Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (414) 2012 (тематический номер)

В последние годы в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в первую очередь язвенной болезни (ЯБ) и гастро­эзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), особую роль отводят мелатонину [1–5], изучение которого на протяжении многих лет проводится сотрудниками нашей кафедры.

Мелатонин — гормон эпифиза, открытый А. Лернером в 1958 году. Установлено, что первые его зачатки появляются у эмбриона на 6–7-й неделе беременности, рецепторы к мелатонину в центральных и периферических тканях — на ранних стадиях развития [6]. С периода новорожденности и раннего детства секреторная активность эпифиза нарастает и в возрасте 10–40 лет достигает максимального выражения, после чего наступает спад [7]. Известно, что мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) — это индол, индуцируемый эпифизом преимущественно из триптофана. В результате исследований на животных in vitro [8] удалось установить, что механизм регуляции синтеза мелатонина эпифизом инициируется при связывании норадреналина b-адренергическими рецепторами с последующей активацией эпифизарной аденилатциклазы, увеличением количества циклической АМФ (цАМФ), связыванием и новым синтезом NАТ (N-ацетилтрансферазы) или его активатора. Дополнительные стимулы для синтеза мелатонина поступают из VIR-ергических нейронов, которые достигают эпифиза через его стебель и опосредуют свое действие через опиоиды, которые связываются с L-рецепторами, и через активацию гипофизарного аденилатциклаза-активирующего полипептида. В эпифизе синтезированный мелатонин не накапливается, а сразу путем пассивной диффузии поступает из пинеалоцитов в кровоток и доставляется ко всем органам, включая ЦНС. У животных мелатонин обнаруживается в значительных количествах в разных участках коры головного мозга, мозжечка, таламусе и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Не исключено, как считает R. Reiter (1993), что в ЦНС мелатонин попадает через цереброспинальную жидкость, так как в экспериментах на крысах он обнаружил, что концентрация мелатонина в ЦНС при его цереброспинальном введении была в сто раз выше, чем при введении мелатонина в кровоток.

Кроме эпифиза, синтез гормона осуществляется сетчаткой и целиарным телом глаза [9], а также органами желудочно-кишечного тракта. Присутствие мелатонина выявлено во всех отделах ЖКТ животных и человека, от пищевода до прямой кишки, с максимумом в слизистом слое и в меньшем количестве в подслизистом и мышечном слоях [10].

Предположительным местом синтеза мелатонина в ЖКТ являются энтерохромаффинные клетки (ЕС-клетки), в которых выявлено присутствие фермента гидроксииндол-O-метилтрансферазы (HIOMT), осуществляющего трансформацию N-ацетил-серотонина в мелатонин. Экспериментально на животных выявлено, что количество мелатонина в тканях ЖКТ примерно в 400 раз превышает его содержание в эпифизе в ночное время [3]. Однако вклад мелатонина, продуцирующегося в ЖКТ, в объем циркулирующего в крови мелатонина невелик, так как около 90 % мелатонина, поступающего из тканей ЖКТ в портальную вену, метаболизируются уже на первом пассаже через печень. Большая часть (80 %) мелатонина в крови производится эпифизом. Уровень мелатонина в крови подвержен значительным колебаниям, обусловленным действием таких факторов, как пол, возраст, сон, свет, температура окружающей среды, смена фаз менструального цикла у женщин и воздействие электромагнитных полей [11].

Ритм продукции мелатонина носит циркадианный характер. Доказано, что уровень мелатонина начинает повышаться в вечерние часы, достигает максимума ночью, за 1–2 часа до пробуждения, а его минимальная циркуляция определяется в утренние часы. Днем, при обычном ритме жизни, продукция мелатонина очень низкая. Данные о дневной-ночной разнице в содержании мелатонина в ЖКТ с максимумом в ночное время имеются в литературе. Ряд авторов [7] также считают, что ведущим корректором регуляции продукции мелатонина, осуществляемой супрахиазматическим ядром гипоталамуса, является фотопериод, который, в свою очередь, выполняет основополагающую роль сезонных перестроек организма, благодаря чему сохраняется здоровье человека без развития депрессивных состояний.

