Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (414) 2012 (тематический номер)

На сегодняшний день гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) относится к числу наиболее распространенных клинических состояний, в связи с чем названа «болезнью XXI века». Среди заболеваний желудочно-кишечного тракта на долю ГЭРБ приходится до 75 %, причем численность больных данным заболеванием постоянно увеличивается [3]. Согласно данным эпидемиологических исследований, до 50 % взрослого населения с различной частотой испытывают симптомы ГЭРБ: 30 % — не реже 1 раза в неделю, 10 % — ежедневно [2, 5]. Симптомы ГЭРБ отрицательно сказываются на качестве жизни пациентов: около 47 % больных ГЭРБ оценивают свое состояние как некомфортное, 13 % характеризуют его как страдание, а 40 % утверждают, что заболевание разрушает их жизнь [17].
ГЭРБ представляет собой заболевание с хроническим рецидивирующим течением, низкой частотой самоизлечения, тенденцией к прогрессированию и развитию осложнений [5]. Приблизительно у 4 % больных эрозивной формой ГЭРБ наблюдается развитие стриктур пищевода, у 10 % пациентов возникают кровотечения из эрозий и язв пищевода [8]. Особого внимания заслуживает формирование пищевода Барретта (ПБ), так как на его фоне возможно развитие аденокарциномы пищевода. ПБ выявляют в среднем у 15 % больных ГЭРБ, а риск формирования аденокарциномы пищевода, по результатам разных наблюдений, составляет 10–20 % ежегодно [24, 25].

Отмечают, что у пациентов с ПБ риск формирования аденокарциномы пищевода возрастает в 40 раз по сравнению с общей популяцией [5]. По данным других авторов, риск перерождения увеличивается в 30–125 раз, на степень увеличения риска может влиять ряд факторов [7, 10, 15]. Установлено, что аденокарцинома пищевода отличается значительным ростом заболеваемости: такого роста не наблюдается ни у какой другой опухоли в организме человека [27]. Ежегодно аденокарциному пищевода выявляют у 10–20 % больных ПБ [24, 25].

При ПБ вследствие кислотного рефлюкса многослойный плоский эпителий, выстилающий терминальный отдел пищевода, подвергается замещению цилиндрическим эпителием, напоминающим слизистую оболочку желудка или тонкой кишки. Одна из характерных особенностей кишечного эпителия — наличие слизеобразующих клеток.

Следует сказать, что пока нет единого мнения исследователей о частоте развития ПБ у больных ГЭРБ и о роли воздействия различных факторов на данную трансформацию. Показатель возможного развития ПБ на фоне ГЭРБ колеблется от 1 до 80 % от общего числа больных [1].

Среди предрасполагающих к развитию ПБ факторов рассматривается роль наследственности; в пользу генетической теории формирования ПБ свидетельствует преобладание заболевания среди мужчин европеоидной расы. Есть случаи описания возникновения ПБ более чем в одном поколении [6]. Ведутся исследования по изучению у пациентов с ПБ генных изменений, которые, возможно, являются предпосылками возникновения аденокарциномы пищевода [28]. У больных ГЭРБ с ПБ выявлено более 14 генных «поломок», ответственных за изменение мембран и метаболизма клеток при ПБ [13, 20].

Также фактором риска развития ПБ является мужской пол: соотношение мужчин и женщин с ПБ варьирует от 4 : 1 [7] до 8 : 1 [4]; при аналогичных по частоте и интенсивности клинических проявлениях ПБ чаще возникает у мужчин, чем у женщин, в среднем в 2 раза [15].

Еще одним фактором риска формирования ПБ считается возраст: после 50 лет риск развития ПБ более высокий, чем в общей популяции [8].

Большинство исследователей считает, что риск развития ПБ увеличивается в связи с длительным анамнезом ГЭРБ. Так, через 5 лет болезни риск формирования ПБ возрастает в 3,4 раза по сравнению с годом, а за 10 лет увеличивается в 6,4 раза [25]. Показано, что ПБ чаще развивается при часто рецидивиру­ющем течении ГЭРБ. Вместе с тем при сравнительном анализе клинической картины неосложненной ГЭРБ и ПБ различий в интенсивности и частоте клинических проявлений, позволяющих разграничить эти состояния, выявлено не было [4].

Кроме перечисленных, к провоцирующим развитие ПБ факторам относят курение. Среди больных с ПБ, имеющих опасную в отношении развития аденокарциномы пищевода кишечную метаплазию, курильщиков было 67 %, в то время как среди лиц с желудочной метаплазией курящих было лишь 37 % (р = 0,05), а среди лиц с ПБ без метаплазии — 35 % [4].

