Международный эндокринологический журнал 3 (43) 2012

Введение

Значительный прогресс современной медицины, в частности успехи в развитии экстракорпорального очищения крови — заместительной почечной терапии (ЗПТ) и аллотрансплантации почки, находит отражение в неуклонном росте количества пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) и в увеличении продолжительности их жизни. Ежегодный рост числа пациентов на ЗПТ в России превышает среднемировые темпы [1].

При ХБП уменьшение количества действующих нефронов вызывает каскад осложнений, включая дефицит витамина D, гиперфосфатемию, снижение всасывания кальция и увеличение продукции паратиреоидного гормона (ПТГ). ПТГ, выделяясь в супрафизиологических концентрациях, способствует развитию почечной остеодистрофии, «уремического сердца», внескелетной кальцификации, артериальной гипертензии, ускорению развития атеросклероза, генерализованной васкулопатии, энцефалопатии; влияет на гемопоэз; нарушает секрецию инсулина и т.д. [2].

Распространенность вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) при ХБП 5-й ст. в 90-е годы ХХ века составляла 43–90 %, по последним данным — 20–67 % (Akizawa T., 1993; Salem M., 1997; KDOQI, 2003; Levin A., 2007). Клинические проявления ВГПТ характеризуются такими экстраренальными осложнениями, как почечная остео-дистрофия и внескелетная кальцификация (Block G., 2004). Кардиоваскулярные заболевания и поражение костей у пациентов с ХБП взаимосвязаны, и их сосуществование представляет двойную угрозу для качества и продолжительности жизни пациентов [3].

В последние десятилетия во многом расширились представления о механизмах и факторах риска ВГПТ, непрерывно совершенствуются методы лечения и профилактики, главными направлениями которых являются воздействия на различные звенья патогенеза. У многих пациентов ВГПТ удается контролировать диетическими ограничениями по содержанию фосфора и стандартной фармакотерапией. Однако при гиперплазии околощитовидных желез (ОЩЖ) с узловой транс-формацией и моноклональным ростом эти меры не могут замедлить прогрессирование ВГПТ, что ведет к формированию когорты пациентов, резистентных к консервативной терапии.

Необходимость в паратиреоидэктомии (ПТЭ) возникает у 0,3–40 % гемодиализных (ГД) пациентов в зависимости от длительности уремии [4]. ПТЭ является эффективным методом лечения тяжелого ВГПТ, однако имеет 3–4 % осложнений, а в 10–83 % случаев заболевание рецидивирует (Nada R., 2008; Mircescu G., 2010). Также остается много нерешенных вопросов в отношении показаний и противопоказаний, выбора объема хирургического вмешательства и послеоперационного ведения пациентов.

До настоящего времени выбор метода дооперационной топической диагностики ОЩЖ остается вопросом дебатов. По литературным данным, чувствительность сцинтиграфии и ультразвукового исследования (УЗИ) значительно варьирует [5].

После открытия кальций-чувствительного рецептора был создан новый класс препаратов для лечения ВГПТ — кальцимиметиков. С внедрением цинакалцета в клиническую практику стало возможным в некоторых случаях отказаться от проведения ПТЭ. Однако данных об эффективности кальцимиметиков в обычной клинической практике недостаточно, особенно у пациентов, имеющих показания к паратиреоидэктомии.

Цель исследования — выработать оптимальный алгоритм диагностики и изучить эффективность терапевтических и хирургических методов лечения вторичного гиперпаратиреоза, рефрактерного к терапии активными метаболитами витамина D, у пациентов с ХБП 5-й ст., получающих лечение программным гемодиализом.

Материалы и методы исследования

В исследование включен 131 пациент с ХБП 5-й ст., находившийся на лечении программным гемодиализом. Все пациенты получали ЗПТ на аппаратах «Искусственная почка» фирм Fresenius, Integra, Cobe, Innova в ФГБУ ЭНЦ, специализированных нефрологических стационарах и в диализных центрах Москвы и Московской области.

У 35 пациентов с ВГПТ с показаниями к паратиреоидэктомии проведена оценка чувствительности и специфичности дооперационных методов диагностики — УЗИ и сцинтиграфии в визуализации околощитовидных желез.

Ретроспективно проанализированы данные 59 ГД пациентов, оперированных по поводу ВГПТ с 2002 до 2009 г. Срок наблюдения составил от 1 до 7 лет. Проанализированы результаты хирургического лечения, проведен анализ безрецидивной выживаемости и причин, приводящих к рецидиву ВГПТ после проведения ПТЭ.

Проспективно проведено обследование и лечение 72 пациентов с ВГПТ, рефрактерных к терапии активными метаболитами витамина D. Пациенты были разделены на 2 группы: 46 пациентов получали лечение цинакалцетом (длительность наблюдения 6 месяцев), 26 — подверглись ПТЭ (длительность наблюдения 12 месяцев). Пациенты с тяжелым течением ВГПТ и показаниями к ПТЭ составили группу цинакалцета I (n = 29) и группу ПТЭ (n = 26). Пациенты с умеренно выраженным ВГПТ без абсолютных показаний к ПТЭ — группу цинакалцета II (n = 17). Обследование пациентов проводили ежемесячно.

Из группы цинакалцета исключены 5 (12,5 %) пациентов: 3 — вследствие непереносимости препарата; одному проведена ПТЭ, один не имел возможности динамического наблюдения в ЭНЦ. Из группы ПТЭ исключен 1 пациент с выраженной персистенцией ВГПТ (иПТГ 4212,4 пг/мл). Два пациента не прошли 12-месячный период наблюдения.

