Международный эндокринологический журнал 3 (43) 2012

18–19 апреля 2012 г. в Киеве состоялся ІІ конгресс Ассоциации эндокринологов Украины. В рамках конгресса прошел сателлитный симпозиум фармацевтической компании Ново Нордиск, на котором обсуждались новые подходы в лечении сахарного диабета (СД) 2-го типа, основанные на применении инкретинов.

С докладом «Аналоги ГПП-1 и многофакторный подход в терапии сахарного диабета 2-го типа» выступил член-корреспондент НАМН Украины, профессор, заведующий ка­федрой диабетологии НМАПО им. П.Л. Шупика, заслуженный деятель науки и техники Украины Борис Никитич Маньковский.

Сахарный диабет является одной из самых актуальных проблем со­временной медицины. Еже­годно в мире регист­рируется 7 млн новых слу­чаев заболевания СД, в 85–90 % случаев это СД 2-го типа. В 2000 году во всем мире насчитывалось около 171 млн больных СД 2-го типа. Однако из года в год число новых случаев СД неуклонно возрастает, и в 2011 году их количество составило уже 366 млн. По прог­нозам Всемирной организации здравоохранения, к 2030 году число больных СД увеличится более чем вдвое и достигнет 552 млн человек. В то же время на сегодняшний день примерно 183 млн людей не предполагают, что они больны СД, что является не менее значимой проблемой.

При этом не вызывает сомнений тот факт, что СД опасен прежде всего своими микро- и макрососудистыми осложнениями. Показано, что риск поражения мелких и крупных сосудов у больных с СД в несколько раз выше по сравнению с людьми, не болеющими СД. Например, в США микроангиопатии выявляют у трети лиц при постановке диагноза СД 2-го типа, а 10 % пациентов уже имеют макрососудистые осложнения (AACE, 2007).

В структуре смертности при СД 2-го типа лидирующие позиции занимают кардиоваскулярные осложнения — на их долю приходится 65–70 % всех летальных исходов. В 60 % случаев причинами смерти являются инфаркт миокарда и сердечная недостаточность, в 12 % — инсульт.

Для предотвращения развития осложнений СД существует ряд четких рекомендаций, одна из которых заключается в коррекции гипергликемии. Для достижения контроля СД современные руководства Американской диабетической ассоциации (ADA), Международной диабетической федерации (IDF) рекомендуют поддерживать уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) на уровне менее 7 %, показатель гликемии натощак — менее 7,2 ммоль/л, а уровень гликемии через 2 часа после еды, то есть на пике постпрандиальной гликемии, не должен превышать 10 ммоль/л.

В проекте Унифицированного протокола рабочей группы, созданной в Министерстве здравоохранения Украины, по лечению СД 2-го типа также рекомендуется достигать уровня HbA1c менее 7 %, показатель гликемии натощак/препрандиально должен составлять менее 5,6 ммоль/л, а показатель постпрандиальной гликемии не должен превышать 10 ммоль/л.

Поэтому современная тактика лечения СД 2-го типа, исходя из концепции интенсивной терапии, предусматривает раннюю диагностику заболевания, желательно на стадии преддиабета. При выявлении СД необходимо применять достаточно агрессивную терапевтическую тактику для как можно более ранней и интенсивной нормализации гликемии с использованием всего арсенала как немедикаментозных, так и медикаментозных средств. Учитывая прогрессирующий характер течения СД 2-го типа, необходимо стремиться к интенсификации сахароснижающей терапии при устойчивом повышении уровня сахара в крови на существующей сахароснижающей терапии. В продолжение этого подхода при необходимости показано своевременное назначение интенсивной инсулинотерапии в достаточной дозе.

Следует также помнить о том, что интенсификация терапии СД, направленная на достижение нормогликемии, нередко ассоциируется с повышением риска развития гипогликемических состояний. Как показано в наиболее часто цитируемых клинических исследованиях (The Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation trial — ADVANCE, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes — ACCORD и Veterans Affairs Diabetes Trial — VADT), в зависимости от активности и агрессивности применяемой сахароснижающей терапии имеется различный риск развития гипогликемических состояний. Так, наименьшая частота развития гипогликемических состояний зарегистрирована в исследовании ADVANCE (0,7 %), в то время как в исследовании VADT в группе интенсивного конт­роля гликемии частота гипогликемий достигала 12 %. Поэтому наряду с интенсивным снижением гипергликемии необходимо предотвращать развитие гипогликемии, которая рассматривается не только как фактор, ухудшающий качество жизни пациента и ограничивающий его социальную активность, но и как значимый фактор рис­ка кардиоваскулярной смерти. Данные дополнительного анализа исследования VADT убедительно демонстрируют, что гипогликемия наряду с такими показателями, как уровень HbA1c, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), возраст и предшествующие кардиоваскулярные события, в наибольшей степени ассоциируется с риском смерти больных СД 2-го типа. Если у больного отмечались эпизоды гипогликемии, риск смертности возрастал в 3–4 раза.