Наряду с мелатонином, продуцируемым эпифизом, ритм продукции которого регулируется светопериодом, регулятором синтеза и секреции мелатонина тканями ЖКТ могут служить прием пищи и ее состав [10]. В частности, как считает Н. Райхлин [3], ограничение пищи ведет к значительному увеличению мелатонина в энтерохромаффинных клетках ЖКТ, что обусловлено его нейтрализующим влиянием на свободные радикалы, интенсивно образующиеся в ЖКТ и других органах при голодании или ограничении пищи. Все эти факторы имеют важное значение в механизме развития и течения патологических состояний ЖКТ. При пероральной нагрузке фармакологическими дозами L-триптофана в дневные часы в эксперименте на животных и у людей определено достоверное повышение уровня мелатонина в циркуляции по отношению к контролю, сравнимое с ночным пиком продукции.

Мелатонин не накапливается в эпифизе, а сразу путем массивной диффузии поступает из пинеалоцитов в кровоток. Это объясняется малым размером молекулы и наличием у мелатонина гидрофильных и липофильных свойств [12]. Полупериод жизни мелатонина в крови зависит от его диффузии в тканях и жидкостях организма, а также от его метаболизма печенью и составляет 28,4 мин. Гидроксилированные метаболиты мелатонина выделяются с мочой преимущественно в виде сульфатов, в меньшей степени — в виде глюкуронидов, концентрация которых соответствует уровню мелатонина в сыворотке крови [13].

На сегодняшний день также известно, что мелатонин опосредует свои эффекты преимущественно гуморальным путем. Однако для него определены и другие пути, в частности нейрогуморальный, паракринный и аутокринный. Причем мелатонин, синтезируемый в ЖКТ, оказывает свое действие паракринным путем, а эпифизарный мелатонин — гуморальным и нейрокринным. Исследования биоритмологических функций мелатонина позволили определить, что он является не только мессенджером основного эндогенного ритма, генерируемого супрахиазматическим ядром гипоталамуса, но также и корректором этого эндогенного ритма относительно ритмов окружающей среды. Следовательно, любые изменения его продукции, выходящие за рамки нормальных физиологических колебаний, способны привести к рассогласованию как собственно биологических ритмов организма между собой, так и ритмов организма с ритмами окружающей среды. Как внутренний, так и внешний десинхроз может являться причиной различных патологических состояний и сопровождать заболевания внутренних органов [2]. Наряду с этим некоторые авторы [14] считают, что мелатонин является биологическим модулятором настроения, сна, сексуальной активности. Регуляторное воздействие осуществляется через рецепторы, являющиеся G-протеином. Впервые рецепторы к мелатонину в головном мозге и хвостовой артерии крыс были открыты M. Vismanathan в 1990 г. В настоящее время у млекопитающих выделены и клонированы два вида рецепторов — MEL-1 и MEL-2. Рецепторы MEL-1 подразделяют на MEL-1А, MEL-1В и MEL-1С. Эти рецепторы расположены в эндотелии сосудов, сердца, головном мозге, почках, сетчатке и периферических тканях. Рецепторы MEL-2 изучены меньше и выявляются только в периферических тканях. Число рецепторов регулируется патофизиологическим путем и зависит от возраста и физиологического состояния организма. С возрастом количество рецепторов уменьшается [15]. По данным авторов, изменение количества рецепторов зависит от циркадианного ритма. Взаимодействие мелатонина с рецепторами происходит в присутствии цАМФ, фосфолипазы С и гуанилинциклазы.

Центральная регуляция мелатонина внутренних органов происходит через супрахиазматические ядра, которые являются внутренними часами организма. Разрушение этих ядер в эксперименте на крысах приводило к нарушению циркадианного ритма АД и моторной активности ЖКТ, нормализующихся при введении экзогенного мелатонина. Нашими исследованиями [16–18], согласующимися с результатами исследований других авторов [13], было установлено, что в сосудах, содержащих эндотелий, вазодилатация осуществляется путем взаимодействия мелатонина с рецепторами, а при отсутствии эндотелия — через вазоактивные вещества — простациклин и оксид азота или за счет изменения кальциевого баланса, блокирования гладкомышечных Са²⁺-каналов, а также за счет угнетения активности норадреналина, агрегации тромбоцитов, подавления выделения серотонина, нарушения перекисного окисления липидов.

В последнее десятилетие появились данные об экспериментальных исследованиях на животных и добровольцах, касающихся роли мелатонина в регуляции функций ЖКТ. В частности, некоторые авторы в экспериментах на крысах показали, что пинеалэктомия приводит к исчезновению межпищеварительных ритмических сокращений толстой и тонкой кишок животных, а введение мелатонина восстанавливает ритмику миоэлектрических комплексов. Кроме того, доказано, что функция мелатонина тесно связана с деятельностью нервной системы. В частности, по мнению автора, мелатонин ингибирует постсинаптический сигнал. Мелатонин оказывает также прямое действие на иммунную систему ЖКТ, блокирует клеточную пролиферацию и, ингибируя рост бактерий и других микроорганизмов, предупреждает их чрезмерное развитие.

