией эндотелия сосудов. В свою очередь, каждое из этих нарушений может быть причиной развития атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС).

Широкая распространенность СД 2-го типа (СД 2) и МС, других заболеваний, сопровождающихся ИР, обусловливает необходимость поиска новых подходов к их лечению и, главное, профилактике. В этом плане, безусловно, основным патогенетическим препаратом может служить метформин из группы бигуанидов третьего поколения.

Бигуаниды использовали в лечении диабета в Европе еще в Средние века, когда было обнаружено, что французская лилия Galega officinalis содержит гуанидин, при применении которого уменьшались клинические проявления данного заболевания. В 1918 году была установлена сахароснижающая активность гуанидина, однако слишком высокая токсичность не позволила использовать его в клинической практике.

В 20-х годах ХХ века были синтезированы и разрешены к применению первые бигуаниды, однако их терапевтический потенциал был недостаточным. В конце 50-х годов последовательно были синтезированы и начали использоваться современные бигуаниды — фенформин, буформин и метформин. Широкое применение в 60–70-х годах получил фенформин, антигипергликемический эффект которого по сравнению с буформином и метформином казался наибольшим. Однако в последующие годы было доказано, что применение фенформина вызывает спонтанный, не связанный с нарушением функции почек или гипоксией летальный лактат-ацидоз, частота которого составила от 0,25 до 1 случая на 1000 больных в год. В конце 70‑х годов в большинстве стран мира применение фенформина и буформина было сокращено, и в настоящее время эти препараты не используются в клинической практике.

Наряду с другими бигуанидами метформин используется в лечении пациентов уже более 40 лет, однако в конце ХХ века, когда впервые был описан МС, этот препарат опять привлек пристальное внимание врачей. Многочисленные клинические испытания метформина, проведенные за последние 10–15 лет, позволили углубить знания о его терапевтической значимости и расширить круг показаний к его назначению. Отличие химической структуры метформина от других препаратов этой группы, особенности его фармакокинетики и фармакодинамики, минимальное число случаев лактат-ацидоза на фоне приема препарата позволяют широко использовать его не только в лечении СД 2, но и при других патологических состояниях, сопровождающихся инсулинорезистентностью.

В клинике Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского на протяжении длительного времени широко применяется один из препаратов этой группы — Сиофор (Berlin Chemie, Menarini), зарекомендовавший себя как высокоэффективное и безопасное терапевтическое средство. Основная цель, которая достигается при применении Сиофора, — повышение чувствительности тканей к инсулину. Механизм антидиабетического действия метформина (Сио-фора) включает:

— усиление утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза;

— уменьшение продукции глюкозы печенью;

— уменьшение всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте;

— увеличение потребления глюкозы мышечной и жировой тканями;

— усиление действия инсулина;

— увеличение числа рецепторов инсулина на клеточной мембране.

Сиофор эффективно снижает уровень глюкозы в крови натощак и особенно после приема пищи. Благодаря замедлению всасывания углеводов он способствует снижению постпрандиальных гликемических пиков. В отличие от производных сульфонилмочевины Сиофор практически не вызывает гипогликемии и является именно антигипергликемическим, а не гипогликемическим средством. Применение Сиофора (метформина) способствует снижению базальной и стимулированной секреции инсулина, то есть опосредованно нормализует деятельность β-клеток поджелудочной железы. Это фармакологическое действие метформина позволяет стабилизировать функцию эндокринного аппарата поджелудочной железы и отсрочить ее истощение.

Результаты исследования UKPDS позволили сделать вывод, что наряду с антигипергликемическим действием метформин обладает дополнительным защитным эффектом в отношении развития кардиоваскулярных осложнений. Он оказывает гиполипидемическое действие при применении у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе в сочетании с абдоминальным ожирением. Лечение метформином снижает уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов независимо от уровня гликемии, при этом содержание ЛПВП в сыворотке крови или не изменяется, или повышается. Эти данные указывают на самостоятельное воздействие метформина на липидный обмен независимо от углеводного. Считается, что под действием метформина снижается активность ключевых ферментов синтеза холестерина, в том числе оксиметил-глутарил-КоА-синтетазы. Кроме того, на фоне приема метформина относительно замедляется всасывание липидов в желудочно-кишечном тракте и повышается гликолиз. Метформин снижает свободнорадикальное окисление и уменьшает степень окисления липидов путем нормализации уровня глюкозы крови. Таким образом, можно считать, что метформин обладает кардиопротекторным действием путем влияния на метаболизм липопротеидов.

Кроме влияния на углеводный и липидный обмен, метформин обладает свойством снижать уровень ингибитора активатора плазминогена-1, фактора Виллебранда, агрегацию и адгезию тромбоцитов, свойством повышать активность тканевого активатора плазминогена, способствовать улучшению расслабления гладких мышц сосудов.

Метформин не только снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, но и может, согласно результатам исследования Diabetes Prevention Program, предотвращать или отсрочить развитие СД 2 у лиц в доклинической стадии этого заболевания. Несмотря на то что в настоящее время еще ни один препарат не одобрен для использования в профилактике СД 2, во-прос о медикаментозной терапии лиц при наличии у них факторов риска этого заболевания все чаще обсуждается в литературе. Пожалуй, метформин — основной препарат, который в ближайшее время может быть предложен для этой цели.

Еще одним несомненно позитивным эффектом Сио-фора (метформина), особенно у больных с ожирением, в том числе и без признаков СД 2, является его способность снижать массу тела. У больных с избыточной массой тела, ассоциированной с ИР, метформин уменьшает гиперинсулинемию и гиперлептинемию, при этом нормализуется уровень глюкозы в крови, и, как следствие, происходит угнетение аппетита. Это фармакологическое свойство позволило предложить Сиофор (метформин) для лечения нейроэндокринного ожирения при гипоталамическом синдроме пубертатного периода у подростков с нормальной толерантностью к глюкозе. Исследования, проводившиеся на протяжении более двух лет, не выявили случаев развития побочных эффектов на фоне приема препарата, были отмечены достоверное снижение массы тела пациентов, нормализация гормональных и биохимических показателей. Учитывая, что спектр фармакологических препаратов, разрешенных для патогенетического лечения ожирения в детском возрасте, крайне ограничен, метформин (Сиофор) на сегодняшний день является, пожалуй, единственным лекарственным средством, способным оказывать выраженный позитивный эффект у этого контингента больных.

Таким образом, метформин (Сиофор) может быть с успехом предложен как безопасный и высокоэффективный препарат для лечения не только СД 2, но и других заболеваний, связанных с инсулинорезистентностью.