Газета «Новости медицины и фармации» 13-14 (423-424) 2012

Хворі, як і медичний загал, все частіше звертають свої погляди на природні методи лікування (що відомі як своєю безпекою, так і ефективністю) під час вирішення принципових питань щодо тактики лікування. Це пов’язано також з мінімізацією можливих побічних ефектів хіміотерапії, особливо якщо мова заходить про захворювання шлунково-кишкового тракту (ШКТ), який часто страждає при пероральному застосуванні медикаментів, особливо антибіотиків. У наш ужиток вже міцно увійшов термін «дисбактеріоз», що відомий давно, але сьогодні вже говорять про порушення нормальної рівноваги різних відділів організму людини — ротоглотки, сечового тракту, статевої сфери тощо. Проте навіть за відсутності такого діагнозу в МКХ-10 лікарі-інтерністи різних спеціальностей оперують цим терміном як діагнозом, спонукаючи пацієнтів до відновлення порушень екосистеми.

Найбільш вагомим за своєю протяжністю і краще вивченим протягом останніх десятиліть вважається екобіоценоз ШКТ людини. Сьогодні можна з упевненістю стверджувати, що існує ще не вирішена проблема взаємовідносин між людиною (макроорганізмом) та мікроорганізмами різних видів, що населяють нестерильні ділянки її організму.

Розподіл в організмі людини цієї великої кількості мікроорганізмів (а їх чисельність перевищує кількість клітин макроорганізму, як вважають, на 2 порядки, і нараховує близько 600–1000 видів) не є рівномірним. Левова частка припадає на ШКТ — 60 %, верхні дихальні шляхи — 16 % та шкірні покриви — 12 %, вагінальний тракт — 9 %, урогенітальний відділ — 3 %, причому загальна маса мікроорганізмів в організмі людини становить 2,5–3,0 кг [1, 2].

Кишкова мікрофлора — це одна з функціональних систем макроорганізму, що тісно пов’язана з іншими функціональними системами, при чіткій взаємодії яких людина почуває себе здоровою. Однак зміни екології, на жаль, негативні, забруднення водних ресурсів планети і швидкий приріст населення, зміни технологій виготовлення харчових продуктів, при яких застосовується маса стабілізаторів, консервантів, загущувачів тощо, мутації — усе це призводить до того, що рівновага мікробіоценозів, перш за все ШКТ, порушується через загибель корисної мікрофлори, що негативно впливає на гомеостаз, сприяючи розвитку різних станів — від алергійних реакцій до гострих і хронічних соматичних захворювань. Щоб зрозуміти можливі шляхи вирішення цієї проблеми, треба детальніше з’ясувати, що ми знаємо про мікрофлору організму людини на прикладі кишкового біоценозу.

Тож кишкова мікрофлора, або, як її прийнято зараз називати, мікробіота, ділиться на пристінкову, яка, у свою чергу, поділяється: на постійну(або резидентну, автохтонну, або індигенну), частка якої наближається до 90 %, факультативну(або супутню, або додаткову) — до 9,99 % і транзиторну(або випадкову, залишкову, або алохтонну) — до 0,01 % та порожнинну, яку виявляють переважно при лабораторному вивченні (дослідження калу на дисбактеріоз) і яка становить основну частку фекальних мас.

На сьогодні краще за іншу вивчена мікрофлора ШКТ, що складається з таких мікроорганізмів:

• шлунок переважно заселений лактобацилами, стоматококами, сарцинами, рідше — стафілококами, стрептококами, дріжджоподібними грибами;
• дванадцятипала кишка — лактобацилами, біфідобактеріями, бактероїдами, ентерококами, рідко — дріжджоподібними грибами (104–105 в 1 мл);
• тонка кишка — грампозитивними аеробами, грамнегативними ентеробактеріями, аеробами (104–107 в 1 мл);
• товста кишка: головна мікрофлора — анаероби (бактероїди, біфідобактерії), непатогенні клостридії; супутня мікрофлора — аероби (кишкова паличка, лактобацили, ентерококи); залишкова мікрофлора — стафілококи, клостридії, протей (усього понад 20 видів), гриби, непатогенні найпростіші, кишкові віруси (понад 10 видів).

У цьому переліку не враховано порожнинну мікрофлору.

