Газета «Новости медицины и фармации» 16(222) 2007

Виділення ендокринології в окрему самостійну дисципліну відбулося в другій половині ХІХ століття. Прийнято вести відлік її народження від праць німецького фізіолога Арнольда Бертольда, який у 1849 році опублікував результати своїх досліджень з пересадки гонад кастрованим півникам, та французького фізіолога Клода Бернара, який, досліджуючи функцію печінки та роль відкритого ним глікогену, у 1855 році вперше застосував поняття «внутрішня секреція» [2]. Сьогодні ендокринологія є не тільки загальномедичною, але й медико-біологічною наукою, що бурхливо розвивається. Важко назвати розділ у медицині, біології, імунології, генетиці чи біохімії, де б не застосовувалися знання з ендокринології. З іншого боку, ендокринологія використовує для розкриття тонких механізмів впливу гормонів на перебіг фізіологічних функцій в організмі досягнення інших наук. За останні роки ендокринологія досягла значних успіхів у розкритті численних проявів впливу гормонів на процеси життєдіяльності організму. Гормони забезпечують гуморальну регуляцію як у нормальних фізіологічних умовах, так і в адаптаційних реакціях при виникненні патології. Ендокринна система є хімічною системою, що забезпечує активність окремих клітин, тканин, органів і систем. Гормони, що виділяються в кров, контактують практично з кожною клітиною організму, проте впливають вони тільки на клітини-мішені, які мають генетично детерміновану здатність розпізнавати окремі хімічні речовини за допомогою відповідних рецепторів. В еволюційному аспекті гуморальна регуляція є найдавнішою й універсальною системою. Гормони філогенетично є формою міжклітинної взаємодії. Вони можуть вироблятися в будь-якому організмі: у найпростіших, одноклітинних чи багатоклітинних організмах. Дослідженнями доведено, що окремі бактерії виробляють тиреотропний гормон, а у дрозофіл знайшли інсулін і рецептори до нього, у губок — нейропептиди, хоча в них немає центральної нервової системи [8]. Для гормонів притаманні дистантний характер дії, строга специфічність та висока біологічна активність. Фізіологічні концентрації в крові більшості з них коливаються в межах 10^–7–10^–12 (1 грам адреналіну в умовах експерименту може активізувати 100 млн ізольованих сердець, а 1 грам естрадіолу може викликати тічку у 10 млн статево незрілих лабораторних мишей) [11].

Термін «гормон» запропонували в 1902 році Е. Старлінг і У. Бейліс. Більшість з нині відомих гормонів була виділена в чистому вигляді в першій половині двадцятого століття. Першим відкритим гормоном був адреналін (Токаміне і Олдрич, 1901 р.), другим — тироксин (Кендал, 1915 р.), третім — інсулін (Бантінг, Бест, Маклеод, 1921 р.) [2].

За фізичним впливом гормони поділяються на пускові та гормони-виконавці. До пускових гормонів, або активаторів діяльності інших ендокринних залоз, відносяться нейрогормони гіпоталамуса та тропні гормони гіпофіза.

Гормони-виконавці на відміну від пускових здійснюють безпосередній вплив на окремі функції організму: обмін речовин, адаптацію, розмноження, діяльність нервової і серцево-судинної систем тощо. Гормони виконують численні та різноманітні функції, але їх фізіологічний вплив умовно можна віднести до наступних чотирьох варіантів:

— кінетичний, або пусковий, що викликає певну відповідь ефекторів;

— метаболічний, або такий, що викликає зміни обміну речовин;

— морфогенетичний, що впливає на диференціацію тканин, на їх ріст, формоутворюючі процеси;

— коригуючий (зміна функцій окремих органів і систем або всього організму) [9].