В проспективной части исследования проводилось биохимическое исследование крови с определением уровня альбумина, общего кальция (Са_общ), ионизированного кальция (Са⁺⁺), неорганического фосфата (Р), общего холестерина (ОХ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) на биохимическом анализаторе Hitachi 912, стандартными наборами фирмы Roche на базе лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ.

Исследование 25-гидроксивитамина D (25-(ОН)D) иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе Liason (Италия) и активности иПТГ электрохемилюминесцентным методом ECLIA на автоматическом анализаторе Elecsys (Roche) проводилось на базе лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГБУ ЭНЦ. Для оценки костного метаболизма исследованы: общая щелочная фосфатаза (ЩФ) на биохимическом анализаторе Hitachi 912 (Roche) на базе лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ; остеокальцин (ОК) и бета-изомер карбокситерминального телопептида молекулы коллагена 1-го типа (СТх) в сыворотке крови электрохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе Elecsys 2010 (Roche) на базе лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГБУ ЭНЦ.

УЗИ ОЩЖ проводилось в отделении функциональной диагностики ФГБУ ЭНЦ на аппарате Voluson E8 Expert с возможностью цветового допплеровского картирования в стандартном положении пациента лежа, одним и тем же специалистом ФГБУ ЭНЦ.

Сцинтиграфия шеи и средостения проводилась в радионуклидном диагностическом отделении Первого МГМУ имени И.М. Сеченова одноиндикаторным методом после внутривенного введения 500 МБк радиофарм-препарата (РФП) 99мТс-МИБИ.

Рентгеновская денситометрия методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Prodigy GE Lunar и рентгенологическое исследование кистей проводились в отделении рентгенодиагностики и интервенционной радиологии ФГБУ ЭНЦ. Остеопороз (ОП) (–2,5 SD и ниже) и остеопению (между –1 и –2,5 SD) диагностировали, используя рекомендации ВОЗ. Для оценки МПК у женщин в постменопаузальном периоде, мужчин старше 50 лет использовался Т-критерий; у женщин до менопаузы и мужчин до 50 лет — Z-критерий. Динамика оценивалась по абсолютным значениям МПК.

Большинству пациентов при выявлении четырех гиперплазированных ОЩЖ по данным дооперационного УЗИ и ревизии во время операции мест нормального расположения и областей возможной эктопии выполнялась тотальная ПТЭ с аутотрансплантацией (АТ). Пациенты, которым не планировали трансплантацию почки, подверглись тотальной ПТЭ без АТ. При обнаружении менее 4 ОЩЖ выполнялась ПТЭ с удалением всех обнаруживаемых желез. ПТЭ выполнена одной бригадой хирургов в ФГБУ ЭНЦ. Гистологическое исследование ОЩЖ проводилось в патологоанатомическом отделении ФГБУ ЭНЦ.

Начальная доза препарата составила 30 мг, максимальная — 180 мг в день, титрация осуществлялась ежемесячно под контролем скорректированного Са_общ и иПТГ.

Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc., США, версия 6.0). Качественные признаки описывались в виде долей и абсолютных значений. Для количественных признаков вычислялись медиана, крайние квартили [25, 75] и диапазон мин. — макс. Сравнение количественных признаков проводилось с помощью однофакторного дисперсионного анализа, критериев Манна — Уитни, Краскела — Уоллиса, Вилкоксона, Фридмана, Шеффе, Тьюки в зависимости от вида распределения и связанности групп. Для изучения взаимосвязи количественных признаков применялся непараметрический метод Спирмена. Гомогенность дисперсий была проверена в тесте Левена. Для цензурированных данных использовалась регрессионная модель Кокса. Для оценки ремиссии и рецидива ВГПТ после ПТЭ был применен анализ выживаемости и вычислены процентили безрецидивной выживаемости. Статистически значимыми считались значения критериев и коэффициентов, соответствующие р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Пациенты до лечения находились преимущественно в трудоспособном возрасте (45,2 ± 13,3 года), 61,8 % — женщины, 38,2 % — мужчин; средняя продолжительность лечения ГД составила 7 лет [4,0; 9,0]. У 25,2 % пациентов диагностированы костно-суставные проявления ВГПТ, у 3,1 % — синдром Сагликера. ВГПТ был диагностирован на основании уровней иПТГ 2020,6 пг/мл [333,4; 5000]; Са_общ 2,7 ммоль/л [2,07; 3,44]; [Са]•[Р] 6,0 ммоль²/л² [2,8; 10]; ЩФ 649 МЕд/л [152; 2819].

На момент включения в исследование 58,3 % пациентов получали лечение альфакальцидолом (АК) в средней дозе 4,1 мкг [2,25; 6,0] в неделю, без существенного эффекта. Пациенты в подгруппах были сопоставимы по возрасту, отличались по половому признаку и длительности гемодиализа (табл. 3).

Основными жалобами пациентов были: боли в костях и суставах (95,8 %), мышечная слабость (94,4 %), кожный зуд (72,2 %), боли в области сердца (29,2 %), пальпируемые подкожные уплотнения (15,3 %), изменение походки по типу «утиной» (13,9 %). Клинические проявления в подгруппах представлены в табл. 4.

