Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (412) 2012 (тематический номер)

В феврале 2012 года в открытом онлайновом рецензируемом журнале PloS Medicine были представлены результаты метаанализа (метаанализ — статистический прием объединения результатов из нескольких исследований) опубликованных и неопубликованных генетических исследований, проведенный ведущими специалистами в своей области. По словам самих авторов, они представили окончательное доказательство того, что уровень гомоцистеина не оказывает существенного влияния на риск развития коронарной болезни сердца (КБС). Проанализировано 19 неопубликованных баз данных, включавших в общей сложности 48 175 больных с КБС и 67 961 человека из контрольной группы, у которых изучались множественные генетические характеристики, включая ген MTHFR C677T.

В результате метаанализа данных отношение шансов (ОШ) при сравнении пар гомозигот ТТ или СС составило 1,02 (95% CI 0,98–1,07; p = 0,28). При анализе подгруппы, в которой участники не получали фолаты в качестве добавки к пище, отношение шансов составило 1,01 (95% CI 0,95–1,07). Это сильно контрастирует с данными 86 опубликованных исследований, включавших 28 617 случаев с КБС и 41 857 — группы контроля. Тот же показатель ОШ для ТТ- и СС-гомозигот составил 1,15 (95% CI 1,09–1,21). Отличие от неопубликованных работ оказалось высоко достоверным (p = 0,001).

Что было известно?

КБС — ведущая причина смерти среди взрослого населения развитых стран. По мере старения жировые отложения (атеросклеротические бляшки) покрывают изнутри стенки коронарных артерий — сосудов, которые участвуют в кровоснабжении и питании миокарда. Из-за сужения просвета этих сосудов развиваются одышка, стенокардия, а иногда инфаркт миокарда с летальным исходом. В настоящее время известно много факторов риска (включая курение, гиподинамию, избыточную массу тела, употребление жирной пищи), на которые можно воздействовать путем изменения образа жизни. Еще одним модифицируемым фактором риска КБС может быть высокий уровень в крови аминокислоты гомоцистеина. Метилен-тетрагидрофолат-редуктаза, фермент, кодируемый MTHF-геном, использует фолат для расщепления и выведения гомоцистеина. Таким образом, обогащение продуктов питания из злаков фолатами может снизить концентрацию гомоцистеина в популяции. Обобщенные результаты из проспективных описательных исследований по изучению связи между уровнем гомоцистеина и риском развития КБС в дальнейшем дали основание полагать, что снижение уровня гомоцистеина за счет обогащения продуктов питания фолатами может привести к снижению риска КБС на 11 %.

Для чего было проведено исследование?

Проспективные описательные исследования не могут предоставить четкие доказательства того, что именно высокий уровень гомоцистеина приводит к развитию КБС из-за большого числа других факторов, которые не могут быть учтены в таком типе работ. Однако если в генетическом описательном исследовании использовать так называемую рандомизацию Менделя, то оказывается возможным получить прямое доказательство воздействия гомоцистеина на риск КБС. Распространенный вариант гена, кодирующего MTHFR (полиморфизм C677T), снижает эффективность этого фермента, что приводит к 25% повышению уровня гомоцистеина в крови TT-гомозигот по сравнению с СС-гомозиготами. (Как известно, большинство генов человека представлены попарно. Гомозиготы в данном случае — индивидуумы, имеющие две одинаковые копии гена MTHFR с тимином в позиции 677.) Прежде в метаанализах опубликованных исследований с рандомизацией Менделя TT-гомозиготы имели больший риск развития КБС, чем СС-вариант. Поскольку генетические варианты наследуются в случайном порядке, на них не действуют вмешивающиеся (confounding) факторы, способные исказить результат. А этот результат предполагал, что повышенный уровень гомоцистеина приводит к развитию КБС. Нельзя исключить тот факт, что исследователи по тем или иным причинам могли публиковать только работы, в которых такая связь была найдена. Такая систематическая ошибка, возникающая на этапе публикаций работ, может существенно повлиять на результат метаанализа. Чтобы избежать ошибки, исследователи в представленной работе провели анализ связи полиморфизма гена MTHFR C677T с риском развития КБС по не­опубликованным материалам других генетических исследований, где эти гены тоже изучались, но анализ по ним не публиковался.

Что и каким образом было выявлено исследователями?

Были отобраны 19 неопубликованных баз данных, содержащие информацию о полиморфизме гена MTHFR C677T у тысяч человек с КБС или без заболевания. В ходе метаанализа данных выяснилось, что риск КБС у ТТ-гомозигот всего на 2 % выше, чем у СС-гомозигот (это существенно ниже, чем ожидалось на основании проспективных описательных исследований). Да и это различие было статистически незначимым. Даже после того как в анализ ввели данные о вероятном применении фолатов в исследуемой популяции (определено по дате внедрения национальной программы США по обогащению пищи фолатами), риск КБС у гомозигот ТТ не был повышен. Напротив, обновленный метаанализ 86 опубликованных работ показал превышение риска КБС у ТТ-гомозигот на 15 % относительно СС-варианта. Наконец, метаанализ рандомизированных исследований с использованием витаминов группы B для снижения гомоцистеина показал, что добавление фолатов не оказывает существенного влияния на вероятность развития КБС в ближайшие 5 лет.

Что следует из результатов работы?

Представленный анализ неопубликованных данных свидетельствует, что постоянный умеренно повышенный уровень гомоцистеина не оказывает существенного эффекта на риск развития КБС. Иными словами, уровень гомоцистеина крови в пределах нормальных величин не связан с развитием КБС. Метаанализ рандомизированных исследований с применением фолатов подтверждает это заключение. Откуда же взялось такое серьезное расхождение в результатах двух метаанализов генетических исследований? Сами исследователи расценивают это расхождение как следствие систематической ошибки, возникшей в момент принятия решения о публикации в первую очередь работ с явным положительным результатом. Общий итог: представленные данные — это яркий пример систематической ошибки в ходе публикации данных в англоязычной литературе. Результаты исследования свидетельствуют против назначения фолатов в качестве средства снижения риска развития КБС.

Источник:
Clarke R., Bennett D.A., Parish S. et al. Homocysteine and coronary heart disease: meta-analysis of MTHFR case-control stu­dies, avoiding publication bias // PLoS Med. — 2012.