Знадобилися десятки років для того, щоб повністю розкрити різноманітну роль гормонів у життєдіяльності людини. Класиком патофізіології, лікарем, якому людство завдячує розкриттю механізмів взаємодії ендокринної системи з факторами зовнішнього та внутрішнього середовища, що постійно змінюються, та їхнім впливом на здоров’я й життя, був Ганс Сельє (1907–1982), якому в цьому році виповнилося б 100 років.

У когорті вчених ХХ століття, які здійснили вирішальний вплив на розвиток теоретичної та клінічної медицини, ім’я Ганса Сельє посідає одне з найпочесніших місць. Епохальний внесок у науку нерідко полягає не у відкритті нового факту чи явища, а в їх новому розумінні чи тлумаченні. Видатний вчений пропонує нові ідеї та формулює концепції для пояснення емпіричних спостережень і експериментальних знахідок, що до цього не складалися в єдину картину, а були розрізненими і тому не мали пояснення. Г. Сельє — один з тих, хто здійснив величезний вплив на біологічну та медичну науки не стільки конкретними відкриттями, скажімо, нових гормонів, скільки впровадженням новаторських і надзвичайно плідних ідей. Неоціненним є його внесок у різні галузі знань — патологічну фізіологію, біологію, ендокринологію, філософію, соціологію та психологію. Наукові погляди Сельє пройшли перевірку часом і визнані в усьому світі. Сторічний ювілей Сельє дає привід для об’єктивної оцінки його наукової діяльності та її значення для сучасної медицини [10].

У 1925 році студент Німецького університету в місті Прага Ганс Гуго Бруно Сельє слухав свої перші клінічні лекції з внутрішніх та інфекційних хвороб. Його вразило те, що при розгляді кожного випадку захворювання професор звертав увагу студентів на хворобливий вигляд пацієнтів, погане самопочуття, обкладений язик, втрату апетиту, болі в суглобах, проте всьому цьому не надавалося особливого значення.

Згодом професор наводив декілька «характерних» симптомів, поява яких могла допомогти діагностувати конкретне специфічне захворювання. Сельє згадував пізніше, що на нього, як новачка в медицині, позбавленого упередженості медичного мислення, велике враження склала та обставина, що «…лише декілька ознак дійсно характеризують будь-яку конкретну хворобу», більшість же симптомів є спільними для багатьох абсолютно різних хвороб і неспецифічними [13]. Послідовність діагностування хвороби, над якою задумався Сельє, в майбутньому дала імпульс дослідженням, що призвели до відкриття ним стресу.

Відомо, що основною умовою існування живого організму є його здатність забезпечувати постійність, стабільність внутрішнього середовища — гомеостаз. Оскільки нормальна клітинна функція залежить від сталості позаклітинної рідини, то не дивно, що в багатоклітинних організмах для її підтримання розвинулася велика кількість регуляторних механізмів. Для того щоб описати «різноманітні фізіологічні процеси, що підпорядковані відновленню нормального стану, як тільки його було порушено», В.Б. Кенон використав термін «гомеостаз» [15].

Кожна пред’явлена організму вимога якоюсь мірою своєрідна або специфічна. На морозі ми тремтимо, щоб виробити більше тепла, при цьому кровоносні судини шкіри, особливо обличчя, звужуються, через що шкіра стає блідою, зменшуючи втрату тепла з поверхні тіла. Влітку, на сонці, навпаки, ми пітніємо та за рахунок випаровування води з поверхні шкіри охолоджуємося. Кожні ліки чи гормони також мають свою специфічну дію. Наприклад, сечогінні препарати збільшують виділення сечі, а гормон адреналін прискорює пульс і підвищує артеріальний тиск. Проте, незалежно від того, якого характеру зміни в організмі вони викликають, усі вищезгадані фактори мають дещо спільне. Вони пред’являють організму вимоги до перебудови. Ця вимога неспецифічна, вона полягає в пристосуванні або адаптації до труднощів, що виникли, якими б вони не були. Іншими словами, крім специфічного ефекту, усі діючі на нас фактори викликають також і неспецифічну вимогу здійснити пристосувальні функції і у такий спосіб відновити нормальний стан. Неспецифічні вимоги, що пред’являються організмові в будь-який спосіб, і є суттю стресу. Стрес викликається стресором [7].

