Журнал «Болезни и антибиотики» 1 (6) 2012

Незважаючи на вдосконалення методів діагностики та лікування, а також на появу в арсеналі лікаря нових високоефективних лікарських засобів, інфекції дихальних шляхів продовжують залишатися однією з найважливіших проблем сучасної медицини, що пов’язано з високим рівнем захворюваності як дітей, так і дорослого населення, нерідкими ускладненнями та великим економічним тягарем. Так, щорічні економічні витрати на лікування інфекцій дихальних шляхів (не беручи до уваги грип) наближаються до 40 млрд доларів США, при цьому прямі медичні витрати (відвідування лікаря, виклики невідкладної допомоги, вартість призначеного лікування) становлять 17 млрд доларів, а непрямі (пропущені дні навчання і робочі дні) — 22,5 млрд доларів США [1].

Останнім часом з’являється все більше даних, що змушують переглянути традиційні погляди на етіологію і патогенез інфекцій дихальних шляхів. З одного боку, це стосується виявлення до цього часу невідомих властивостей у давно відомих патогенів, що допомагають їм розвивати стійкість до антимікробних препаратів. З іншої сторони, обговорюється роль атипових патогенів (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae) в етіології не тільки інфекцій нижніх дихальних шляхів, а й інфекцій верхніх дихальних шляхів та гострого бронхіту.

Респіраторні інфекції обумовлюють близько 75 % всієї інфекційної патології дихальних шляхів. Група гострих респіраторних захворювань (ГРЗ) складається з різних за етіологією та схожих за клінічними проявами хвороб, що відрізняються тяжкістю перебігу і локалізацією ураження респіраторного тракту. ГРЗ — поліетіологічна група гострих неспецифічних інфекційних захворювань респіраторного тракту будь­якої локалізації — від риніту до пневмонії. До ГРЗ зазвичай не зараховують «специфічні» інфекції (дифтерія, скарлатина, коклюш тощо), а також гострі неінфекційні хвороби — чужорідні тіла, алергічні захворювання, хімічні та інші ураження.

Згідно з класичними уявленнями вважається, що більшість випадків ГРЗ викликані вірусами і не потребують призначення антибіотиків. Однак останнім часом з’являється все більше інформації про роль приєднання бактеріальних збудників, передусім атипових патогенів (таких як M.pneumoniae, C.pneumoniae) в етіології подібних інфекцій, особливо в осіб молодого віку без супутньої патології [2, 3] і у дітей [4]. Так, частота інфекції, викликаної C.pneumoniae і M.pneumoniae, при гострих респіраторних інфекціях становить до 10 % (у середньому) в період поза епідемією і може досягати 25–50 % під час епідемічних спалахів [2]. За даними польських дослідників, які проаналізували випадки рецидивуючих інфекцій дихальних шляхів у 6335 дітей віком від 3 місяців до 17 років, M.pneumoniae була причиною 26,9 % загострень [5].

Безпідставне призначення антибіотиків при ГРЗ може призвести до резистивності збудників до антибіотиків. Тому критеріями для призначення антибіотиків при ГРЗ може бути поява одного з таких симптомів:

— біль у горлі, нальоти на мигдаликах;

— біль у вусі;

— збільшення лімфовузлів;

— закладеність носа протягом 2 тижнів і більше;

— задишка;

— температура > 38 °С 3 дні і більше;

— асиметрія хрипів при аускультації;

— втягнення в патологічний процес нижніх дихальних шляхів;

— тяжкий токсикоз;

— лейкоцитоз > 15 • 10⁹/л, та/або > 5 % юних форм, та/або ШОЕ > 20 мм/год.

Призначення антибіотиків при ГРЗ дозволяє знизити бактеріальне навантаження в дихальних шляхах і запобігти прогресуванню захворювання у фазу паренхіматозної інфекції (пневмонії). Не існує жодного антибіотика, який діяв би на весь спектр потенційних бактеріальних збудників при ГРЗ. У переважній більшості випадків антибіотикотерапію при ГРЗ призначають на емпіричній основі.