Не следует забывать и о том, что имеющиеся в распоряжении врача-эндокринолога сахароснижающие препараты обладают различным потенциалом в плане индуцирования развития гипогликемий. По данным D.M. Nathan et al. (2009) и W.T. Cefalu (2007), наибольший риск развития гипогликемических состояний при достижении сопоставимого гликемического контроля связан с назначением инсулина, производных сульфонилмочевины и меглитинидов. В то же время низкий риск развития гипогликемий отмечается при назначении препаратов, применение которых непосредственно не вызывает вы­свобождение инсулина, а именно метформина, ингибиторов -гликозидазы, тиазолидиндионов (пиоглитазон). Препараты группы инкретинов, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) обладают глюкозозависимым сахароснижающим эффектом (т.е. оказывают влияние только при повышенном уровне гликемии) и не вызывают гипогликемий.

СД 2-го типа — это полиморбидное состояние, ассоциированное с избыточной массой тела и ожирением. Во всем мире наблюдается тенденция к возрастанию числа лиц с ожирением и избыточным весом, что напрямую коррелирует с увеличением количества больных с СД 2-го типа. Согласно последним данным, до 80 % лиц с СД 2-го типа имеют ожирение или избыточную массу тела. IDF указывает на то, что при СД 2-го типа контроль массы тела является вторым по важности параметром конт­роля после HbA1с. Поэтому в выборе сахароснижающей терапии у больных СД 2-го типа необходимо отдавать предпочтение препаратам, которые не увеличивают массу тела, так как она уже изначально повышена. К сахароснижающим препаратам, потенциально увеличивающим массу тела, относят производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, инсулин. Метформин и ингибиторы ДПП-4 являются нейтральными по влиянию на массу тела. В настоящее время возможность снижения массы тела на фоне сахароснижающей терапии доказана для агонистов рецептора ГПП-1, действие которых основано на инкретиновом эффекте.

Известно, что инкретиновые гормоны (INtestines SeCRETing INsulin), наиболее важным из которых является глюкагоноподобный пептид 1, синтезируются в кишечнике. Исследования последних лет показали, что в патогенезе СД 2-го типа наряду с прогрессирующим нарушением функции в-клеток поджелудочной железы и развитием инсулинорезистентности периферических тканей важную роль играет нарушение выработки и функции инкретинов. Достаточно давно было показано, что при введении глюкозы перорально наблюдается более выраженная выработка инсулина по сравнению с парентеральным ее введением. Проведенные исследования показали, что в ответ на поступление углеводов и жиров в тонком кишечнике вырабатываются инкретины, которые и стимулируют выработку инсулина. По данным J. Nauck (1986), постпрандиальная секреция инсулина на 50–70 % обусловлена именно инкретиновым эффектом.

ГПП-1 играет важную роль в регуляции гомеостаза глюкозы. На сегодняшний день описаны четыре механизма его действия. Это биологически активное вещество (гормон) усиливает секрецию и выброс инсулина, подавляет выработку глюкагона, тормозит моторику желудка и стимулирует центр сытости гипоталамуса головного мозга. Результатом указанных эффектов является снижение уровня глюкозы в крови. Разрушение ГПП-1 в организме человека происходит при участии фермента дипептидилпептидазы-4. Поэтому для реализации эффектов ГПП-1 в клинической практике и возможности использования его в качестве сахароснижающего препарата у эндокринологов есть две принципиальные возможности: вводить экзогенный ГПП-1 (агонисты рецепторов ГПП-1) или же подавлять разрушение эндогенного ГПП-1 посредством ингибирования активности фермента ДПП-4. На сего­дняшний день созданы две группы препаратов: агонисты ГПП-1 (эксена­тид и лираглутид) и ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4 (в Украине зарегистрированы ситаглиптин, саксаглиптин и вилдаглиптин). Применение ингибиторов ДПП-4 предотвращает разрушение естественного ГПП-1, удлиняет период его циркуляции в крови и пролонгирует его био-логическое действие, при этом абсолютное количест­во активного ГПП-1 не изменяется. Однако доказано, что у пациентов с СД 2-го типа имеется не только недостаточная секреция собственного ГПП-1, но и так называемый инкретиновый дефект, который заключается в сниженной чувствительности клеток-мишеней к ГПП-1. Для преодоления этой сниженной чувствительности необходимо дополнительное введение фармакологических доз препарата, а не физиологических (на нижнем пределе), что наблюдается при применении ингибиторов ДПП-4. Введение извне препаратов агонистов ГПП-1 повышает концентрацию ГПП-1 в организме и таким образом увеличивает воздейст­вие на рецепторы к ГПП-1. Поэтому, несмотря на общий инкретиновый эффект агонистов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4, в клинической практике наблюдается значительно большая эффективность агонистов ГПП-1.