Стресор — це фактор зовнішнього або внутрішнього середовища, що викликає стрес. Г. Сельє пише: «Стрес є частиною нашого повсякденного досвіду, проте він пов’язаний з великою кількістю причинних факторів (стресорів), таких як хірургічна травма, опіки, емоційне збудження, розумове чи фізичне напруження, втома, біль, страх, приниження, розчарування, втрата крові, інтоксикація або навіть несподіваний успіх». Оскільки сила впливу стресорів на організм різна та, відповідно, різний ступінь викликаних ними змін, Сельє запропонував розрізняти еустрес і дистрес [12].

Еустрес — це стан напруження адаптаційних (пристосувальних) резервів організму («адаптаційної енергії» за Сельє), викликаних стресорами помірної сили, яке по суті є фізіологічним станом, оскільки людина безперервно піддається впливам природного та соціального середовища, що змінюється. Більш того, еустрес тренує та зміцнює адаптаційні системи організму, тобто він є необхідним для підтримки високого рівня здоров’я.

Сильні й тривалі стресогенні впливи викликають стан дистресу, виходом з якого може бути одужання, виникнення хронічних захворювань або смерть. Саме дистрес має безпосереднє відношення до медичних аспектів вчення про стрес. Приходимо до висновку, що еустрес корисний і потрібний для людини, а дистресу необхідно уникати, бо саме він часто викликає виникнення хронічних захворювань.

Варто відзначити, що початок експериментального вивчення стресу фактично заклав А.А. Богомолець (1905, 1909). Він уперше довів, що при найрізноманітніших формах мобілізуючого впливу — фарадизації, дифтерійній інтоксикації, ботулізмі, м’язовому напруженні, введенні стрихніну, пілокарпіну, цитотоксичних антитіл, вагітності — у корі наднирників відбуваються гістологічні зміни, які свідчать про посилення секреції. Необхідно наголосити, що тоді ще нічого не знали про природу гормонів кіркової частини наднирникових залоз. Сам автор вважав, що неспецифічна відповідь наднирників при навантаженні та інтоксикації доставляє тканинам «ліпоїдну субстанцію» або «трофічний ліпід», необхідний для поновлення ліпоїдних мембран, емульсійного стану протоплазми та відновлення фізико-хімічної рівноваги в клітинах [3, 4].

Ідея інтегрованої неспецифічної адаптивної відповіді організму на небезпеку отримала пояснення на сторінках класичних праць У.Б. Кенона «Тілесні зміни при болю, голоді, страхові і гніві» (1915) і «Мудрість тіла» (1932), у яких автор обгрунтував роль автономної нервової системи, особливо її симпатичного відділу та гормонів мозкової частини наднирників при негативних емоціях [15]. Він впровадив поняття «реакція крайності», яка по суті є прообразом стресу. За Кеноном основу гострої адаптації в небезпечних ситуаціях складає екстрена секреція адреналіну [16]. Детально описавши нейровегетативні механізми неспецифічної відповіді на пошкодження чи його загрозу як реакцію «боротьби чи втечі», Кенон і його школа (1932) не приділили належної уваги корі наднирників, гіпофізу перш за все тому, що гормони цих залоз на відміну від відкритого в 1901 році адреналіну в той період ще не були відомі.

Дата відкриття стресу відома точно — 4 липня 1936 року, коли була опублікована стаття Сельє «Синдром, викликаний різними ушкоджуючими впливами».

Дослідження Сельє дозволили довести, що в патогенезі всіх захворювань розрізняють власне пошкодження і компенсаторно-пристосувальні реакції організму на нього. Саме з таких позицій він оцінив комплекс змін, викликаних стресом, і пізніше назвав його «Загальним адаптаційним синдромом» [5].