Нашими исследованиями [16–18] было показано, что мелатонин оказывает прямое регулирующее действие на перистальтику желудка и кишечника, стимулируя (высокие дозы) или ингибируя (низкие дозы) гладкую мускулатуру ЖКТ. Аналогичное действие он оказывает на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, изменяя их проницаемость. Мелатонин регулирует процессы всасывания в кишечнике, транспорт воды, электролитов, действует на Са²⁺-, К⁺-, Nа⁺-каналы, участвует в регуляции активности различных гормонов и биогенных аминов, вырабатываемых в ЖКТ. По данным эксперимента на морских свинках было установлено, что мелатонин наряду с прямым действием на мембраны мышечных клеток способен оказывать ингибирующее действие на холинергические никотиновые каналы клеток подслизистых нерв­ных сплетений ЖКТ, подтверждая тем самым наличие нейрокринного пути воздействия мелатонина на моторику ЖКТ.

Из литературы также известно, что мелатонин ингибирует моторику отделов ЖКТ, стимулированную различными агентами, — серотонином, карбахолом, хлористым калием, и что действие мелатонина на мышечное сокращение опосредуется различными механизмами, включающими связывание с собственными рецепторами, связывание с серотонинингибирующими рецепторами [10] и регуляцию активности Са²⁺-каналов и Са²⁺-активируемых К⁺-каналов клеточных мембран. Более того, в наших работах [16–18] было показано, что между мелатонином и серотонином как на уровне взаимной регуляции синтеза и секреции этих гормонов, так и на уровне взаиморегулирования их эффектов имеется тесная взаимосвязь [10]. Эта сбалансированная система «мелатонин — серотонин» определяется как в ЦНС, так и в ЖКТ, и, подобно системе «ацетилхолин — норадреналин», оказывает существенное влияние на моторику ЖКТ на паракринном уровне. Поэтому некоторые ученые считают, что отсутствие ритмической продукции мелатонина (так же как и присутствующий дисбаланс между серотонином и мелатонином) является одной из причин возникновения вечерней кишечной колики у новорожденных, совпадающей по времени с пиком секреции серотонина. Особый интерес вызывают исследования взаимодействия мелатонина и гастрина. В условиях эксперимента было замечено, что вызываемое гастрином ускорение пролиферации клеток слизистой оболочки и активация моторики ЖКТ полностью блокируются, поскольку, как считают авторы, мелатонин ингибирует эффект гастрина, связываясь с рецепторами к гастрину, блокирует их. Одновременно выявленный факт разнонаправленного влияния мелатонина и гастрина на внутриклеточное содержание цАМФ клеток слизистой оболочки ЖКТ является, по мнению авторов, объективным подтверждением возможного существования системы «гастрин — мелатонин». Дополнительную информацию в решение этой проблемы вносят исследования, проведенные на эпифизах цыплят и уток, в которых обнаружено стимулирующее влияние гистамина на образование цАМФ, что послужило основанием для предположения о важной роли гистамина в регуляции активности эпифиза, в том числе секреции мелатонина, строго зависящей от уровня цАМФ.

В экспериментальных исследованиях на животных было доказано, что мелатонин способен предотвращать развитие экспериментальных язв в желудке. На моделях ишемических язв желудка у крыс некоторые исследователи продемонстрировали, что интрагастральное введение мелатонина животным способствовало снижению язвообразования, уменьшению размеров язв и одновременно приводило к достоверному снижению концентрации свободных радикалов в плазме крови и увеличению кровотока в стенке желудка. При моделировании у крыс язвы желудка 40% раствором этанола было продемонстрировано, что введение мелатонина также существенно снижало частоту возникновения язв, ускоряло кровоток в стенке желудка крыс.

По данным ряда авторов [2], эффективность мелатонина в предотвращении язвенных дефектов как на предыдущих моделях язв, так и на модели с использованием нестероидных средств связана с его антиоксидант­ным действием, стимуляцией синтеза PGE2 слизистой желудка и улучшением микроциркуляции. Кроме того, показано, что противоязвенный эффект мелатонина на модели язв при искусственно созданном десинхронизме с помощью инвертированного светопериода является одновременно наглядным подтверждением того, что роль мелатонина в патогенетических механизмах ЯБ и ее сезонных обострениях вполне обоснована. Полным подтверждением этому служат исследования, при которых доказано, что дополнительное введение мелатонина больным ЯБ способствует увеличению степени и количества дифференцированных покровных и главных клеток, умеренному дифференцированию париетальных клеток в слизистой оболочке антрального отдела желудка у больных ЯБДК.