Традиційно за будь-яких змін складу мікробіоти продовжується вживання термінів «дисбіоз» чи «дисбактеріоз», у той час як закордонні фахівці оперують терміном «синдром надмірного бактеріального росту», що поєднує зміни кількісного та видового складу мікроорганізмів, характерних для біотопу.

Однак зараз відомо, що основну функціональну роль відіграє не сама по собі мікрофлора, а взаємодія її з епітелієм кишкової стінки, клітинами строми слизової оболонки (фібробластами, лейкоцитами), слизом, що складає мікробно-тканинний комплекс чи біоплівку(яка, до речі, вистилає всі слизові оболонки людини і яку вважають однією з функціональних систем організму людини) [3, 4].

Доведено гетерогенність будови цієї біоплівки як по вертикалі, так і по горизонталі [5]. Щодо вертикалі, то на прикладі кишкової мікрофлори відслідковується строга поверховість розселення мікроорганізмів — у прилеглій безпосередньо до епітелію зоні підтримується негативний потенціал, там немає кисню, тому там знаходяться анаероби (біфідобактерії та бактероїди), далі йдуть факультативні анаероби, за ними — аероби. Отже, співвідношення анаеробів (облігатних та факультативних) до аеробів в нормі є постійним — 10 : 1 (102–3 : 1) як у товстій кишці, так, до речі, і на шкірі.

Щодо «горизонталі», то генетична система у вигляді плазмід обумовлює поведінкові реакції для всіх членів біоплівки, забезпечуючи цим фізіологічну і функціональну стабільність системи: тобто молекулярно-генетичні дослідження довели штамову стабільність кожного члена біоплівки, тому мікробіота конкретної людини є індивідуальною і «впровадити» туди якийсь інший штам неможливо, він буде відторгнутий через біологічну несумісність[6].

Представники нормальної мікрофлори відіграють певну роль у підтриманні гомеостазу організму. Незважаючи на те, що факто-ри персистенції біфідобактерій кишкової мікрофлори як у нормі, так і при дисбактеріозі вивчені ще недостатньо, проте виявлено їх взаємодію з ланками як гуморального, так і клітинного імунітету людини. Наприклад, відомі ефекти стимуляції умовно-патогенною флорою патогенних збудників, у той час як біфідофлора має протилежні пригнічуючі властивості щодо патогенної мікрофлори.

Таким чином, базуючись на останніх досягненнях доказової медицини стосовно вивчення мікроорганізмів біоплівки, можна з упевненістю стверджувати, що бактеріологічне дослідження калу на дисбактеріоз не спроможне оцінити стан постійної мікрофлори, а оцінює переважно транзиторну. Звідси напрошується питання про доцільність цього методу і тим більше про використання результатів цього дослідження у діагностичному плані [7].

Причини виникнення дисбактеріозу різноманітні, але серед них чільне місце посідають гострі кишкові інфекції. Тут доречно наголосити на тому термінологічному розмаїтті діагнозів, що використовуються в нашій країні (харчове отруєння — вживання в їжу отруйних продуктів, харчова інтоксикація — наявність у продукті токсичної речовини, що потрапила в продукт ззовні, як то свинець, пестицид тощо, харчова токсикоінфекція — наявність у продукті мікроорганізму та/або його токсину) на відміну від харчового отруєння (за CDC, 2008), причинами якого можуть бути віруси, паразити, бактерії, токсичні агенти (гриби, важкі метали, продукти моря), що є в ужитку в розвинених країнах. При цьому, за статистикою CDC, 250 хвороб можуть передаватися через їжу, що обумовлюють захворювання у 48 млн чоловік за рік, з яких 128 тис. осіб потребують госпіталізації, а 3 тис. випадків закінчуються летально. Цікаво, що у 68 % хворих етіологія захворювання не встановлюється, проте у 97 % випадків доведене забруднення рук. Причому більшість хворих (79 %) заразились в організованих колективах і лише 21 % — вдома.

Сьогодні, навіть поза бажанням, людина щоденно вживає певну кількість різноманітних фармакологічних продуктів, перш за все антибіотиків, бо половина всієї кількості їх використовується у тваринництві. Ці продукти різних фармакологічних груп безумовно діють на мікрофлору організму людини, пригнічуючи її, а сапрофітні бактерії завдяки їм набувають патогенних властивостей, у тому числі й антибіотикорезистентності. І як результат, надалі формуються асоціативні форми дисбактеріозу, що є більш агресивними, з грубими структурними змінами слизової оболонки ШКТ, і їх глибина залежить від ступеня тяжкості захворювання на тлі дисбактеріозу.