Сравнительный анализ показал, что пациенты с тяжелым течением ВГПТ в целом сопоставимы, отличались они лишь по уровню ЩФ и длительности ГД. При сравнении подгрупп цинакалцета между собой выявлено, что у пациентов с показаниями к паратиреоидэктомии достоверно выше уровни иПТГ, ЩФ и СТх по сравнению с пациентами без абсолютных показаний к ПТЭ (табл. 5).

Дислипидемия с повышением уровня ОХ, ЛПНП, ТГ была выявлена в группе как ПТЭ, так и цинакалцета (I + II). Сравнительный анализ показал, что уровень ТГ достоверно выше в группе цинакалцета (р = 0,0051), а уровень ЛПВП — в группе ПТЭ (р = 0,0089). По уровню ОХ (р = 0,9243) и ЛПНП (р = 0,5297) группы были сопоставимы.

Снижение МПК у 45,8 % пациентов соответствовало критериям ОП, у 48,6 % — остеопении. Сравнительные характеристики различных отделов скелета выявили, что наиболее низкий уровень МПК наблюдался в лучевой кости (Rad 33 %) (по Т- и Z-критериям) (р = 0,00001), что патогномонично для воздействия избыточной секреции ПТГ (r_s = –0,50; р = 0,00002). Выраженные изменения значимо чаще встречались в группе ПТЭ (ОП у 69,2 %) при сравнении с группой цинакалцета (ОП у 32,6 %).

По данным рентгенограмм кистей были оценены наличие или отсутствие признаков фиброзной остеодистрофии — потеря костной массы в субпериостальной зоне (субпериостальная резорбция, СПР), признаки ОП, наличие кист, кальцификации сосудов и мягких тканей.

При сравнении уровня иПТГ и МПК выявлено, что в группе с СПР иПТГ значимо выше (р = 0,0006), а МПК лучевой кости — ниже (р = 0,00006), чем в группе без СПР. Обнаружена выраженная значимая взаимосвязь между уровнем иПТГ и тяжестью рентгенологических изменений кистей (r_s = 0,56, p = 0,00002).

С выраженностью патологических изменений на рентгенограммах кистей отрицательно коррелирует МПК Rad 33 % по Т- и Z-критериям (r_s = –0,60; р = 0,00001), проксимального отдела бедра (Тotal Нip) по Z-критерию (r_s = –0,48; р = 0,0190), поясничного отдела позвоночника (L1-L4) по Т-критерию (r_s = –0,48; р = 0,0188).

Выявлено, что длительность ГД не различается у пациентов с ОП и без него, с СПР и без нее, с внескелетной кальцификацией и без нее; также не выявлена связь между длительностью ГД и тяжестью рентгенологических проявлений (r_s = –0,03, p = 0.84). После ранжирования длительности ГД на несколько принципиальных уровней (< 5, 5–10, > 10 лет) значимые различия выявлены для МПК Rad 33 % (р = 0,040), [Са]•[Р] (р = 0,027), также наблюдается устойчивая тенденция к повышению уровня иПТГ после 10 лет гемодиализа.

При анализе взаимосвязей между уровнем иПТГ и возрастом, гормональными, биохимическими показателями у пациентов с ВГПТ была выявлена значимая положительная корреляция между иПТГ и ОК (r_s = 0,683; р = 0,00204); иПТГ и ЩФ (r_s = 0,816; р = 0,000003); иПТГ и СТх (r_s = 0,576; р = 0,03676). Из маркеров костного обмена наиболее тесная связь с иПТГ выявлена для ЩФ, что указывает на ускорение костного ремоделирования при нарастании уровня иПТГ. Показано, что длительность ГД принципиальным образом не сказывается на данных зависимостях.

Всем пациентам проспективной группы до лечения проведено УЗИ ОЩЖ с целью выявления гиперплазированных ОЩЖ и оценки их объема — суррогатного критерия диффузной (< 500мм³), узловой гиперплазии (> 500 мм³). Увеличение объема ОЩЖ не выявлено у 6 (8,3 %) и выявлено у 66 (91,7 %) пациентов. Количество гиперплазированных ОЩЖ составило от 1 до 5 у каждого обследованного пациента.

В группе цинакалцета из всех гиперплазированных ОЩЖ 65,8 % имели объем менее 500 мм³, 34,2 % — более 500 мм³.

В ретроспективной группе УЗ-характеристики ОЩЖ, доступные изучению, найдены у 18 пациентов. На основании данных двух групп сравнивались объемы верхних (правая + левая) и нижних (правая + ле-вая) желез. Выявлено, что объем нижних ОЩЖ (Ме 1044 мм³) достоверно больше объема верхних (Ме 681 мм³), р = 0,0242.

На основании проведенного анализа выявлена положительная корреляция между длительностью гемодиализа и суммарным объемом всех ОЩЖ (р = 0,0105); между иПТГ и суммарным объемом всех ОЩЖ (р = 0,0014), иПТГ и максимальным объемом ОЩЖ (р = 0,0096), иПТГ и объемом каждой отдельной ОЩЖ (р < 0,05).

Для оценки возможностей УЗИ и сцинтиграфии в визуализации ОЩЖ изучены результаты исследований ОЩЖ у 35 пациентов с показаниями к ПТЭ (Ме иПТГ — 1821,9 пг/мл, Са_общ — 2,68 ммоль/л, [Са]•[Р] — 5,47 ммоль²/л²).

По данным сцинтиграфии выявлено 48, при УЗИ — 105 из теоретически предполагаемых 140 ОЩЖ. У 2 пациентов при УЗИ и сцинтиграфии выявлены эктопически расположенные ОЩЖ в верхнем отделе переднего средостения, еще у 2 (при УЗИ) — дополнительные пятые железы у верхнего и нижнего полюса щитовидной железы слева соответственно.

