Газета «Новости медицины и фармации» 10 (416) 2012

Лечить лекарством нужно
тогда, когда нельзя не лечить.
Б.Е. Вотчал

К сожалению, не существует лабораторных тестов, которые могли бы подтвердить наличие синдрома беспокойных ног (СБН). До настоящего времени не выявлено специфических нарушений нервной системы, характерных для данного заболевания. Вне периодов обострений у пациента обычно не обнаруживается каких-либо нарушений. Более того, днем симптоматика часто отсутствует, когда происходит контакт с врачом. А те жалобы, которые предъявляют больные, не воспринимаются всерьез. Наиболее ценными с точки зрения постановки диагноза являются детально собранный анамнез и понимание сущности болезни, которыми в большинстве случаев пренебрегают.

Жалобы больных на неприятные ощущения в ногах, сопровождающиеся бессонницей, считаются малозначительными симптомами для оценки наличия у больного серьезного заболевания. Это приводит к тому, что данная категория пациентов многие годы «перекочевывает» от врача к врачу, оставаясь без диагноза, несмотря на наличие свое­образного курабельного заболевания. В  действительности все это недооцененная проблема, требующая современной фармакотерапии.

О важности проблемы СБН свидетельствуют проводимые ежегодные международные конгрессы по этому заболеванию [9], целью которых является обсуждение ключевых моментов в ведении этих больных, оказывающих значительное влияние на качество жизни таких пациентов. А 18–19 мая 2012 года в г. Одессе под эгидой Ассоциации нарушений движений состоялись между­народные курсы по теме «Синдром беспокойных ног».

Исторические сведения

Первая характеристика СБН принадлежит Thomas Willis, английскому врачу и исследователю. Он впервые в медицинской литературе представил случай периодических насильственных движений в ногах, нарушающих сон. Это описание практически полностью совпадает с современными диагностическими критериями для данного расстройства [25].

Почти 300 лет спустя шведский исследователь Karl-Axel Ekbom [15] эти критерии разработал. Его заслуга не только в научном определении диагностических симптомов СБН, но и в смещении акцента с движений на сенсорные аспекты расстройства. Последние являются как главной чертой заболевания, так и основной жалобой пациентов. Им впервые были описаны как тяжелые, мягкие парастетические формы заболевания, так и случаи болевой формы, которые он объединил под названием restless legs, позднее добавив термин «синдром» (RLS), обозначающий скорее совокупность определенных симптомов, чем специфическую или унитарную патофизиологию заболевания.

Распространенность

Частота данного синдрома в популяции, по данным разных авторов [1, 6–8, 11, 14], составляет от 2 до 15 %. Отмечено также увеличение частоты встречаемости синдрома с возрастом [23]. В возрасте старше 65 лет он наблюдается в 10–30 % случаев [14, 18]. Больше СБН распространен в США и странах Северной Европы, меньше — в средиземноморских странах Ближнего Востока и Азии (0,1–0,7 %) [8]. Данных по частоте СБН в Украине в доступной литературе мы не нашли. Хотя заболеваемость увеличивается с возрастом, она может встречаться и у детей. Около 1/3 взрослых пациентов считают, что первые симптомы заболевания появились у них в возрасте до 10 лет. Предполагают, что при раннем начале (до 45 лет) заболевание прогрессирует медленно и характеризуется более мягким течением, а при более позднем начале и пожилом возрасте оно быстро прогрессирует до тяжелых форм [2, 7, 8, 11].

Проведенные в Канаде исследования показали, что 15 % респондентов чувствуют «неспокойные ноги» во время сна. А 10 % сообщили, что «неприятные ощущения в мышцах ног» приводят к просыпанию ночью, необходимости немедленно двигать ногами и желанию пройтись [14].

По достижении возраста 70–79 лет количество первичных случаев заболевания уменьшается. Общее впечатление таково, что даже при наилучших условиях информированности врачей (как в общей практике, так и специалистов) в отношении синдрома правильный диагноз устанавливают менее чем у 25 % пациентов [2, 11, 12, 14]. Заболеваемость преобладает у женщин (более чем в 2,5 раза) [11].