Считают, что развитию ПБ способствует ожирение [7, 10, 29]. Наряду с этим недавно опубликованы результаты ретроспективного анализа, согласно которым роль курения и ожирения как факторов риска развития ПБ еще нельзя считать полностью доказанной [30].

Среди возможных факторов риска возникновения ПБ рассматривают воздействие различных лекарственных препаратов, в частности снижающих давление нижнего пищеводного сфинктера (нитраты, антагонисты кальция, антихолинергические препараты, тео­филлин), а также непосредственно повреждающих эпителий пищевода (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил) [1, 6].

К предрасполагающим факторам развития ПБ также относят грыжи пищеводного отверстия диафрагмы [1].

Опубликованы данные, согласно которым ПБ несколько реже развивается у лиц, инфицированных Helicobacter pylori. Высказано предположение, что колонизация СаA-позитивными штаммами Helicobacter pylori может играть протективную роль по отношению к формированию ПБ [1].

Программа обследования больного ГЭРБ с целью диагностики ПБ включает:

• изучение жалоб с анализом классических симптомов ГЭРБ (изжога, отрыжка, регургитация, гиперсаливация) и выявлением тревожных симптомов (одинофагия, дисфагия, рвота, потеря массы тела);
• сбор анамнеза с уточнением продолжительности клинических симптомов, анализом приема лекарств по поводу сопутствующих заболеваний, семейного анамнеза;
• выявление факторов риска (пол, возраст, ожирение, курение);
• осмотр больного;
• лабораторные исследования;
• дополнительные исследования.

С учетом того, что анализа клинических данных недостаточно для выявления ПБ, особую значимость в постановке диагноза имеют данные эндоскопического исследования и гистологического исследования биоптата слизистой оболочки пищевода. По результатам исследований, чувствительность метода эзофагоскопии с прицельной биопсией в диагностике ПБ составляет 85–90 % [11].

Эндоскопическое исследование с биопсией рекомендуется всем больным с анамнезом ГЭРБ более 3 лет, пациентам старше 40 лет, при наличии эрозивного эзофагита, стриктуры пищевода, перенесшим операции на пищеводе и желудке [7].

По данным эндоскопических исследований, окраска слизистой оболочки пищевода в значительной мере зависит от степени ее освещения, тем не менее неизмененная слизистая оболочка пищевода чаще бледноватая, с легким бледно-розовым оттенком; складки средней величины, хорошо расправляются при наполнении пищевода воздухом. Как показали наблюдения, наиболее вероятно выявление ПБ по данным визуального осмотра при эзофагоскопии в следующих случаях:

— при наличии более или менее красноватой или ярко-розовой по окраске слизистой оболочки терминального отдела пищевода различной протяженности, распространяющейся в проксимальном направлении на 2–4 см от розетки кардии в виде сплошного, более или менее циркулярно расположенного участка слизистой оболочки либо в виде красноватых «языков» различной протяженности, аналогичной окраски, локализующихся выше розетки кардии и далее в проксимальном направлении, между которыми видна по окраске бледноватая неизмененная слизистая оболочка пищевода;

— при наличии язвы пищевода, окруженной венчиком красноватой или розовой слизистой оболочки, ширина которой может быть различной, на фоне бледной слизистой оболочки пищевода;

— при изменении окраски и/или состояния эпителия, в частности если он становится все более розовато-красным (красным), имеются участки «бархатистости» и/или рыхлости слизистой оболочки.

Возможно сочетание указанных выше признаков. В подобных случаях граница между различными по строению участками слизистой оболочки легко различима (особенно при отсутствии резко выраженных воспалительных изменений) [1, 22, 26].

При отсутствии четко выраженных видимых признаков выявление ПБ представляет значительные трудности. Благодаря появлению современной эндоскопической техники и разработке различных методик эндоскопического исследования открываются перспективы улучшения качества диагностики ПБ у больных ГЭРБ. В частности, с конца 80-х и начала 90-х годов прошлого столетия оптическая световолоконная эндоскопическая техника начинает уступать место видеоэндоскопам с компьютерным анализом изображения и высоким разрешением.