При отсутствии гиперплазии по данным УЗИ у трех (8,6 %) пациентов на сцинтиграммах выявлено по одной ОЩЖ, накапливающей РФП.

При сравнении объема верхних и нижних ОЩЖ, накапливающих и не накапливающих РФП, выявлено, что достоверно больше объем нижних, накапливающих РФП (р = 0,0314).

Обнаружено, что объем ОЩЖ, накапливающих РФП при сцинтиграфии (Ме 960,5 [282,6; 1413] мм³), достоверно больше (р = 0,0046), чем объем ОЩЖ, не накапливающих РФП (Ме 620 [125,6; 954,6] мм³).

22 из 35 пациентов подверглись радикальной ПТЭ с удалением всех выявляемых ОЩЖ. Во время ПТЭ были удалены 75 гиперплазированных ОЩЖ, из которых 71 ОЩЖ выявлена по данным дооперационного УЗИ, а 31 ОЩЖ — сцинтиграфии.

Таким образом, чувствительность УЗИ и сцинтиграфии, вычисленная по количеству обнаруженных визуализирующими методами и удаленных ОЩЖ, составила 94,7 и 41,3 % соответственно. При сочетании двух методов визуализации чувствительность выросла незначительно — до 96 %. В нашем исследовании не было ложноположительных результатов, следовательно, специфичность каждого метода составила 100 %.

За период наблюдения 3 пациентам выполнена трансплантация почки, умерли 4 больных, подверглись повторной операции на ОЩЖ — 10, удалению аутотрансплантата — 2, получают консервативную терапию цинакалцетом 2 пациента.

Гистологические характеристики ОЩЖ проанализированы у 32 пациентов: диффузная гиперплазия выявлена у 4 (12,5 %), диффузно-узловая — у 15 (46,9 %), узловая — у 5 (15,6 %), аденома — у 8 (25 %) пациентов.

На основании гормонально-биохимических показателей через 2–4 недели после проведения паратиреоид-эктомии выявлено 26 (44,1 %) пациентов с персистенцией (иПТГ > 300 пг/мл) и 33 (55,9 %) — с ремиссией ВГПТ (иПТГ < 300 пг/мл).

Послеоперационная гипокальциемия выявлена у 32 (97 %) пациентов из группы ремиссии и 18 (69,2 %) — из группы персистенции.

Семилетний анализ показал, что «истинный» рецидив ВГПТ (повышение иПТГ при отсутствии гипокальциемии) был у 33 пациентов (55,9 %), из них у 21 — после персистенции заболевания (отсутствие значимого снижения ПТГ после операции). У 18 из 33 пациентов повышение иПТГ сопровождалось гиперкальциемией (Ме иПТГ — 1549 пг/мл, Са_общ — 2,65 ммоль/л), у 5 — уровень Са_общ был более 2,5 ммоль/л (Ме иПТГ — 716 пг/мл, Са_общ — 2,52 ммоль/л), у 11 отмечена нормокальциемия (Ме иПТГ — 1272 пг/мл, Са_общ — 2,35 ммоль/л). «Ложный» рецидив (повышение иПТГ при гипокальциемии) был у 9 (15 %) пациентов. Из 26 случаев персистенции ВГПТ в 5 наблюдалась нормализация уровня иПТГ после коррекции гипокальциемии, все случаи —после тотальной ПТЭ с АТ или без нее.

Анализ зависимости частоты рецидива от объема проведенной ПТЭ:

— после тотальной ПТЭ — у 1 (16,7 %) из 6 пациентов через 12 мес.;

— после тотальной ПТЭ с АТ — у 9 (37,5 %) из 24 через 35,1 [24–48] мес.;

— после субтотальной ПТЭ — у 3 (50 %) из 6 через 20,0 [12–36] мес.;

— после удаления 3 ОЩЖ — у 8 (88,9 %) из 9 через 8,25 [6–12] мес.;

— после удаления менее 3 ОЩЖ — у 6 (75 %) из 8 больных через 10 [6–12] мес.

Высокая частота и ранний рецидив (у 73,9 %; в среднем через 12 мес.) связаны с недостаточным объемом операции (удаление менее 4 желез) в сравнении с тотальной ПТЭ (у 33,3 %; в среднем через 35,1 мес.). У 6 пациентов без данных об объеме паратиреоидэктомии персистенция перешла в рецидив в 66,7 % случаев.

Послеоперационный стойкий гипопаратиреоз с уровнем иПТГ < 100 пг/мл за период наблюдения был диагностирован у 10 (17 %) пациентов.

Анализ безрецидивной выживаемости пациентов после проведения ПТЭ показал, что у 25 % пациентов рецидив ВГПТ наступает в течение года, у 50 % — 3,6 года.

Согласно полученным данным, персистенция и рецидив ВГПТ не зависят от исходных величин иПТГ и ЩФ (р = 0,99), длительности гемодиализа (р = 0,48).

При изучении гистологических характеристик удаленных ОЩЖ выявлено, что безрецидивная выживаемость выше у пациентов с диффузной и диффузно-узловой гиперплазией (Ме 3 года, рецидив у 47 %) при сравнении с узловой гиперплазией и аденомой ОЩЖ (Ме 1 год, рецидив у 85 %), р = 0,007.