Причины

Большинство авторов [1, 2, 6–8, 11, 14, 17] различают первичный (идиопатический) и вторичный (симптоматический) СБН. Идиопатический СБН возникает при отсутствии какого-либо соматического или неврологического заболевания, как правило, в молодом возрасте и в большинстве случаев имеет положительный семейный характер, что может указывать на роль генетического фактора в возникновении этого варианта заболевания [2, 6, 8, 17]. Характер наследования пока не ясен. Однако имеются указания как о моногенном, так и о полигенном вариантах наследования. В некоторых случаях находят общие локусы на 9-й, 12-й или 14-й хромосоме [1, 8, 11, 14].

Симптоматический СБН появляется после 50 лет, а его причинами могут быть различные виды анемий (железодефицитная, В₁₂- и фолиеводефицитная), почечная недостаточность, состояние после резекции желудка, гипотиреоз и тиреотоксикоз, ревматоидный артрит, беременность.

Очень часто причинами симптоматического СБН могут быть полиневропатии алкогольной, диабетической, порфирийной этиологии, а также полиневропатия, связанная с ревматоидным артритом, синдромом Шегрена. Имеются указания на возникновение СБН при опухолях спинного мозга, рассеянном склерозе, а также дискогенной радикулопатии [2].

Патогенез СБН

Несмотря на наличие большого количества исследований, касающихся СБН, патогенез этого страдания до конца не изучен. Большинство исследователей [1, 2, 8, 11, 13, 14] сходятся во мнении, что патогенез СБН тесно связан с дофаминергической недостаточностью и возможным нарушением метаболизма железа в экстрапирамидных образованиях головного мозга. На существенную роль дофаминергических систем в развитии СБН указывает усиление симптоматики под влиянием нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы (D₂-рецепторы), а также средств, блокирующих высвобождение дофамина (резерпиноподобные препараты). Одновременно показана высокая эффективность в лечении синдрома дофаминергических средств (препараты леводопы, агонисты дофаминергических рецепторов) [2, 7, 8, 11, 14, 16, 22]. Во многих работах выявлена обратная зависимость между уровнем ферритина и выраженностью СБН [21]. Дефицит железа может вторично влиять на дисфункцию дофаминергических систем. Кроме того, железо является кофактором для фермента, участвующего в синтезе дофамина, а также входит в состав белка D₂-рецептора, следовательно, дефицит этого микроэлемента может приводить к нарушению продукции дофамина и нормального функцио­нирования D₂-рецепторов [2, 8]. А усиление симптомов заболевания под влиянием средств, усиливающих серотонинергическую передачу, также может быть связано с изменением дофаминергической передачи, так как серотонинергические нейроны способны тормозить высвобождение дофамина. Имеющийся положительный эффект наркотических анальгетиков (кодеина, морфина) также может быть расценен как участие эндогенных опиатов в развитии СБН. Терапевтический эффект при лечении СБН бензодиазепинами и препаратами вальпроевой кислоты может свидетельствовать о роли ГАМКергических систем в патогенезе этого заболевания. Не исключено, что в генерации периодических движений, которые наблюдаются во сне, могут занимать место и спинальные механизмы [1, 8, 19].

Таким образом, патогенез СБН связан с вовлечением многих систем. Ведущую же роль в нем играет дисфункция дофамин­ергической системы [23].

Клиническая картина

Клиническая картина СБГ сводится, как правило, к неприятным ощущениям в ногах, возникающим в покое и исчезающим при активных движениях. Описывают это больные как зуд, покалывание, жжение [3, 8]. Эти парестезии обычно локализуются в икроножных мышцах, но могут вовлекаться и бедра, реже — в руках. Неприятные ощущения могут быть как в обеих ногах, так и парциально. Появляются они в ночное время, достигая максимума перед отходом больных ко сну. Эти неприятные ощущения ослабевают при активном движении, что вынуждает больных вставать и ходить («ночные пешеходы») либо просто двигать ногами, растирать ноги руками, массировать их, принимать горячие или холодные ножные ванны. Усиленная двигательная активность, направленная на уменьшение симптоматики СБН, приводит к нарушению сна. Это ведет к тому, что на второй день у больных возникают раздражительность, дневная сонливость, рассеянность, общая слабость, утомляемость, нарушение концентрации внимания. Вполне понятно, что на фоне этих нарушений у больных могут развиваться тревожные и депрессивные расстройства, которые в дальнейшем трудно поддаются лечению.