Критеріями ефективності антибіотикотерапії є позитивна клінічна динаміка через 3–5 днів, нормалізація ШОЕ і лейкоцитозу, слизовий характер мокротиння. Дієвість емпіричної антибактеріальної терапії слід обов’язково оцінити через 48–72 год від початку лікування.

Широкий спектр активності, фармакокінетичні особливості, добра переносимість та імуномодулюючі властивості макролідів і визначають їх призначення при ГРЗ.

Першим із застосовуваних у клінічній практиці макролідів став еритроміцин, отриманий в 1952 р. з ґрунтового грибка Streptomyces erythreus, який до цього часу широко застосовується в клінічній практиці.

Однак можливість його застосування обмежена через низьку біодоступність, незручність прийому 4 рази на день, а також за рахунок низької активності проти гемофільної палички та взаємодії з низкою препаратів. У 1970–80­ті рр. були розроблені нові макролідні антибіотики наступного покоління, з яких найбільш вдалими представниками виявилися кларитроміцин, азитроміцин та спіраміцин. Ці препарати відрізняються від еритроміцину значно покращеною фармакокінетикою, більш низькою частотою побічних ефектів, вищою активністю проти низки значущих збудників, зниженою здатністю взаємодіяти з іншими препаратами.

Період створення сучасних макролідів збігся з визначенням у патології людини таких внутрішньоклітинних збудників, як Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamydophila spp., Campylobacter spp., тому доречною виявилася здатність нових макролідів накопичуватися всередині клітини і їх активність проти мікоплазм, хламідій, легіонел.

Основу всіх макролідів становить макроциклічне лактонне кільце, пов’язане з одним або декількома вуглеводними залишками. Залежно від числа атомів вуглецю макролідні антибіотики поділяються на 14­членні (природні — еритроміцин, олеандоміцин; напівсинтетичні — кларитроміцин, рокситроміцин, диритроміцин), 15­членні (азаліди — азитроміцин, напівсинтетичний препарат) і 16­членні (природні — спіраміцин, джозаміцин, мідекаміцин; напівсинтетичні — рокітаміцин, мідекаміцин ацетат) (рис. 1).

Характер антимікробної дії макролідів зазвичай є бактеріостатичним. Проте певною мірою він залежить від концентрації антибіотика у вогнищі інфекції, виду мікроорганізму, фази його розвитку і кількості збудника. У високих концентраціях (у 2–4 рази перевищують МПК) і особливо щодо тих мікроорганізмів, які знаходяться у фазі росту, макроліди можуть справляти бактерицидну дію. Антимікробна дія макролідів обумовлена порушенням синтезу білка на етапі трансляції в клітинах чутливих мікроорганізмів. Молекула антибіотика здатна оборотно зв’язуватися з каталітичним пептидил­трансферазним центром (P­site) рибосомальної 50S­субодиниці і викликати відщеплення комплексу пептидил­тРНК від рибосоми. У результаті припиняється процес формування та нарощування пептидного ланцюга.

Особливістю макролідів є те, що вони добре проникають у клітину, створюючи високі концентрації, що важливо для лікування захворювань, спричинених внутрішньоклітинними патогенами. Окрім рокситроміцину, їхні концентрації у фагоцитуючих клітинах (макрофагах, моноцитах, поліморфноядерних нейтрофільних гранулоцитах) у десятки, а для азитроміцину — в сотні разів перевищують сироваткові, тобто має місце кумуляція. Це дозволяє ефективно знищувати патогени за умов їхньої внутрішньоклітинної локалізації.