Несмотря на высокую частоту персистенции и рецидивов ВГПТ, в целом ПТЭ положительно влияет на показатели фосфорно-кальциевого обмена, значимо снижая уровни иПТГ, Са_общ, [Са]•[Р] (табл. 6). Также выявлено, что при рецидиве ВГПТ после хирургического вмешательства заболевание имеет более мягкое течение.

Таким образом, анализ отдаленных результатов ПТЭ свидетельствует о высокой частоте персистенции и рецидивов ВГПТ при недостаточном объеме операции, несмотря на наличие гипокальциемии в послеоперационном периоде, которая в дальнейшем исчезает в среднем через 6 месяцев при «истинном» рецидиве ВГПТ.

Объем операции зависел от количества гиперплазированных ОЩЖ. Учитывая, с одной стороны, повышенный риск развития рецидива ВГПТ после субтотальной ПТЭ, с другой — адинамической костной болезни после тотальной, а также вероятность проведения трансплантации почки, большинству пациентов при выявлении 4 ОЩЖ выполнена тотальная ПТЭ с АТ. Пациенты, которым не планировали трансплантацию почки, подверглись тотальной ПТЭ без АТ.

В целом тотальная ПТЭ выполнена у 5 (19,2 %), тотальная с АТ — у 15 (57,7 %), неполная ПТЭ с удалением 2 ОЩЖ — у 2 (7,7 %) и 3 ОЩЖ — у 4 (15,4 %) пациентов.

Гистологические характеристики анализированы у 25 пациентов, диффузная гиперплазия выявлена у 6, диффузно-узловая — у 11, узловая — у 5, аденома — у 3 больных.

Для профилактики выраженной послеоперационной гипокальциемии 13 из 26 пациентов за 1 день до ПТЭ был рекомендован однократный прием 10 мкг АК. Уровень Са_общ через 1 день после ПТЭ исследован на фоне заместительной терапии АК (р = 0,4526) и препаратами кальция (р = 0,8422), дозы которых были сопоставимы в группах. Гипокальциемия через 1 день после ПТЭ выявлена у 9 (69,2 %) пациентов на фоне приема АК и у 10 (76,9 %), не принимавших АК; уровень Са_общ был сопоставим в группах (р = 0,3823).

Таким образом, однократный прием больших доз активных метаболитов витамина D за 1 день до паратиреоидэктомии не компенсирует послеоперационную гипокальциемию.

Для оценки радикальности хирургического вмешательства произведен мониторинг уровня иПТГ и Са_общ. Через 15 минут после ПТЭ средний уровень интраоперационного ПТГ (иоПТГ) составил 289,2 пг/мл [106,2; 433,6], Са_общ — 2,43 ммоль/л [2,3; 2,6]. Выявлено достоверное снижение уровней иоПТГ (на 87 %; р = 0,000008) и Са_общ (на 10 %; р = 0,00004).

По исходам ПТЭ через 6 месяцев пациенты классифицированы в группы ремиссии и рецидива ВГПТ. По исходному уровню иПТГ группы были сопоставимы (р = 0,1281), однако иоПТГ у пациентов с ремиссией был ниже, чем у пациентов с рецидивом ВГПТ (р = 0,0446). Несмотря на это, относительное снижение уровня иоПТГ сопоставимо в группах (р = 0,14): в группе ремиссии оно составило 88,6 %, рецидива — 84,7 %.

Таким образом, определение иоПТГ при вторичном гиперпаратиреозе нецелесообразно, так как не отражает радикальность проведенной операции.

Послеоперационная гипокальциемия

Анализ зависимости динамики Са_общ и его изменения относительно исходного уровня (%Са_общ) через 1 и 3 дня после ПТЭ выявил значимую положительную средней силы корреляцию Са_общ с возрастом, а также Са_общ и его относительного снижения с ОК: чем выше уровень ОК, тем выше Са_общ и тем меньше его снижение. Обнаружена отрицательная корреляция Са_общ и его относительного снижения с иПТГ и ЩФ: чем выше иПТГ и ЩФ, тем меньше Са_общ и больше его снижение.

У молодых пациентов (до 40 лет) корреляции между уровнем Са_общ, ЩФ и иПТГ аналогичны таковым в старшей возрастной группе. Возможно, это связано с малым количеством молодых пациентов (n = 9), что недостаточно для оценки влияния возраста на взаимоотношения Са_общ, ЩФ и иПТГ.

После проведения ПТЭ происходит активное восстановление костной ткани, при котором наблюдается повышение уровня ЩФ относительно исходного уровня в течение первого месяца, максимальное повышение выявлено через 14 дней (на 36,7 %). Через 2 месяца после операции наблюдается снижение уровня ЩФ, максимальное снижение (на 79,4 %) зафиксировано к концу исследования (через 12 месяцев).

При оценке связей между уровнем ЩФ и выраженностью послеоперационной гипокальциемии выявлена значимая отрицательная корреляция через 3 (r_s = –0,813; р = 0,000001) и 14 дней (rs = –0,501; р = 0,0106) после ПТЭ. С послеоперационным повышением уровня ЩФ, снижением сывороточного кальция связана потребность пациентов в больших дозах препаратов кальция и активных метаболитов витамина D (табл. 7). Положительная корреляция между уровнем ЩФ и дозами препаратов кальция и АК выявлена в течение первых 9 месяцев после проведения ПТЭ.