Кроме того, у больных с СД 2-го типа имеется в-клеточный дефект, который проявляется нарушением процесса высвобождения инсулина, нарушением цикличности его секреции, потерей первой фазы инсулинового ответа и нарушением его второй фазы, а по мере прогрессирования СД 2-го типа отмечается гибель в-клеток. В то же время введение ГПП-1 стимулирует транскрипцию гена инсулина, синтез и секрецию инсулина. В экспериментальных исследованиях показана способность ГПП-1 увеличивать массу в-клеток посредством стимуляции образования новых в-клеток и подавления их апоптоза (Drucker D.J., 2003; Dungan K., 2005).

Необходимо отметить, что действие ГПП-1 является глюкозозависимым, то есть чем выше уровень гликемии, тем больше ГПП-1 влияет на синтез и высвобождение инсулина, подавляет секрецию глюкагона при его введении больным СД 2-го типа.

Также для ГПП-1 показаны дополнительные ангио- и кардиопротекторное (положительное инотропное) действия. Описанное кардиопротекторное действие ГПП-1 имеет теоретическое обоснование. Известно, что рецепторы ГПП-1 экспрессируются не только в в- и а-клетках поджелудочной железы, но и в ткани сердца человека и животных. D.J. Drucker (2006) указывает на то, что введение ГПП-1 на фоне инфаркта миокарда и сердечной недостаточности повышает чувствительность миокарда к инсулину и захват глюкозы, увеличивает сердечный выброс и таким образом снижает конечно-диастолическое давление в левом желудочке, а также уменьшает зону инфаркта миокарда, восстанавливая функцию левого желудочка, сокращает период госпитализации и внутрибольничную смертность после инфаркта миокарда. При сердечной недостаточности введение ГПП-1 повышает фракцию выброса левого желудочка и толерантность к физическим нагрузкам. Описано также уменьшение на фоне применения ГПП-1 проявлений эндотелиальной дисфункции при СД 2-го типа (Sokos G.G., 2006; Nikolaidis L.A., 2004; Sokos G.G., 2007).

Таким образом, современный подход к лечению СД 2-го типа должен учитывать не только необходимость достижения нормогликемии, но и минимизацию риска гипогликемии, благоприятное влияние на массу тела, а также возможность применения при наиболее часто встречающихся у больных с СД 2-го типа сопутствующих заболеваниях, а именно при кардиоваскулярной патологии, нарушениях функции печени и почек. Учитывая то, что аналоги ГПП-1 соответствуют всем вышеперечисленным требованиям, эта группа препаратов выгодно отличается от других сахароснижающих препаратов, имеющихся в наличии.

В Украине в 2012 году зарегистрирован инновационный препарат — лираглутид (Виктоза^®).Лираглутид является первым в мире аналогом человеческого ГПП-1 для введения 1 раз в сутки.

В клинической практике показано, что на фоне применения лираглутида достигается его высокая концентрация в крови с обеспечением хорошей сахароснижающей активности. Однако обеспечение адекватного гликемического контроля сегодня рассматривается только как одна из граней успешной терапии СД 2-го типа. Уже было сказано о том, что у больных с СД 2-го типа наряду с нарушениями метаболизма глюкозы имеется целый комплекс проблем: повышенный вес, артериальная гипертензия и, зачастую, нарушение липидного обмена. Поэтому в терапии таких пациентов часто возникает необходимость в назначении не только сахароснижающих, но и антигипертензивных препаратов, а также препаратов, нормализующих липидный состав крови.

По данным метаанализа, добавление лираглутида к предшествующей сахароснижающей терапии значимо снижает уровень HbA1c, обеспечивая эффективный контроль гликемии. Благодаря стимуляции постпрандиальной секреции инсулина и накоплению инсулина в в-клетках между приемами пищи лираглутид эффективно снижает уровень гликемии натощак и постпрандиально (Flint et al., 2008; Russell-Jones et al., 2009).

Современная стратегия терапии СД 2-го типа направлена не столько на сиюминутное снижение гликемии, сколько на обеспечение сахароснижающего эффекта в течение максимально продолжительного времени. Данные исследования LEAD-3 убедительно демонстрируют, что на фоне монотерапии лираглутидом в дозе 1,2 и 1,8 мг/сут в течение 104 недель (2 лет) достигается и стабильно удерживается HbA1c < 7,0 % по сравнению с назначением глимепирида, при использовании которого наблюдается эффект ускользания. Таким образом, доказано, что лираглутид способствует длительному эффективному контролю гликемии.