Кларитроміцин є напівсинтетичним 14­членним макролідом, похідним еритроміцину А. Розроблений фармацевтичною компанією Taisho (Японія) у 1991 році. Він являє собою 6­0­метилеритроміцин. Наявність метоксигрупи в позиції 6­членного лактонного кільця надає йому підвищену кислотостійкість і покращені антибактеріальні та фармакокінетичні властивості порівняно з еритроміцином. Стійкість кларитроміцину до гідролізу дії соляної кислоти у 100 разів вища, ніж в еритроміцину, однак максимальний антибактеріальний ефект препарат виявляє в лужному середовищі. Важливою особливістю кларитроміцину є утворення в організмі активного метаболіту — 14­гідроксикларитроміцину, який також має антибактеріальну активність: проти H.influenzae він більш активний, ніж кларитроміцин, як in vitro, так і in vivo [6, 7].

На сучасному ринку наявна лікарська форма кларитроміцину, що має захисну кислотостійку оболонку, яку розроблено за найсучаснiшою фармацевтичною технологією prolonged release (компанія KRKA), та дозволяє повільно вивільнятись активній речовині у тонкому кишечнику. Таблетка поступово витісняє молекули кларитроміцину, що дає можливість однократного прийому її впродовж доби, у результаті чого забезпечується постійне всмоктування препарату. Максимальні концентрації у крові досягаються через 1–2 год, біодоступність препарату становить 55 % [11]. Всмоктуваність кларитроміцину не змінюється при вживанні їжі.

Кларитроміцин є одним із найактивніших макролідних антибіотиків in vitro щодо основних збудників негоспітальних інфекцій дихальних шляхів: гемофільної палички, стрептококів, пневмококів, золотистого стафілококу, легіонел, хламідій, мікоплазми та Moraxella catarrhalis.

Добре відомо, що багато інфекційних захворювань дихальних шляхів можуть бути викликані як внутрішньо­, так і позаклітинними патогенами. Але оскільки стартова антибіотикотерапія при ГРЗ завжди є емпіричною, вибір препарату з переважно внутрішньоклітинною або позаклітинною активністю істотно підвищує ризик клінічної невдачі. На відміну від інших антибіотиків кларитроміцин характеризується оптимальним співвідношенням внутрішньо­ і позаклітинної концентрації, що забезпечує більш високу ймовірність влучення в ціль. Проникаючи в більшість органів і тканин, кларитроміцин, як і інші макроліди, створює високі концентрації всередині клітин і тому діє на такі внутрішньоклітинні збудники, як хламідії, легіонелли і токсоплазми. Накопичуючись в імунокомпетентних клітинах, кларитроміцин посилює їх фагоцитарну функцію. Але крім того, і в позаклітинному просторі підтримується досить висока концентрація кларитроміцину.

F. Scaglione et al. (1993) порівняли внутрішньо­ та позаклітинні концентрації трьох антибіотиків, що найчастіше призначаються при ГРЗ: амоксицилін, азитроміцин і кларитроміцин. Виявилося, що амоксицилін, як і інші b­лактами, активний лише щодо позаклітинних патогенів, а азитроміцин діє переважно всередині клітини і лише в незначній концентрації накопичується в позаклітинному просторі. Для кларитроміцину співвідношення внутрішньо­і позаклітинної концентрації становить 64 і 36 % відповідно, що пояснює його високу активність проти патогенів, що мають як позаклітинну, так і внутрішньоклітинну локалізацію.

В останні роки клініцисти багатьох країн стурбовані зростанням резистентності респіраторних збудників до макролідів. У деяких країнах поширеність стійких штамів досягає 15–18 % [10]. Проте варто відзначити, що в Україні, де частота прийому макролідів не була такою високою, ситуація з чутливістю збудників інфекцій дихальних шляхів до антибіотиків цього класу значно краща. Згідно з даними дослідження ПАРУс (дослідження стійкості пневмокока до антибіотиків, що найчастіше призначаються при інфекціях дихальних шляхів), рівень резистентності пневмокока до кларитроміцину становить лише 4 % і не обмежує його використання для емпіричної терапії респіраторних захворювань в Україні.