Таким образом, пациенты в послеоперационном периоде из-за значительно выраженной гипокальциемии нуждались в больших дозах препаратов кальция и витамина D. Уровень ЩФ может использоваться как хороший предиктор потребности пациентов в заместительной терапии после проведения ПТЭ.

Послеоперационный гипопаратиреоз с уровнем иПТГ < 100 пг/мл диагностирован у 14 (56 %) пациентов через 6 месяцев. Стойкий гипопаратиреоз — у 11 (47,8 %) пациентов через 12 месяцев. Гипопаратиреоз диагностирован у всех пациентов после проведения тотальной ПТЭ без АТ, у 5 из 14 пациентов — после тотальной ПТЭ с АТ.

За 12 месяцев наблюдения рецидив ВГПТ диагностирован у 6 (23,1 %) пациентов. Проведенный анализ показал, что пациенты с персистенцией ВГПТ нуждались в более низких дозах АК (р = 0,0175) и кальция карбоната (р = 0,0199), чем пациенты с ремиссией.

Причинами рецидива были: добавочные ОЩЖ (n = 2), ткань ОЩЖ, не визуализирующаяся на УЗИ (n = 1), оставленные (ненайденные) во время ПТЭ ОЩЖ (n = 3).

До терапии цинакалцетом 76,1 % пациентов получали АК в средней дозе 3,4 мкг [0,75; 6,0] в неделю. Через 6 месяцев терапии цинакалцетом 70,1 % пациентов получали АК в средней дозе 3,0 мкг [0,0; 6,0], что на 11,8 % меньше, чем до терапии цинакалцетом (р = 0,5521).

При анализе взаимосвязей между дозой препарата и снижением уровней иПТГ, Са_общ, [Са]•[Р] и ЩФ относительно их исходного уровня выявлена отрицательная корреляция между дозой и иПТГ (r_s = –0,329; р = 0,0376), Са_общ (r_s = –0,338; р = 0,03061), [Са]•[Р] (r_s = –0,515; р = 0,0005) через 3 месяца, что подтверждает дозозависимый эффект препарата.

Приведенные результаты свидетельствуют, что у пациентов с тяжелым течением ВГПТ с показаниями к ПТЭ требуются в 1,5 раза большие дозы цинакалцета для достижения приемлемых показателей фосфорно-кальциевого обмена и иПТГ.

На фоне лечения выявлено существенное снижение количества клинических проявлений ВГПТ, вплоть до исчезновения некоторых, например кожного зуда. Несмотря на тяжесть костно-суставных проявлений у пациентов группы ПТЭ, через 6 месяцев наблюдалась динамика, сопоставимая с показателями групп цинакалцета. Через 12 месяцев после ПТЭ у большинства пациентов уменьшились или исчезли основные жалобы. Уменьшение или отсутствие мышечной слабости более значимо наблюдалась в группе цинакалцета при сравнении с группой ПТЭ (у 24 % сохранялись жалобы), что скорее всего связано с послеоперационной гипокальциемией. У всех пациентов, предъявляющих жалобы на боли в области сердца, пальпируемые подкожные уплотнения, изменение походки, отмечалось уменьшение этих симптомов.

Через 6 и 12 месяцев после проведения ПТЭ уровень иПТГ снизился соответственно на 91,6 и 91,4 %; Са_общ — на 14,8 и 14,8 %; Р — на 43,5 и 34,8 %; [Са]•[Р] — на 49,2 и 42,4 %; ЩФ — на 67,5 и 79,4 %; СТх — на 56,3 и 58,3 %; ОК — на 20,4 и 32,3 % относительно исходного уровня. При исследовании уровня 25(ОН)D выявлено его достоверное повышение относительно исходного уровня на 128,8 % через 6 месяцев, на 98,6 % — через 12 месяцев. Анализ динамики показателей липидного обмена через 6 месяцев выявил достоверное снижение уровней ОХ (на 10,9 %; р = 0,0306) и ЛПНП (на 5 %; р = 0,0170).

Таким образом, проведение ПТЭ достоверно снижает показатели фосфорно-кальциевого и липидного обмена, в том числе у пациентов с рецидивом ВГПТ.

В подгруппе цинакалцета I через 6 месяцев на фоне терапии уровень иПТГ достоверно снизился на 56,5 %; Са_общ — на 13,5 %; фосфора — на 19,6 %; [Са]•[Р] — на 32,8 %, СТх — на 23,4 % относительно их исходного уровня.

При анализе динамики показателей через 6 месяцев в подгруппе цинакалцета II выявлено достоверное снижение только уровней общего кальция на 11,9 % (р = 0,0387) и иПТГ на 53,5 % (р = 0,00002) относительно их исходного уровня. На фоне лечения цинакалцетом выявлено значительное снижение уровня ТГ на 23,7 % (р = 0,0048).

Таким образом, терапия цинакалцетом более значимо снизила уровни гормонально-биохимических показателей фосфорно-кальциевого обмена в подгруппе цинакалцета I по сравнению с подгруппой цинакалцета II.

Несмотря на то что исходные данные в группах цинакалцета I и ПТЭ были сопоставимы (кроме ЩФ) и основные гормонально-биохимические показатели значимо снизились на фоне лечения цинакалцетом, уровни иПТГ (р = 0,000001), Р (р = 0,0009), [Са]•[Р] (р = 0,0039), СТх (р = 0,0055) и ОК (р = 0,0273) оказались достоверно ниже после ПТЭ, чем в группе цинакалцета I. У пациентов после ПТЭ выявлено значительное повышение уровня 25(ОН)D (р = 0,0033) при сравнении с группой цинакалцета I.