На сегодняшний день также установлено, что мелатонин, являясь универсальным синхронизатором эндогенных биологических ритмов и их адаптогеном, одновременно является одним из мощных эндогенных антиоксидантов. В частности, в исследовании in vitro было выявлено, что мелатонин обладает выраженной активностью не только в плане ин­активации ОН, но и антиоксидантной активностью в отношении пероксильного радикала RОО [11].

В эксперименте на новорожденных крысах авторы доказали, что мелатонин, по их мнению, обладает протективными свойствами также и в отношении как свободнорадикального повреждения протеинов, так и свободного прерывания процессов ПОЛ. Причем мелатонин в два раза активнее в плане инактивации радикала ROO, чем витамин Е. Более того, ученые в экспериментах in vitro установили, что наряду с высокой антиоксидантной активностью самого мелатонина его метаболит 6-гидроксимелатонин, образующийся при метаболизме мелатонина в печени, проявляет более выраженный антиоксидантный эффект в отношении ПОЛ, чем сам мелатонин. Мелатонин, обладая антиоксидантными свойствами, способен стимулировать глютатионпероксидазу, которая ускоряет превращение редуцированного глютатиона в его оксидированную форму, а это значит, что мелатонин может изменить течение процессов ПОЛ в любой клетке человеческого организма.

Учитывая все вышеизложенное и тот факт, что мелатонин оказывает огромное влияние на многие факторы, которые имеют прямое отношение к патогенезу ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ГЭРБ, приняв во внимание еще и тот момент, что мелатонин обладает уникальными возможностями антистрессорного эффекта, логично предположить, что нарушение как количественной продукции мелатонина, так и ее ритма может стать пусковым механизмом, приводящим на начальных этапах к возникновению десинхронизма, за которым следует возникновение органической патологии. То есть сам факт нарушения продукции мелатонина может стать причиной различных заболеваний ЖКТ, и прежде всего ЯБ.

Показано, что мелатонин является одним из регуляторов клеточной пролиферации слизистой желудочно-кишечного тракта. Причем эффект этого корригирующего действия тесно связан с физиологической дозой мелатонина. Концентрация мелатонина в перфузиате аналогично его дневному уровню в кровотоке вызывает угнетение пролиферативной активности клеток, а концентрация, характерная для ночного уровня в кровотоке, стимулирует клеточную пролиферацию. Одним из механизмов реализации этого эффекта мелатонина на клеточную пролиферацию, как доказано в эксперименте на модели язв у крыс, может служить его стимулирующее действие на продукцию простагландинов Е₂ (Pg₂E), участвующих в местных процессах защиты слизистой гастродуоденальной зоны от повреждающего действия кислотно-пептической агрессии желудочного сока.

Отмечая положительные свойства мелатонина при коррекции психосоматических нарушений у путешественников, развившихся при перелете через несколько часовых поясов, исследователи установили, что назначение мелатонина должно быть обязательно продумано. Особенно продуманно следует подходить к вопросу о времени его назначения в суточном, недельном и годовом цикле, потому что даже небольшие различия во времени могут приводить к существенному несоответствию полученных результатов [7]. Одновременно с этим остаются до конца не исследованными особенности содержания мелатонина у больных ЯБ в разные сезоны и связь его уровня с весенне-осенним обострением ЯБ, хотя в ряде работ, в том числе и наших собственных [16–18], были показаны сезонные особенности содержания мелатонина. Остаются неизученными и вопросы особенности содержания мелатонина при впервые выявленной язве желудка и двенадцатиперстной кишки.

Большой интерес представляет и исследование мелатонина как одного из механизмов реализации психосоматических нарушений в патогенезе заболеваний ЖКТ, что было продемонстрировано в ряде работ, в том числе сотрудниками нашей кафедры [19].

Таким образом, несмотря на более чем 20-летнее исследование этого гормона эпифиза — мелатонина и открытие его таких важных функций, как биоритмическая, антиоксидант­ная, репаративная, иммуномодулирующая, роль его в регуляции ЖКТ и патогенезе гастроэнтерологических заболеваний остается полностью не раскрытой и требует дальнейшего углубленного изучения с клинических позиций при заболеваниях внутренних органов, и прежде всего язвенной болезни и ГЭРБ [1].