Показателем степени тяжести заболевания является частота движений конечностей в час [16], зарегистрированная при полисомнографическом исследовании (индекс периодических движений):

- легкая форма — 5–20 в час;

- умеренная форма — 20–60 в час;

- тяжелая форма — свыше 60 в час.

Диагностика СБН

Международной исследовательской группой [24] по диагностике СБН были установлены критерии, необходимые для постановки диагноза. При этом учитываются основные диагностические критерии, вспомогательные и ассоциированные симптомы (табл. 1).

Таким образом, диагноз основывается на основании жалоб больного и характерной клинической картины. Особое внимание надо уделять сбору наследственного анамнеза, поскольку детально собранный анамнез [5] у большинства больных с первичной формой СБН позволяет выявить положительный семейный анамнез. Для исключения симптоматических (вторичных) форм СБН необходимо провести полное неврологическое и соматическое клиническое обследование, включая данные лабораторного скрининга. В связи с тем, что железодефицитные состояния представляют собой одну из наиболее частых причин симптоматических форм СБН, полезно определение уровня ферритина в сыворотке крови (норма > 50 мкг/л). При подозрении на заболевание почек необходимо тщательное исследование мочи, а также определение содержания мочевины и креатинина, при наличии сахарного диабета — определение содержания глюкозы в крови и моче, а также ацетона.

Для диагностики других симптоматических форм полинейропатий симптоматического генеза показано выполнение электронейромиографии (ЭНМГ). Полисомнография с оценкой качества сна используется в основном для научных исследований и оценки результатов проводимого лечения, а для рутинной диагностики СБН совсем не обязательна.

Дифференциальная диагностика

Установлено, что СБН могут вызывать или усугублять любые антидофаминергические препараты и ряд других лекарственных средств. Ниже мы приводим ведущие средства, усиливающие СБН, а именно — никотин, кофеин и продукты, его содержащие, метопрокламид, прохлорперазин, нейролептики, трициклические антидепрессанты, дифенгидразин, алкоголь, препараты лития, тербуталин, антагонисты кальция и H₂-гистаминорецепторов, антигистаминные препараты.

Для дифференциальной диагностики необходимо рассматривать такие заболевания, клиническая картина которых сходна с проявлениями СБН: заболевания периферических сосудов — облитерирующий эндартериит, атеросклероз сосудов нижних конечностей, тромбофлебит. Парестезии, боль при заболеваниях нижних конечностей, как правило, усиливаются при движениях, физической нагрузке и уменьшаются в покое.

Помогает в дифференциальной диагностике этих заболеваний также визуальное и объективное обследование конечностей: на предмет наличия или ослаб­ления и отсутствия пульса; наличие язв также является важным диагностическим признаком.

Периферические полиневропатии любого генеза и, в частности, ассоциированные с дефицитом витамина В₁₂, могут вызвать парестезии, которые обычно наблюдаются в течение всего дня и не приурочены к ночному или вечернему времени. При этом отсутствует желание имеративно двигать ногами, заниматься физическими упражнениями для ног с ощущением облегчения после таких движений [10].

Акатизия
(неусидчивость больного с постоянным стремлением к движениям)

Симптомокомплекс, связанный с длительным приемом и передозировкой нейролептиков. При этом состоянии больные вынуждены двигаться, чтобы снять чувство внутреннего напряжения. Появляется неусидчивость, невозможность находиться на одном месте. Такое состояние продолжается в течение всего дня. В то же время при СБН движения вообще и в частности ногами позволяют уменьшить парестезии и симптомы СБН, которые нарастают в вечернее и ночное время. У больных акатизией отсутствует семейный анамнез и в меньшей степени нарушен сон, имеются сведения о приеме нейролептиков.