При сравнении подгрупп цинакалцета между собой выявлено значительное снижение уровня Са_общ (р = 0,0353) в подгруппе цинакалцета I, что указывает на выраженный гипокальциемический эффект препарата при исходно более высоком уровне иПТГ и Са_общ.

Таким образом, уровни иПТГ, Са, [Са]•[Р], ЩФ более существенно снижаются после ПТЭ, а значимых различий в снижении этих показателей между группами цинакалцета не выявлено, за исключением большего снижения [Са]•[Р] в подгруппе цинакалцета I.

Достижение целевых значений критериев ремиссии ВГПТ по рекомендациям NKF/КDOQI 2003

В исследовании ARO (7970 ГД пациентов) параболическая динамика лабораторных параметров от исходного уровня показала, что у пациентов с высокими значениями Ca и P, уровнем иПТГ вне целевого диапазона KDOQI риск летального исхода значительно выше, чем у пациентов с нормальными значениями (Floege J., 2010).

Через 6 месяцев на фоне лечения цинакалцетом. У 22 (91,7 %) пациентов из подгруппы цинакалцета I отмечается снижение иПТГ более чем на 30 %, из них у 18 (75 %) иПТГ снизился более чем на 50 % от исходного уровня. Однако целевые значения иПТГ (150–300 пг/мл) и [Са]•[Р] (< 4,4 ммоль²/л²) по рекомендациям KDOQI достигнуты у 8,3 и 75 % пациентов соответственно.

В подгруппе цинакалцета II отмечается снижение иПТГ более чем на 30 % у 14 (82,4 %) пациентов, из них у 12 (85,7 %) — более чем на 50 % от исходного уровня. Целевые значения для иПТГ и [Са]•[Р] достигнуты у 53 и 64,7 % пациентов соответственно.

Через 6 и 12 месяцев после проведения ПТЭ. Через 6 месяцев после ПТЭ уровень иПТГ только у 5 (20 %) из 25 пациентов соответствовал рекомендациям KDOQI, у одного (4 %) — составил 134,6 пг/мл, а у 14 (56 %) пациентов был гипопаратиреоз (иПТГ < 100 пг/мл), все вместе они составили группу ремиссии заболевания; у 5 (20 %) пациентов диагностирован рецидив ВГПТ. Целевые значения [Са]•[Р] достигнуты у 84,6 % пациентов. Через 12 месяцев после ПТЭ уровень иПТГ соответствовал рекомендациям KDOQI у 7 (30,5 %) из 23 пациентов, стойкий гипопаратиреоз был у 11 (47,8 %), у 5 (21,7 %) пациентов диагностирован рецидив ВГПТ. Целевые значения [Са]•[Р] достигнуты у 87 % пациентов.

Динамика минеральной плотности костей в группах через 6 месяцев

После проведения хирургического вмешательства и значительного снижения уровня иПТГ отмечается статистически значимое улучшение МПК по абсолютным значениям во всех отделах скелета. При анализе динамики МПК по Z- и Т-критериям достоверная положительная динамика выявлена по Т-критерию в Neck и Тotal Нip, а по Z-критерию — во всех отделах скелета (р < 0,05).

На фоне лечения цинакалцетом (подгруппы объединены) отмечается стабилизация показателей МПК по абсолютным значениям во всех отделах скелета, без отрицательной динамики (р > 0,05); при этом выявлен достоверный (p < 0,05) прирост МПК в Neck (по Т- и Z-критериям) и Тotal Нip (по Z-критерию), в L1-L4 (по Т-критерию).

При проведении контрольного УЗИ выявлено, что без динамики оставались 86,3 % околощитовидных желез, стали визуализироваться 13,7 % исходно не обнаруживаемых, не визуализировались 8,9 % исходно обнаруживаемых желез.

В целом ОЩЖ с исходным объемом < 500 мм³ увеличились (р = 0,0214), а ОЩЖ с исходным объемом > 500 мм³ остались без динамики (р = 0,9643). Статистически значимых изменений объема каждой отдельной ОЩЖ, а также суммарного объема не выявлено (р > 0,05). Однако отмечается увеличение объема максимальной ОЩЖ в подгруппе цинакалцета I (p = 0,031).

Таким образом, терапия цинакалцетом не оказывала существенного влияния на объем околощитовидных желез, что может быть связано с недостаточным сроком наблюдения.

После проведения ПТЭ у большинства пациентов — 63,2 % (через 6 месяцев) и 78,6 % (через 12 месяцев) — наблюдалась редукция рентгенологических проявлений ВГПТ, в то время как на фоне терапии цинакалцетом — только у 35 % (через 6 месяцев).

На фоне приема цинакалцета через 1 месяц у 8 (20 %) пациентов отмечена тошнота, через 2 и 3 месяца (медиана дозы 47,5 и 55,7 мг соответственно) тошнота сохранялась у 6 пациентов (15 %). Через 3 месяца у 3 из 6 пациентов к тошноте присоединилась рвота, у одного появились умеренные боли в области поджелудочной железы.

За период наблюдения были зафиксированы 3 новых случая серьезных осложнений ВГПТ: 1 случай перелома костей — перелом шейки бедра через 3 месяца на фоне лечения цинакалцетом; 2 случая сердечно-сосудистых событий — геморрагический инсульт через 2 недели (пациент с выраженной персистенцией ВГПТ) и через 5 месяцев после ПТЭ.

