Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (414) 2012 (тематический номер)

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является актуальной проблемой современной гепатологии, которая приводит к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти. В общей популяции западных стран распространенность НАЖБП составляет 20–30 %, из них 2–3 % случаев имеют прогрессирующее течение с трансформацией в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному. Распространенность НАЖБП выше среди мужчин и увеличивается с возрастом, что обусловлено социально-экономическими различиями и образом жизни.
Сложность диагностики НАЖБП связана с малосимптомным течением заболевания, a использование биохимических показателей малоспецифично, что обусловливает необходимость поиска новых патогенетических маркеров развития заболевания.

 

Гипергомоцистеинемия в патогенезе НАЖБП

Несмотря на большое количество работ, посвященных НАЖБП, много принципиально важных вопросов остаются неизученными. Одним из важных и малоизученных механизмов развития заболевания является гипергомоцистеинемия (ГГЦ). В Украине ГГЦ выявляется у 10 % здоровых лиц и до 43 % пациентов с сердечно-сосудистой патологией. ГГЦ является общепризнанным фактором риска атеротромботических и нейродегенеративных заболеваний, остеопороза, тератогенеза и канцерогенеза.

Гомоцистеин — природная серосодержащая аминокислота, не встречающаяся в белках, она является продуктом метаболизма метионина — одной из 8 незаменимых аминокислот организма.

Обмен гомоцистеина происходит с участием ряда ферментов, основные — метилентетрагидрофолатредуктаза и цистатион-b-синтетаза. Влияние гипергомоцистеинемии обусловлено повреждающим действием окислительного стресса, нарушением выделения оксида азота, изменением гомеостаза и активацией воспалительных процессов в печени. Непосредственно повреждая внутреннюю артериальную выстилку, гомоцистеин также угнетает синтез оксида азота NO и сульфатированных гликозаминогликанов. Вследствие этого усиливается агрегация тромбоцитов. При гипергомоцистеинемии снижается синтез простациклина, а также усиливает синтез интерлейкина-6, который стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что приводит к развитию тромбоваскулярной патологии и гипоперфузии тканей.

Помимо ферментов важную роль в метаболизме гомоцистеина выполняют витамины В₆, В₁₂ и фолиевая кислота. Витамин В₆ является основным витамином обмена аминокислот, принимая участие в процессах трансаминирования, дезаминирования и декарбоксилирования. Снижение обеспечения организма витамином В₁₂ приводит к повышению уровней общего холестерина. Дефицит фолиевой кислоты в гепатоцитах приводит к нарушению регуляции метаболизма гомоцистеина, повышение уровня которого сопровождается снижением концентрации S-аденозилметионина (SAM), что изменяет клеточный метаболизм липидов, вызывая активацию факторов транскрипции в печени и усиление биосинтеза холестерина.

Влияние гипергомоцистеинемии обусловлено повреждающим действием окислительного стресса, нарушением выделения оксида азота, изменением гомеостаза и активацией воспалительных процессов в печени. Высокие концентрации гомоцистеина тормозят процессы метилирования, стимулируют продукцию коллагена в стенке сосудов, обладают вазоконстрикторным действием. Изучение различных аспектов патологии печени при стеатозе и стеатогепатите выявило связь не только с тяжелыми, но и с умеренными метаболическими нарушениями.

S-аденозилметионин и НАЖБП

S-аденозилметионин образуется из метионина при участии фермента метионинаденозилтрансферазы. SAM — это кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп. В результате реакций метилирования, осуществляемых метилтрансферазами, SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAH). В дальнейшем SAH подвергается гидролизу посредством SAH-гид­ролазы с образованием гомоцистеина и аденозина. Этот каскад ферментативных реакций, обозначаемый как трансметилирование, происходит едва ли не в каж­дой клетке человеческого организма. Участвуя в последовательном метилировании, SAM преобразует фосфатидил­этаноламин в фосфатидилхолин, участвующий в транспорте жира из печени. SAM приводит к увеличению содержания глутатиона в микросомах печени и ингибирует производство свободных радикалов и их метаболитов, подавляет реакцию перекисного окисления липидов (ПОЛ) и защищает гепатоциты. Бетаин является метаболитом холина, который участвует в синтезе S-аденозилметионина. Повышение уровней этого мощного антиоксиданта служит защитой от развития стеатоза печени.

SAM-зависимые реакции трансметилирования важны для множества клеточных процессов, таких как метилирование нуклеиновых кислот, протеинов и фосфолипидов, восстановление проницаемости клеточных мембран, увеличение энергетического потенциала клеток.

SAM участвует в реакциях транссульфирования, нарушение которых приводит к повышению чувствительности гепатоцита к действию свободных радикалов посредством снижения клеточных запасов глутатиона и таурина.