СБН необходимо также дифференцировать с гипнической миоклонией — кратковременными генерализированными подергиваниями, отмечающимися в момент засыпаний. Это может быть вариантом физиологической миоклонии. Они могут сопровождаться ощущением проваливания, но не дискомфортом в нижних конечностях.

Дифференциальная диагностика с заболеваниями, вызывающими вторичные формы СБН, проводится по общим принципам верификации этих заболеваний.

СБН иногда выявляют у больных с болезнью Паркинсона, эссенциальным тремором, синдромом Туретта, болезнью Гентингтона, боковым амиотрофическим склерозом, постмиелитическим синдромом, однако остается неясным, объясняется ли это сочетание случайным совпадением (из-за высокой распространенности СБН), наличием общих патогенетических механизмов или применением лекарственных средств [7, 19].

К числу мощного дополнительного дифференциального критерия в настоящее время относят и положительную реакцию больных на дофаминстимулирующую терапию. Фактически установление роли нарушения дофаминовой медиации в мозге в патофизиологии СБН послужило едва ли не главной причиной выделения его как самостоятельного неврологического расстройства.

Еще одной особенностью клинических проявлений у пациентов с СБН является циркадный ритм повышения интенсивности сенсорных симптомов в вечернее время и ночью (пик приходится на время от полуночи до 4 часов утра). И наоборот — минимальная интенсивность ассоциируется с поздними утренними часами (около 10 часов утра). Интересно отметить, что эти симптомы следуют циркадному паттерну температуры тела: с максимальной интенсивностью — в фазу падения температурной кривой и минимизацией — при повышении уровня суточной температуры тела [11].

Лечение СБН

Лечебная тактика СБН зависит от причины заболевания (первичный или вторичный синдром) и тяжести клинических проявлений. Все виды лечения можно подразделить на немедикаментозные и медикаментозные, но подчас их приходится использовать в комплексе. Наилучшим немедикаментозным лечением являются различные виды деятельности, которые могут максимально облегчить симптомы заболевания. Определенную помощь оказывают физические упражнения, иногда обычные движения ногами, интенсивное растирание ног, очень горячие или холодные ножные ванны, интеллектуальная активность, которая требует значительного внимания (видеоигры, рисование, дискуссии, компьютерное программирование и т.д.). Показано применение различных физиотерапевтических процедур — магнитотерапия, лимфопресс, массаж, грязи и т.д. Однако их эффективность сугубо индивидуальна.

Особенностью лекарственной терапии СБН является метод титрования препаратов:

- начинать с минимально эффективных доз препаратов;

- дозировки увеличивать постепенно до достижения желаемого эффекта;

- часто требуется последовательное тестирование нескольких препаратов с целью выбора наиболее эффективного;

- комбинация препаратов с различными механизмами действия может дать лучший эффект, чем монотерапия.

Ниже мы представляем разные группы лекарственных препаратов, используемых у больных с СБН.

Снотворные и транквилизаторы

Показана эффективность клоназепама в дозе от 0,5 до 4,0 мг, ресторила (темазепама) в дозе 15–30 мг, хальциона (триазолама) в дозе 0,125–0,5 мг, амбиена (золпидема) в дозе 10–20 мг/сутки. Длительное лечение данными препаратами несет риск развития привыкания и может вызвать нежелательную дневную седацию [2, 4, 14, 16].

В связи с этим в настоящее время бензодиазепины в легких или умеренно выраженных случаях применяют эпизодически — в период ухудшений, а в тяжелых случаях их назначают лишь при неэффективности дофаминергических средств [20].

Исторически первым было описание турецким врачом Sevket Akpinar в 1982 году случая прекрасного эффекта леводопы у больного с СБН [11]. Дофаминергические препараты быстро способствуют регрессу проявления СБН. Наиболее эффективен в этой группе синемет. Он представляет собой сочетание карбидопы и леводопы. Даже очень малые дозы синемета (1/2 или 1 табл. 25/100 мг) могут практически полностью устранить симптоматику. Дофамин­ергическая терапия приводит к улучшению состояния более чем у 90 % больных. Отрицательным моментом препаратов леводопы является возможное усиление симптомов во второй половине ночи и в утренние часы – симптом рикошета [8, 13, 22]. В связи с кратковременностью действия синемета 25/100 иногда приходится принимать препарат во второй половине ночи. Во избежание этого можно применять препарат с постепенным выделением активного вещества (синемет SR). Замечательным свойством данного препарата является возможность применять его днем для облегчения симптомов СБН, возникающих в малоподвижном состоянии, например, при длительных перелетах или поездках, в автомобиле, железнодорожном транспорте.