Захисна роль синдрому полягає в формуванні неспецифічної резистентності організму до патогенних агентів незалежно від їх природи. Сукупність таких неспецифічних реакцій, як гіперемія, фагоцитарна інфільтрація, тромбоз капілярів у вогнищі пошкодження (опік, механічна травма, запалення), Сельє назвав місцевим адаптаційним синдромом. Що ж таке загальний адаптаційний синдром? Це неспецифічна відповідь організму на стресори у вигляді стимуляції гіпофізом кори наднирників, атрофії тиміко-лімфоцитарної системи та утворення виразок в шлунково-кишковому тракті. Синдром називається загальним через те, що він виникає як реакція всього організму, адаптаційним, тому що його розвиток у більшості випадків сприяє одужанню. Відповідно до концепції Сельє, виникаючий при стресі загальний адаптаційний синдром проходить три фази або стадії:

1) стадію тривоги;

2) стадію стійкості або резистентності;

3) стадію виснаження.

У розвитку загального адаптаційного синдрому вищезгадані стадії виникають у певній послідовності. На початку, коли виникає загроза порушення гомеостазу і відбувається мобілізація захисних сил організму, виникає стадія тривоги (тривогу в цьому контексті варто розглядати як заклик до мобілізації).

Перша стадія — стадія тривоги, у межах якої Сельє розрізняє шок і протишок. Під час шоку понижується артеріальний тиск, зменшується частота дихальних рухів і скорочень міокарду, знижується температура тіла, тонус скелетних м’язів, рівень глюкози в крові, підвищується проникність стінок капілярів, згущується кров, що супроводжується руйнуванням білків, інволюцією лімфоїдної тканини, появою геморагічних висипок і виразок на слизової оболонці шлунку та дванадцятипалої кишки. Шок змінюється протишоком — включенням механізмів протидії пошкодженню. У відповідь на гіповолемію посилюється секреція реніну нирками й утворення ангіотензину ІІ, що підвищує судинний тонус і посилює синтез та секрецію альдостерону корою наднирників. Зростає секреція АКТГ і глюкокортикоїдів, ендогенних опіоїдів. Збільшується частота скорочень серця, дихання, підвищується температура тіла, рівень глюкози і ненасичених жирних кислот в крові, зменшується вміст глікогену в печінці. Завдяки згаданим змінам покращується кровозабезпечення мозку, серця, скелетних м’язів.

Стадія тривоги змінюється стадією резистентності. Ключовий процес цієї стадії — гіпертрофія кори наднирників, збільшення їх функціональних резервів, перехід системи «гіпофіз — кора наднирників» в стабільний режим функціонування з нормалізацією глюкокортикоїдів у крові. Ці гормони протидіють запаленню, зменшують судинну проникність, стимулюють глюконеогенез, гальмують реакції гуморального та клітинного імунітету. Змінюється секреція й інших гормонів, наприклад рівень гормону росту, пролактину, інсуліну зростає, а тироксину та статевих гормонів — знижується. Активізуються анаболічні процеси. Організм бореться з недугою й одночасно адаптується до стресора завдяки формуванню неспецифічної резистентності.

У питанні, що таке стрес, як наголошував сам Сельє, часто припускають дві крайності. Перша — трактовка стресу як відповіді виключно на неприємності — веде свій початок від побутового розуміння англійського слова «stress» — напруга, натиск. Проте доведено, що мобілізація ендокринних стереотипів виникає й при дії таких подразників інтенсивного характеру, які ніяк не можна назвати неприємними, наприклад радість чи навіть секс. Як пише Сельє: «Навіть несподіваний успіх, що веде до руйнування всього життєвого укладу, може викликати сильний стрес». Отже, стрес не є синонімом нервового напруження та не завжди викликається пошкодженням [14].

Друга крайність — «все є стрес».