К преимуществам препарата Виктоза^® также следует отнести достоверное и выраженное снижение массы тела на фоне его назначения, что очень важно у больных с СД 2-го типа и ожирением. Результаты исследования LEAD-3 показывают, что назначение лираглутида в дозах 1,2 и 1,8 мг/сут в течение 2 лет приводит к снижению массы тела на 2,3 кг в группе лираглутида 1,2 мг/сут и на 2,8 кг — в группе лираглутида в дозе 1,8 мг/сут по сравнению с группой глимепирида, где в течение этого времени отмечалась прибавка в весе до 1 кг. Снижение массы тела сопровождалось уменьшением окружности талии на 3 см в группе лираглутида 1,8 мг, что свидетельствует об уменьшении количества висцеральной жировой ткани. Наблюдаемое при назначении лираглутида снижение массы тела объясняется активацией центра насыщения гипоталамуса, что приводит к снижению объема потребляемой пищи и ее калорийности. В целом на фоне применения лираглутида средний суточный калораж снижается на 856 кДж (~ 200 ккал), что и способствует снижению массы тела.

Еще одним заслуживающим внимания клиницистов эффектом лираглутида является снижение уровня артериального давления (V. Fonseca et al., EASD, 2009). Антигипертензивный эффект препарата Виктоза^® связывают с коррекцией эндотелиальной дисфункции, что является важным фактором, приводящим к снижению систолического АД. Это дополнительное антигипертензивное действие лираглутида является ценным преимуществом препарата.

Лираглутид также оказывает влияние на липидный обмен. По данным метаанализа исследований LEAD 1–6, в котором лираглутид сравнивался с росиглитазоном, глимепиридом, инсулином гларгин, эксенатидом и плацебо, в группе препарата Виктоза^® наблюдалось более выраженное снижение уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП в сравнении с указанными препаратами. Учитывая тот факт, что коррекция дислипидемии является неотъемлемой частью лечения СД 2-го типа с целью снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, положительное влияние лираглутида на липидный обмен является его несомненным преимуществом.

Таким образом, применение аналога ГПП-1 — препарата лираглутид (Виктоза^®) в терапии СД 2-го типа обеспечивает не только сахароснижающее действие, что проявляется стабильным улучшением HbA1c, но значимо снижает уровень систолического АД, нормализует липидный состав крови и способствует раннему и устойчивому снижению избыточной массы тела, а также улучшает функ­цию -клеток поджелудочной железы. Очень важно, что на фоне выраженного сахароснижающего эффекта отмечается низкий риск гипогликемий. Возможность введения препарата Виктоза^® 1 раз в сутки повышает удобство его применения и приверженность пациентов лечению. Можно сказать, что появление в арсенале врача-эндокринолога препарата Виктоза^® позволяет избежать полипрагмазии.

На сегодняшний день аналоги ГПП-1 включены во все современные международные рекомендации по лечению СД 2-го типа. Консенсус ADA/EASD рекомендует применять аналоги ГПП-1 в качестве препаратов 2-й линии у больных с высоким риском гипогликемии и ожирением с уровнем HbA1c выше 8,0 %. В рекомендациях ACE/AACE предложено использовать аналоги ГПП-1 как препараты 2-й линии при HbA1c 6,5–7,5 %, а также в качестве препаратов 1-й линии в составе комбинированной терапии при HbA1c выше 7,6 %. В руководстве NICE (UK) указывается на то, что аналоги ГПП-1 являются препаратами 2-й линии после метформина у пациентов с ожирением и артериальной гипертензией. В национальных российских алгоритмах терапии СД 2-го типа (2011) аналоги ГПП-1 уже рассматриваются в качестве препаратов 1-й линии в монотерапии при HbA1c 6,5–7,5 %, при показателе HbA1c > 7,6 % — в качестве препарата 1-й линии в составе комбинированной терапии с метформином.

Сегодня препарат лираглутид (Виктоза^®) входит в клинический арсенал украинских эндокринологов и позволяет обеспечивать более эффективную и безопасную сахароснижающую терапию больных СД 2-го типа уже на ранних стадиях развития заболевания.

В завершающем докладе руководителя отдела медицины и маркетинга представительства компании «Ново Нордиск» (Дания) Елены Анатольевны Сакало было подчеркнуто, что появление препарата Виктоза^® действительно отвечает девизу компании Ново Нордиск «Победим сахарный диабет!» и открывает новую страницу в лечении больных СД 2-го типа, предоставляя возможность многофакторного воздействия: на уровень гликемии, артериальное давление, массу тела, липидный профиль крови. Уже само название препарата Виктоза^® (от англ. Victory — победа) говорит о коренном перевороте в терапии СД 2-го типа.