Третьим адеметионинзависимым био­химическим путем являются реакции аминопропилирования, которые ответственны за восстановление цитоскелета, стабилизацию структуры рибосом, стимуляцию процессов пролиферации гепатоцитов и регенерацию печени.

НАЖБП часто приводят к снижению концентрации SAM и его активных метаболитов, таких как глутатион, таурин, цистеин, спермидин, спермин.

Исследования E. Santamarіa и соавт. показали взаимосвязь между нарушением метаболизма SAM и развитием митохондриальной дисфункции.

Митохондриальная дисфункция в развитии НАЖБП

В настоящее время в патогенезе НАЖБП доказана роль митохондриальной дисфункции. Мембраны митохондрий гепатоцитов содержат интегральные мембранные белки. Во внешнюю мембрану входят порины, которые образуют поры и делают мемб­раны проницаемыми для веществ с молекулярной массой до 10 кДа. Внутренняя же мембрана митохондрий непроницаема для большинства молекул; исключение составляют О₂, СО₂, Н₂О. Она характеризуется очень высоким содержанием белков (75 %). В их число входят транс­портные белки-переносчики, ферменты, компоненты дыхательной цепи и АТФ-синтаза. Кроме этого, в ней содержится необычный фосфолипид — кардиолипин. Матрикс митохондрий также обогащен белками, особенно ферментами цитратного цикла. В митохондриях проходят процессы окислительного фосфорилирования жирных кислот. Практически каждый гепатоцит содержит 800 митохондрий, что составляет 18 % объема клеточной структуры. Митохондриальная дисфункция может не только обусловливать нарушение b-окисления жирных кислот, но и приводить к усилению продукции свободных радикалов и провоспалительных цитокинов путем повышения продукции активных форм кислорода, что способствует поддержанию воспалительного и фибротического процессов в печени. Митохондриальная дисфункция также может привести к апоптозу или некрозу гепатоцитов в зависимости от энергетического состояния клетки. Активные формы кислорода и продукты перекисного окисления липидов приводят к активации звездчатых клеток и, в результате, к фиброзу. Перикисное окисление липидов приводит к высвобождению малонового диальдегида и m-гидроксиноненала, индуцирует образование ряда цитокинов: ФНО-a, тканевого фактора роста Р (TGF-P), интерлейкина-8 (IL-8). Экспрессия Fas-лиганда в гепатоцитах вызывает каскадный эффект и, в итоге, апоптоз клетки. Еще одной значимой причиной развития воспаления является дефицит ферментов пероксисомального b-окисления жирных кислот и его следствие — накопление дикарбоновых кислот. Кроме того, недостаточность этих ферментов приводит к устойчивой гиперактивации генов, которые могут вызывать смерть клеток и образование телец Мэллори, а также стимулировать синтез коллагена. Также продукты ПОЛ обладают угнетающим действием на вазодилатирующую функцию эндотелия, что усугубляет метаболические нарушения и приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки. В свою очередь, эндотелиальная дисфункция является одним из триггеров формирования НАСГ.

Кроме того, нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению фосфорилирования и вызывает дефицит АТФ, что приводит к развитию гипоксии клетки и накоплению лактата, с последующим развитием ацидоза. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, что сопровождается увеличением расхода АТФ. В результате развивается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует ПОЛ, а активация свободнорадикальных процессов повреждает мембраны митохондрий и лизосом, еще больше усугубляя энергодефицит.

Одним из факторов, обеспечивающих перенос жирных кислот в митохондрии клеток, является карнитин. Работа карнитинового цикла обеспечивает образование и метаболизм жирных кислот, стероидов, фосфолипидов, ацетилхолина, детоксикацию органических кислот. Учитывая функциональную взаимосвязь карнитина с коферментом А, можно считать карнитин одним из веществ, эффективно нормализующих энергетические процессы в гепатоците.

В литературе недостаточно освещены вопросы участия цитокиновой системы в патогенезе первичного НАСГ. В соответствии с этим роль дисфункции системы цитокинов как важного звена в регуляции воспаления и регенерации печени у больных НАСГ остается до конца неясной. Предикторами перехода стеатоза печени в стеатогепатит являются TNF-a, IL-6, IL-8. Гипегомоцистеинемия приводит к активации фактора некроза опухолей (TNF-a), увеличению выработки провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8), повышает внутриклеточный уровень супероксиданиона, вызывая окислительный стресс, что приводит к усилению апоптоза и нарушению синтеза липидов. Важная роль в патогенезе НАЖБП принадлежит TNF-a, который индуцирует набухание митохондрий со снижением плотности их матрикса и потерей перегородок. Проведение анти-TNF-a лечения способствует восстановлению окисления ЖК и архитектоники печени.