Для лікування дисбактеріозу традиційно застосовуються пробіотики. Тому численні докази їх клінічної ефективності в різних сферах медицини також не можна ігнорувати. Більшість дослідників схиляються до думки, що пробіотичні мікроорганізми не приживаються у конкретного індивідуума, а йдуть як будівельний матеріал для відновлення/стимуляції власної мікрофлори, що складається переважно з еубактерій, клостридій і актиноміцетів, що врівноважуються бактероїдами, біфідобактеріями, лактобактеріями або продуктами їх обміну.

Існує точка зору, що прийняті перорально пробіотики не приживаються в організмі. Але це стосується вегетативних форм бактерій. Варто зазначити, що минає період застосування вегетативних форм бактерій у пробіотиках, бо доведене їх знищення в результаті технологічних процесів виготовлення препаратів і під дією шлункового соку та жовчі. Сьогодні намагаються використовувати препарати у вигляді спор, або ж ліофілізованих штамів, або в надкислототривких капсулах, щоб посилити їх терапевтичний ефект. Також відомо, що більшість з уведених у вигляді пробіотиків в організм людини бактерій достатньо швидко виділяються з організму, що підтверджує факт їх генетичної чужорідності і неможливості прижитися, з одного боку, так і відновлення власної мікрофлори при клінічному одужанні хворого — з іншого.

Загальновідомо, що застосування антибіо-тиків при кишкових інфекціях сьогодні не є доцільним, бо незалежно від патогенності збудника вони негативно впливають на перебіг хвороби: затягується процес регресії діарейного й інтоксикаційного синдромів, тобто клінічного одужання. І спосіб призначення препарату — ентеральний чи парентеральний — не відіграє ролі, бо антибіотики за парентерального застосування виділяються з жовчю і кишечними соками в просвіт кишечника, негативно діючи на мікрофлору.

Значно більшу роль у лікуванні гострих кишкових інфекційних захворювань ШКТ сьогодні відіграють пробіотики та ентеросорбенти (або їх комплексні препарати), а не антибіотики. Але й у назвах груп препаратів з когорти пробіотиків ми знову стикаємося з термінологічним розмаїттям. Пробіотики (загальновживаний термін) — це живі мікроорганізми, що містяться в їжі, напоях, ліках, дієтичних добавках. Тисячоліттями їх використовували для зберігання продуктів методом бродіння за рахунок зниження рН середовища завдяки молочній кислоті, що робило середовище непридатним для приживлення патогенних мікроорганізмів.

Щодо класифікації уживаних сьогодні термінів, то пребіотик — це оліго- чи полісахариди, що використовуються певними групами мікроорганізмів, які заселяють ШКТ, у своєму харчовому ланцюзі, — інулін, галакто-олігосахариди, лактулоза тощо. До речі, пребіотики містяться у меді, зерні, цибулі, часнику тощо. Симбіотик — це препарат, у якому є комбінація кількох видів живих мікроорганізмів, а синбіотик — це препарат, що містить живі мікроорганізми та пребіотик. І нарешті, пробіотичний комплекс — це препарат, що є комбінацією перерахованих складових та інших засобів (сорбентів, мікроелементів, вітамінів тощо). До речі, у пребіотиках чи комплексних препаратах сьогодні використовують різні групи мікроорганізмів: біфідобактерії, лактобацили, лактококи, E.coli, ентерококи, стрептококи, пропіонібактерії, бацили, гриби-сахароміцети тощо.

Терапевтична ефективність сучасних пробіотиків пов’язана зі їх здатністю відновлювати екологічний баланс кишкової мікрофлори, що простежується, наприклад, у пригніченні розмноження патогенної мікрофлори (Clostridium difficile, Escherichia coli O157, E.coli (EPEC), Salmonella typhimurium, Vibrio cholerae тощо). Загалом ефекти дії пробіотиків на організм людини можна розподілити: на загальні — контроль потенційно патогенних мікробів (про що зазначено вище), зниження продукції ендотоксинів, синтез нутрієнтів та антиоксидантів, зниження мутагенності, активація лімфоцитарної відповіді; гуморальні — пригнічення синтезу IgE, стимулювання синтезу IgA та NO, цитокінової відповіді; клітинні — стимуляція роботи макрофагів, сприяння росту та регенерації клітин і фізіологічному апоптозу [8, 9].