Кларитроміцину притаманний постантибіотичний ефект, тобто персистуюче інгібування життєдіяльності бактерій після їх короткочасного контакту з антибактеріальним препаратом [8]. В основі ефекту лежать необоротні зміни в рибосомах мікроорганізму, наслідком чого є стійкий блок транслокації. За рахунок цього загальна антибактеріальна дія препарату посилюється і пролонгується, зберігаючись протягом терміну, необхідного для ресинтезу нових функціональних білків мікробної клітини [9].

Як показують експериментальні та клінічні дослідження, кларитроміцин відзначається протизапальними та муколітичними властивостями, що мають велике клінічне значення.

Доведено, що кларитроміцин підвищує фагоцитарну активність нейтрофілів та макрофагів. Макрофаги, навантажені макролідним антибіотиком, транспортують препарат у вогнище запалення, створюючи там особливо високі концентрації. Крім того, виявлено синергічний бактерицидний ефект кларитроміцину і комплементу сироватки (T. Yokota et al., 1988). У присутності кларитроміцину збільшується активність Т­кілерів, що, ймовірно, матиме позитивне значення при лікуванні змішаних вірусно­бактеріальних інфекцій (H. Takeda et al., 1989). Крім того, кларитроміцин здатен до інгібування синтезу та/або секреції прозапальних цитокінів (інтерлейкінів (ІЛ­1, ІЛ­6, ІЛ­8; фактора некрозу пухлини a) і посилює секрецію протизапальних (ІЛ­2, ІЛ­4, ІЛ­10). Так, у проспективному відкритому дослідженні С. MacLeod et al. (2001) у 25 пацієнтів із хронічним синуситом було відзначено вірогідне зменшення рівня ІЛ­6, ІЛ­8, фактора некрозу пухлини a за даними дослідження біоптатів слизової оболонки верхньощелепного синуса через 7 днів лікування кларитроміцину в дозі 500 мг 2 р/добу порівняно з вихідними показниками.

Кларитроміцин, як і інші макроліди, пригнічує окислювальний вибух, у результаті чого зменшується утворення високоактивних оксисполук, здатних пошкоджувати власні тканини організму. Таким чином, за рахунок захисту респіраторного війчастого епітелію проти активних форм кисню, проявляються бронхопротекторні властивості кларитроміцину. Перераховані протизапальні властивості макролідів прискорюють ерадикацію збудника і сприяють швидшому позбавленню від симптомів інфекційного захворювання.

За рахунок інгібування нейронно­медіаторного спазму мускулатури бронхів кларитроміцин має суттєвий бронходилатуючий ефект, що сприятиме усуненню бронхоспазму як ускладнення ГРЗ.

Клінічно важливим є сприятливий вплив макролідів на гіперреактивність бронхіального дерева, кліренс бронхіального і назального секрету, що досягається за рахунок зменшення його в’язкості і підвищення еластичності [11]. Макролідні антибіотики здатні зменшувати продукцію мокротиння у пацієнтів із надмірною секрецією, що характерно для таких захворювань, як ХОЗЛ, бронхоектатична хвороба та риносинусит. Так, у дослідженні J. Tamaoki et al. (1995) було показано, що у пацієнтів із гіперпродукцією мокротиння на фоні дифузного панбронхіоліту, ХБ і бронхоектазів тривалий прийом кларитроміцину (по 100 мг 2 рази на добу протягом 8 тижнів) супроводжувався вірогідним зменшенням кількості мокротиння до 6­го тижня терапії і нормалізацією її еластичності порівняно з групою плацебо.

Особливу цінність як препарату вибору при лікуванні інфекційних станів хронічної патології органів дихання в умовах епідемій та пандемій грипу має здатність кларитроміцину призводити до інгібування реплікації вірусу грипу А (Н1N1, H2N2) [12] та до 4­кратного підвищення концентрації глюкокортикоїдів у плазмі крові внаслідок активації гіпоталамо­гіпофізарно­надниркової системи (S. Hori et al., 1996).

Таким чином, характерні протимікробні, противірусні, протизапальні, бронхолітичні, бронхопротекторні та імуномодулюючі властивості препарату кларитроміцин забезпечують можливість використання його за потреби емпіричного лікування ГРЗ.