Стрес викликається стресорами, під якими розуміють перш за все подразники, що реально загрожують гомеостазу, — біль, голод, гіпоксію, антигенну агресію та величезну кількість інших надзвичайних факторів.

Прийнято розрізняти три групи стресорів:

— середовищні (фізичні, хімічні, біологічні);

— психоемоційні;

— соціальні.

У людей визначну роль відіграють комунікативні стресори, пов’язані з діяльністю другої сигнальної системи («сила слова»).

Які ж структури, системи беруть участь у здійснені стресу? Якщо окреслити коло обов’язкових учасників стресу, без яких він не відбудеться, то ними будуть нейроендокринна система, а саме: гіпоталамус, гіпофіз, наднирники, вегетативна нервова система. Нервова регуляція відіграє особливе значення при необхідності дуже швидкої зміни фізіологічної функції. Гормони ж краще відповідають потребам тривалого пристосування до умов оточуючого середовища, підтримання гомеостазу та реалізації генетичної програми різних клітин. У дослідах доведено, що гіпофізектомія у тварин позбавляє їх здатності до стресу. Виходячи з цього, можна зробити ще одне визначення стресу: «Стрес — неспецифічний компонент відповіді цілісного організму на будь-який подразник, що здійснюється за участю нейроендокринної системи». Головними «героями» стресу є наднирникові залози.

Єдність нервової та гормональної регуляції в організмі забезпечується тісним анатомічним і функціональним зв’язком гіпоталамуса та гіпофіза. Цей комплекс визначає стан і функціонування всієї ендокринної системи.

Гіпоталамо-гіпофізарний нейросекреторний комплекс є вищим нейроендокринним трансмітером організму, що координує ендокринну регуляцію з роботою вегетативної нервової системи й інтегральними емоційно-поведінковими реакціями лімбічної системи [7].

Гіпоталамус — відділ проміжкового мозку, що здійснює контроль постановчих параметрів гомеостазу. Тут знаходяться вегетативні нервові центри, які підтримують балансові константи організму. Окремі дослідники образно характеризують гіпоталамус як орган біосоцільної інтеграції або афективний диригент поведінки. Саме гіпоталамус надає нашим діям характер захоплення й навіть пристрасті, що іноді змінюють індивідуальну долю. Є всі підстави вважати гіпоталамус головним елементом лімбічної системи, який визначає, що приємне і бажане, а що неприємне для індивідуумів в їхніх відчуттях і поведінці. Саме тут формується афективний комплекс почуттів та реакцій.

Біосоціальна природа людини робить необхідним моделювання патогенної дії соціальних факторів. Не дивлячись на всю складність, це завдання не є принципово невирішуваним, оскільки у вищих тварин, у тому числі в приматів, є ієрархічна організація, що обумовлює їх поведінку. Засновник генетичної етології (етологія — біологічна наука, що тісно пов’язана з зоологією, яка досліджує поведінку тварин в природних умовах) К. Лоренц, не будучи медиком, невипадково був удостоєний Нобелівської премії з медицини в 1973 році [8]. Штучно змінюючи ієрархічне положення тварин в стаді, йому вдавалося промоделювати роль соціального стресу у виникненні психосоматичних захворювань людини. Незважаючи на те що спонтанний інфаркт міокарда в птахів зустрічається надзвичайно рідко, кардіологам в експерименті вдалося отримати його в півника, якого ізолювали від його курей і дали можливість спостерігати з клітки «подвиги» свого суперника.

Психосоціальний стрес — це патофізіологічні зміни в організмі у відповідь на звичайні фактори та реалії повсякденного життя, що набувають домінуючого значення. Вони чисельні: це й побутовий стрес, це стрес вдома і на роботі, це фінансовий стрес, екологічний стрес, це відчуття тривоги, депресії, невпевненості в завтрашньому дні. Їх число суттєво збільшилося в нашій державі після розпаду Радянського Союзу, що призвело до кардинальних змін у соціальному житті людей. Виникла необхідність пристосовуватись до них, міняти звичний спосіб життя. Для багатьох громадян України такі зміни виявилися стресогенними, тому негативно відбиваються на їхньому здоров’ї, у тому числі впливають на частоту і характер серцево-судинних захворювань, на які серед загальних причин смертності припадає понад 50 %.