Основная проблема, связанная с длительным применением синемета, заключается в возможном усилении клинических проявлений СБН. Это явление получило название эффекта усиления или феномена отдачи [14]. С целью предотвращения этого осложнения рекомендуется принимать не более 2–3 табл. синемета 25/100 мг в день.

Другим пролонгированным препаратом леводопы является мадопар (леводопа + бенсерозид). Отмечено его положительное влияние не только в отношении качества сна и сокращения периодических движений ногами, но и парестезий [22]. Показана также высокая эффективность перголида (пермакса). Обычная дозировка этого препарата составляет от 0,1 до 0,6 мг. Дозу следует осторожно увеличивать начиная с 0,05 мг в день. Этот препарат является агонистом допаминовых рецепторов. Имеются данные об эффективности парлодела (бромкриптина). Обычные дозировки составляют от 5 до 15 мг в сутки [11].

Имеются данные о возможности применения при СБН хорошо зарекомендовавших себя при паркинсонизме препаратов, например мирапекс (прамипексол). Но достаточно высокая стоимость не позволяет пользоваться им широко [16].

Антиконвульсанты

Достаточно давно применяются карбамазепин (финлепсин), тегретол, финлепсин 400 ретард. Финлепсин 400 ретард можно применять по 1–2 табл. в день. Но наиболее перспективным препаратом из этой группы является габапентин (нейротин), который используется в дозе до 2700 мг в сутки. Он особенно эффективен при лечении легких и умеренных форм СБН, при которых отмечаются болевые ощущения [16].

Опиаты

Данная группа лекарственных средств применяется в особо тяжелых случаях. Может быть использован кодеин от 15 до 240 мг в день, пропоксифен от 130 до 520 мг/день, оксикодон от 2,5 до 20 мг/день, пентазоцин от 50 до 200 мг/день, метадон от 5 до 50 мг/день, трамадол от 50 до 100 мг/день. Недостатки этих препаратов — развитие умеренной толерантности и сложность в выписывании врачом данных препаратов, являющихся строго контролируемыми [16].

Другие препараты

В отдельных наблюдениях была показана эффективность бета-адреноблокаторов, предшественников серотонина, ненаркотических анальгетиков, вазодилататоров, антидепрессантов. Однако эти препараты могут в ряде случаев усиливать симптоматику СБН, поэтому возможность их применения рассматривается в том случае, когда все прочие методы лечения не дали эффекта или были плохо переносимы [11, 14, 16].

Лечение вторичного СБН заключается в терапии дефицитных состояний. Установлено, что недостаток железа (снижение уровня ферритина менее 40 мкг/л) может быть причиной вторичного СБН, и при этом недостаток этого микроэлемента может не сопровождаться клинически выраженной анемией. В этих случаях можно рекомендовать прием таблеток сульфата железа по 325 мг 3 раза в день. Дефицит фолиевой кислоты и витамина В₁₂ требует соответствующей самостоятельной терапии [10].

При возникновении СБН на фоне почечной недостаточности в арсенал терапевтических средств можно включать устранение анемии назначением эритропоэтина, клонидина, допаминергических препаратов и опиатов, а также проведение гемодиализа. У ряда больных с идиопатическим СБН могут быть эффективны витамин Е, препараты магния, а также амантадин [8].

Выводы

Современный арсенал фармакологических средств, имеющихся в руках врачей, позволяет в большинстве случаев добиться практически полного устранения симптомов и существенного улучшения качества жизни у подавляющего числа больных с СБН. Особое значение для лечения приобретает своевременная и ранняя диагностика синдрома. Врачи должны помнить, что за внешне банальными жалобами пациента на неприятные ощущения в ногах и бессонницу может скрываться весьма своеобразное и вместе с тем поддающееся лечению заболевание.