В настоящее время для диагностики ПБ у больных ГЭРБ предложено применение таких методов эндоскопической диагностики, как:

• стандартная фиброэндоскопия или видеоэндоскопия;
• эндоскопия с высоким разрешением;
• хромоэндоскопия (с использованием красителей: индигокарминового, метиленового синего, толуидинового синего, кристаллического фиолетового, люголя, флуоресцеина натрия и др.);
• узкоспектральная видеоэндоскопия;
• видеоэндоскопия с увеличением от 80 до 150;
• эндоцитоскопическая система с увеличением от 450 до 1100;
• ригидная контактная микроэндоскопия (эзофагоскопия с увеличением х 120, х 500 и применением метиленового синего);
• инфракрасная (> 700 нм) видеоэндоскопия с в/в введением индоцианина зеленого;
• оптическая инфракрасная спект­роскопия с определением концентрации кислорода в очагах формирующегося раннего рака слизистой оболочки;
• эндоскопическая оптическая когерентная томография;
• эндоскопическая система на основе лазер-сканирующей конфокальной микроскопии — метод оптической био­псии или виртуального гистологического исследования;
• аутофлуоресцентная фиброэндоскопия и видеоэндоскопия;
• флуоресцентная эндоскопия с 5-аминолевулиновой кислотой (метод фотодинамической диагностики);
• локальная флуоресцентная спектроскопия.

Кроме перечисленных методов исследования, чаще при необходимости исключения рака пищевода, проводят рентгенологическое исследование, сцинтиграфию с технецием, эндоскопическое ультразвуковое исследование, позитронно-эмиссионную томографию [10, 12, 14, 18, 21, 23, 26].

При проведении эндоскопического исследования изучают протяженность участка изменения слизистой оболочки ПБ. По данным некоторых авторов, из каждых ста пациентов с ПБ и протяженностью поражения пищевода более 3 см у 60 % будет стриктура, у 40 % — изъязвление, а у 10–12 % в последующем разовьется аденокарцинома [28].

У больных ПБ при эндоскопическом исследовании проводится тщательный осмотр слизистой и прицельная биопсия для оценки метаплазии и выявления дисплазии. Если дисплазия не выявлена, эндоскопическое исследование проводится раз в год. При выявлении дисплазии низкой степени назначается консервативная терапия и эндоскопическое наблюдение с повторными биопсиями. Выявление дисплазии высокой степени является показанием к оперативному лечению. Эндоскопическое исследование и наблюдение могут обнаружить ранние проявления рака, в том числе бессимптомно протекающие, а также позволяют выявить патологию на ранней стадии, что может снизить уровень смертности [18].

У пациентов с ПБ рекомендуют при проведении эзофагоскопии осуществлять 4-квадрантную биопсию с 1–2-сантиметровым интервалом, а также забор дополнительных кусочков из любых измененных участков слизистой [18]. Морфологические изменения эпителия происходят в течение определенного периода времени, трансформация происходит поэтапно — прогрессирует от дисплазии низкой степени до дис­плазии высокой степени и, наконец, рака (Jayan Mannath, 2010).

Ошибка при взятии образцов для биопсии — проблема, которая ограничивает эффективность выявления дисплазии как маркера злокачественности. Дисплазия ПБ чаще плоская, незаметная и неоднородная как по размерам, так и по тяжести. Кроме того, лишь около 41–56 % эндоскопистов придерживаются этого систематического протокола биопсии [10].

Рекомендовано проводить забор биоптата крупными щипцами, однако при 4-квадрантной биопсии через 2 сантиметра было пропущено одинаковое количество раков при заборе как крупными щипцами (4/12, 33 %), так и щипцами стандартного размера (6/16, 38 %). С целью улучшения качества диагностики предложено осуществлять забор биопсийного материала из слизистой оболочки пищевода способом вращательной аспирации. Сообщается, что у пациентов с тяжелой дисплазией эта методика (проводимая с 3–6-месячным интервалом) позволяла эффективно диагностировать рак, который на момент выявления в 96 % случаев располагался в пределах слизистой оболочки [23, 26].

Применение эндоскопии с высоким разрешением позволяет выявлять участки ПБ малой протяженности (до 0,3–1,0 см) по особенностям цвета слизистой оболочки, наличию эрозий. Некоторые авторы считают, что проведение эндоскопии с высоким разрешением без окрашивания при подозрении на ПБ нецелесообразно, так как дает большой процент ошибок [18].

В настоящее время из современных методов исследования, позволяющих улучшить визуализацию и снизить число ошибок, более доступен и применяется метод эндоскопии с использованием контрастирующих, абсорбирующихся или реактивных красителей. Окрашивание слизистой оболочки пищевода помогает при определении границы неоплазированных участков, а также очагов кишечной метаплазии и дисплазии [9].

Для хромоскопии применяется 20–50 мл раствора Люголя 1–4%. Неизмененный неороговевающий эпителий через 2–3 с после нанесения красителя приобретает черный, темно-коричневый или зелено-коричневый цвет. Отсутствие окрашивания свидетельствует об обеднении гликогена в клетках неороговевающего эпителия и наблюдается при эзофагите, дисплазии, раннем раке. Окрашивание раствором Люголя позволяет увеличить чувствительность, специфичность и точность эндоскопического исследования ПБ на 89, 93 и 91 % соответственно [14].