Професор Г.П. Арутюнов [1] наводить дані дослідження Inter Heart, що виконано на принципах доказової медицини (кількість обстежених склала 24 767 осіб). У ньому зроблено аналіз впливу факторів психосоціального стресу на частоту виникнення серцево-судинних захворювань. За цими даними стрес на роботі підвищує вірогідність прогресування серцево-судинних захворювань у 2 рази, стрес вдома (постійні сімейні неприємності) — в 1,5–2 рази; помірний фінансовий стрес — в 1,2 раза. Спостереження за пацієнтами упродовж 9 років довели, що стреси на роботі здатні збільшити ризик смерті від серцево-судинних захворювань у 1,26–1,42 раза, а пов’язані з несприятливою сімейною ситуацією — в 1,37–2,17 раза. Сьогодні важко знайти розділ медицини чи окрему нозологію, у яких би в розкритті етіопатогенезу не використовувалися б специфічні назви стресу. Наприклад, в ендокринології досить часто використовуються поняття «метаболічний стрес» та «оксидативний стрес».

Ганс Сельє почав у 1929 році наукову діяльність асистентом кафедри експериментальної патології Німецького університету (Прага). Після захисту дисертації на ступінь доктора філософії з медицини (1931 р.) емігрував у Канаду. Там продовжив наукову роботу на кафедрі гістології Університету МакГілла (Монреаль) і в 1942 році отримав ступінь доктора наук. З 1945 року протягом більше 30 років Сельє очолював Інститут експериментальної медицини та хірургії Монреальського університету. В університеті він створив спеціальну бібліотеку з проблем стресу. З 1979 року і до кінця життя був президентом створеного ним Міжнародного інституту стресу та Фонду Ганса Сельє [6–7].

Наукова спадщина вченого налічує понад 39 книг і понад 1700 статей, написаних самостійно або в співавторстві з численними учнями та співробітниками. Його найулюбленішою книгою була книга під назвою «Стрес без дистресу». Ця праця була перекладена на багато мов світу, у тому числі й на російську. У передмові до російського видання він писав: «…з великою радістю я довідався, що найулюбленіша з написаних мною книг «Стрес без дистресу», перекладена багатьма мовами, виходить також і російською» [12, 13].

Сельє нерідко порівнюють з Ейнштейном, і це порівняння не випадкове. Подібно до великого фізика, Сельє володів надзвичайно розвиненим даром абстрактного мислення. Це допомогло йому здійснити головне своє відкриття — явища стресу та загального адаптаційного синдрому як основи формування неспецифічної резистентності організму [10].

Слово «стрес» нині одне з найуживаніших не тільки в медико-біологічних науках, але й поза ними, у тому числі воно часто вживається в побутових розмовах. Нема такої освіченої людини, яка б не користувалася цим поняттям. Воно увійшло в підручники, довідники, енциклопедії, словники й у щоденний побут. І не завжди, вживаючи це слово, ми задумуємося над тим, яке воно має походження та що означає. Стрес супроводжує людину протягом всього життя — від першого до останнього подиху. Саме тому жоден інший біологічний процес не мав такого серйозного впливу на психологію людини, на всі види діяльності, у тому числі на всю сукупність надбіологічних проявів індивідуальності, на людський соціум та цивілізацію. Не буде великим перебільшенням вважати, що багато дечого виникло на історичному шляху людства дякуючи бажанню уникнути стресу, причинити стрес або вистояти при стресі [8].

На завершення хочу побажати всім читачам газети «Новости медицины и фармации» словами Ганса Сельє: «Нехай для вас стрес буде ароматом і смаком життя».