Основной задачей лечения ВГПТ у пациентов на гемодиализе является нормализация минерально-костных нарушений для профилактики внескелетных и костных осложнений ВГПТ. Наиболее эффективным методом, с точки зрения снижения уровней иПТГ, Са_общ, [Са]•[Р] и восстановления МПК, является ПТЭ. Однако при выполнении неполных операций возрастает риск персистенции и рецидива ВГПТ, особенно у пациентов, которым не планировали трансплантацию почки, а при выполнении тотальной ПТЭ — гипопаратиреоза, требующего назначения больших доз препаратов кальция и витамина D, что чревато развитием внескелетной кальцификации.

В настоящее время предложен новый подход к лечению ВГПТ. Наше исследование показало эффективность и безопасность применения цинакалцета (особенно при умеренном течении ВГПТ), на фоне лечения которым достоверно снизились показатели фосфорно-кальциевого обмена, стабилизировалась МПК. Следовательно, при выявлении пациентов с умеренным течением ВГПТ, рефрактерным к стандартной терапии активными метаболитами витамина D, необходимо своевременное назначение кальцимиметиков для профилактики прогрессирования заболевания.

Приложение 1. Показания к паратиреоидэктомии*:

— повышение уровня иПТГ более 1000 пг/мл (условно);

— резистентность к медикаментозной терапии (активным метаболитам витамина D и/или кальцимиметикам);

— гиперкальциемия;

— непереносимость кальцимиметиков;

— повышение уровня [Са]•[Р] более 5,5 ммоль²/л²;

— внескелетная кальцификация;

— прогрессирующая почечная остеодистрофия (боль в костях; остеопороз и/или переломы; субпериостальная резорбция костей; разрыв связок/сухожилий);

— кальцифилаксия;

— мучительный кожный зуд;

— гиперплазия околощитовидных желез.

Выводы

1. Пациенты с вторичным гиперпаратиреозом, рефрактерным к терапии альфакальцидолом, характеризуются как умеренно выраженным (23,6 %), так и тяжелым течением заболевания (76,4 %). При тяжелой форме вторичного гиперпаратиреоза степень субпериостальной резорбции коррелирует со снижением минеральной плотности костей и уровнем иПТГ, а уровень иПТГ — с маркерами костного метаболизма и объемом околощитовидных желез. Пациенты, получающие лечение гемодиализом более 10 лет, и лица женского пола представляют группу наибольшего риска по осложнениям вторичного гиперпаратиреоза.

2. Выявлена высокая чувствительность ультразвукового исследования (94,7 %) при сравнении со сцинти-графией (41,3 %) и 100% специфичность каждого метода в визуализации околощитовидных желез у диализных пациентов с тяжелым течением вторичного гиперпаратиреоза. Обосновано использование ультразвукового исследования как базового метода визуализации перед первичным хирургическим вмешательством.

3. Распространенность рецидива вторичного гиперпаратиреоза после паратиреоидэктомии составила 55,9 %. У 25 % пациентов рецидив наступает в течение года, у 50 % — через 3,6 года. Высокая частота и ранний рецидив связаны с недостаточным объемом операции (удаление менее 4 желез) в сравнении с тотальной паратиреоидэктомией. Безрецидивная выживаемость не зависит от исходных уровней иПТГ, ЩФ и длительности гемодиализа; она выше у пациентов с диффузной и диффузно-узловой гиперплазией (медиана безрецидивной выживаемости — 3 года, рецидив у 47 %) по сравнению с узловой гиперплазией и аденомой желез (медиана — 1 год, рецидив у 85 %).

4. Предоперационное однократное назначение больших доз активных метаболитов витамина D не компенсирует послеоперационную гипокальциемию и не влечет за собой риск гиперкальциемии. Интраоперационное определение уровня иПТГ при вторичном гиперпаратиреозе нецелесообразно, так как не отражает радикальность проведенной операции. В послеоперационном периоде 96,2 % пациентов нуждались в препаратах кальция и витамина D, дозы которых коррелировали с уровнем ЩФ. Пациенты с персистенцией заболевания нуждались в более низких дозах кальция и витамина D.

5. При тяжелом течении вторичного гиперпаратиреоза наиболее эффективна тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией, позволяющая существенно снизить уровни иПТГ, фосфора, кальция, показателей костного метаболизма и повысить минеральную плотность костей.

6. На фоне терапии цинакалцетом отмечено снижение иПТГ более чем на 30 % у 88 % пациентов, фосфорно-кальциевого произведения — более чем на 32 % у 97,6 % больных с вторичным гиперпаратиреозом, а также сохранение минеральной плотности костей на исходном уровне. В связи с этим применение цинакалцета может стать альтернативой паратиреоидэктомии при наличии противопоказаний к хирургическому лечению, рецидиве или отказе пациента от операции. При умеренно выраженном вторичном гиперпаратиреозе назначение цинакалцета может как быть самостоятельным методом лечения, так и входить в комплексную терапию совместно с активными метаболитами витамина D.

7. Выявлена положительная корреляция между дозой цинакалцета и степенью снижения фосфорно-кальциевого произведения при умеренно выраженном гиперпаратиреозе. Чем выше исходный иПТГ, тем значительнее гипокальциемический эффект препарата. Среднесуточная доза цинакалцета зависит от тяжести заболевания: при умеренной выраженности ВГПТ она составила 61,8 мг, при тяжелой форме — 96,3 мг. Достоверного влияния цинакалцета на объем околощитовидных желез не обнаружено.