Отже, враховуючи вищезазначене, зауважимо, що пробіотики діють на метаболічні процеси різних органів і систем, регулюють функції біоплівок слизових оболонок, стимулюють місцевий імунітет, маючи антагоністичний вплив на патогенну і умовно-патогенну мікрофлору. Цих ефектів досягають за умови збереження штаму від початку виробництва препарату до його вивільнення у ШКТ, якщо це ізольований штам і він є ефективним, стійким до дії антибіотиків і кислого середовища шлунка, безпечним і елімінується з організму після закінчення лікування, проявляє антагонізм щодо патогенної мікрофлори.

Усім вищезазначеним умовам відповідає препарат ліофілізованих дріжджів Saccharomyces boulardii (Ентерол® 250) компанії «Біокодекс» (Франція), яка володіє ліцензією на сам штам сахароміцетів і процес ліофілізації. Відомо, що безпека застосування бактерійних препаратів стоїть на першому місці, і пошуком мікроорганізмів, що можуть бути застосовані як пробіотик, займаються тривалий час, бо перш за все і від пробіотичного штаму можлива передача гену антибіотикорезистентності до патогенних чи умовно-патогенних для людини мікроорганізмів [8].

Препарат із тропічних дріжджів, відкритий 90 років тому завдяки лікарській спостережливості, має природну стійкість до антибіотиків і чутливість до протигрибкових препаратів і температур понад 50 °С. Сьогодні його використовують у понад 100 країнах світу, бо клінічну ефективність препарату багатократно продемонстровано у подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях за різноманітними показаннями: профілактика антибіотик-асоційованої діареї (у тому числі у дітей), лікування хвороби Крона та діареї у ВІЛ-інфікованих, діареї у новонароджених і дітей, при профілактиці рецидиву коліту Cl.difficile та діареї мандрівників, при організації тривалого ентерального харчування, лікування хронічної діареї у дітей та дорослих [10].

Отже, практично на всі патофізіологічні ланки патогенезу діарейного синдрому препарат Ентерол® 250 має певну позитивну дію. Перш за все це антитоксинова дія. При псевдомембранозному коліті завдяки протеазі знижується як кількість токсинів А та В Cl.difficile, так й інактивуються у зв’язувані з ними рецептори. Щодо холерного токсину, то зниження секреції води і електролітів відбувається завдяки вивільненню білка 120-kDa, що пригнічує стимуляцію аденілат-циклази і знижує виділення ентероцитами циклічного аденозинмонофосфату і виведен-ня хлоридів. При захворюваннях, обумовлених кишковими паличками E.coli, у тому числі і E.coli О157, Saccharomyces boulardii знижують фосфорилювання білків.

Протимікробна дія Saccharomyces boulardii проявляється завдяки збереженню щільності прилягання ентероцитів та зміцненню з’єднань між клітинами епітелію завдяки перепоні фосфориляції легкого ланцюга міозину, а також наявності на поверхні клітин дріжджів маннози, до якої прилипають патогенні мікроорганізми і виводяться, не з’єднуючись з епітелієм кишечника.

Трофічна дія Saccharomyces boulardii пов’язана зі стимуляцією процесів дозрівання та зміни ентероцитів тонкого кишечника та активацією дисахаридаз лактази, мальтози та сахарази, а також пригніченням утворення оксиду азоту.

Неспецифічний протизапальний ефект проявляється завдяки пригніченню секреції протизапального цитокіну IL-8, а також підвищенню рівня секреторного ІgA [10, 11].

Таким чином, враховуючи різноманітність варіантів виникнення діарейного синдрому, у тому числі антибіотик-асоційованого (при цьому необхідно враховувати фактори, що пов’язані з пацієнтом, — вік, стан, термін госпіталізації; і фактори, залежні від антибіотика, — спектр дії, тривалість лікування, можливі комбінації, шляхи виведення з організму), ми розуміємо, що застосування пробіотика чи пробіотичного комплексу разом або послідовно з ентеросорбентами є чинником, здатним змінити наші уявлення щодо тактики лікування гострих кишкових інфекцій, — хвороб, що сьогодні посідають друге місце за частотою розвитку у людини після ГРЗ.