Чувствительность метода хромоскопии с окрашиванием толуидиновым синим при пищеводе Барретта составляет 98 %, а специфичность — 80 %. Методика хромоскопии с применением 1% водного раствора толуидинового синего состоит в предварительном распылении 1% раствора уксусной кислоты, действующей муколитически, до окрашивания и после — для отмывания избытка красителя. Вместе с тем окрашивание не позволяет разграничить желудочную и кишечную метаплазию [9].

Применение хромоскопии с окрашиванием метиленовым синим увеличивает вероятность выявления ПБ у пациентов с короткими сегментами поражения. Увеличение степени дис­плазии в значительной мере ассоциировано с областями уменьшения интенсивности окрашивания (то есть чем тяжелее дисплазия, тем более светлыми выявляются эти участки по сравнению с темной синей неизмененной слизистой оболочкой). Тяжелая дисплазия при ПБ или бессимптомная аденокарцинома в пищеводе могут быть выявлены при помощи прицельной биопсии из более светлых участков окрашивания на синем фоне накопления красителя [9].

Хромоскопия с метиленовым синим выполняется после распыления муколитических растворов для отмывания слизи и избытка красителя. Поверх­ностная слизь удаляется для увеличения поглощения красителя эпителиальными клетками. За рубежом методика хромоэндоскопии включает этап отмывания слизистой оболочки пищевода с применением протеолитических ферментов, раствора N-ацетилцистеина, что позволяет значительно улучшить видимость при эндоскопии [18]. Недавний метаанализ, выполненный с целью сравнения результатов проведения эндоскопии с хромоскопией и стандарт­ной эндоскопией со взятием биопсии в случайных четырех квадрантах, не выявил существенных преимуществ первой в обнаружении высокой степени дисплазии и раннего рака. Также опубликованы сообщения о токсичности вследствие применения метиленового синего [18].

Краситель индигокармин имеет глубокий синий цвет, не поглощается желудочно-кишечным эпителием. Скапливаясь в щелях между эпителиальными клетками, он усиливает рельефность слизистой оболочки, выделяя самые малые нарушения ее целостности или другие изменения в архитектонике эпителия. При подозрении на ПБ особенно эффективно его применение с оптическими приборами высокой степени разрешения. Более редко при хромоэзофагоскопии используют уксусную кислоту, фенол красный, индийские чернила.

Тщательная оценка изменений слизистой оболочки пищевода с использованием хромоэзофагоскопии дает возможность выявлять значительно большее количество больных с ранним раком. Однако хромоскопия имеет и ряд негативных моментов. Отмечают, что эндоскопия с хромоскопией не всегда является чувствительной для выявления ПБ [9, 22]. Методика проведения хромоэндоскопии не стандартизирована, использование красителей может вызвать аллергические и токсические реакции [18, 23].

Для улучшения качества диагностики ПБ и дисплазии эпителия пищевода рекомендуют дополнять гистологическое исследование биоптата определением индекса апоптоза, исследованием белка теплового шока. Развитие кишечной метаплазии в пищеводе у больных ГЭРБ сопровождалось повышением индекса апоптоза и пролиферации (р < 0,05). При дисплазии высокой степени и в препаратах аденокарциномы индекс апоптоза снижался, а пролиферация продолжала возрастать. Белок теплового шока не определялся в многослойном плоском эпителии и при желудочной метаплазии, выявлялся в некоторых клетках кишечной метаплазии. Его экспрессия существенно увеличивалась при дисплазии и была максимальной в аденокарциноме (р < 0,05) [4].

Таким образом, морфологические изменения эпителия при ПБ происходят в течение периода времени, прогрессируя от дисплазии низкой степени до дисплазии высокой степени и, наконец, рака. В связи с этим целесообразным является выделение групп риска развития ПБ с учетом сопутствующих и провоцирующих факторов среди больных ГЭРБ. Показано наблюдение и выявление ранних стадий аденокарциномы у пациентов с ПБ. Перспективы усовершенствования диагностики этих состояний связаны с применением со­временных методов диагностики.

Выводы

У больных ГЭРБ европеоидной расы, мужского пола, старшего возраста, длительно болеющих, курильщиков, имеющих избыточную массу тела, существует большая вероятность развития ПБ. Формирование ПБ на фоне ГЭРБ не сопроводжается изменением клинических проявлений, позволяющих заподозрить данную патологию. Наиболее доступным информативным методом диагностики ПБ является эндоскопическое исследование с гистологическим исследованием биоптата, применением методики хромоскопии. Перспективы повышения эффективности диагностики ПБ у больных ГЭРБ связаны с внедрением в практику современной эндоскопической и иной медицинской техники.