Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (418) 2012 (тематический номер)

В последние годы не вызывает сомнений значительная роль антитромбоцитарных препаратов в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, особое внимание к которым обусловлено чрезвычайно высокими показателями летальности и инвалидизации.

К настоящему времени разработано много лекарственных препаратов, обладающих способностью снижать агрегацию тромбоцитов и показавших свою эффективность в широкомасштабных исследованиях у больных с сердечно-сосудистой патологией: ишемической болезнью сердца (ИБС), в т.ч. с острыми коронарными синдромами (включая нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда) и стабильной стенокардией, инсультом, при чрескожных реваскуляризационных вмешательствах, а также при артериальной гипертензии (АГ).

При назначении препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов, как, впрочем, и других лекарственных средств, врачи, как правило, опираются на данные, полученные в рандомизированных, специально спланированных исследованиях, в которых изучались эффективность и безопасность этих средств. Объективно оценить эти важнейшие параметры полезности лекарственного средства в рамках обычной врачебной деятельности, на основе так называемого личного опыта практически невозможно: крайне высок риск заблуждений, связанных с субъективной оценкой исходов наблюдения (Аверков О.В., 2009).

Однако, несмотря на большое число рандомизированных исследований и изучавшихся в них антитромбоцитарных препаратов, серьезная база доказательств целесообразности использования существует лишь у немногих представителей этого класса (Аверков О.В., 2009).

Ацетилсалициловая кислота (АСК) — классический антитромбоцитарный препарат, известный более 110 лет — на сегодняшний день остается наиболее доступным и широко используемым. По своим характеристикам ацетилсалициловая кислота соответствует основным требованиям к дезагрегантному агенту, используемому для лечения и предотвращения острых и отдаленных ишемических осложнений атеросклероза.

Эффективность АСК в группе высокого риска

Не вызывает сомнения целесообразность длительного профилактического применения АСК в дозе 75–100 мг/сут у пациентов группы высокого риска, у которых ежегодная частота неблагоприятных исходов — более 4–8 %. По данным метаанализа 287 исследований, применение АСК и других антитромботических средств с целью вторичной профилактики приводит к снижению суммарного риска сердечно-сосудистых осложнений (нефатальные инфаркт миокарда и инсульт и смерть от сосудистых причин) примерно на 25 %, в том числе инфаркта миокарда — на 34 %, нефатального инсульта — на 25 % и сосудистой смерти — примерно на 15 % (AntithromboticTrialistsCollaboration, 2002).

Ацетилсалициловая кислота и ишемическая болезнь сердца

При отсутствии противопоказаний назначение низких (75–150 мг) доз ацетилсалициловой кислоты рассматривается в настоящее время как обязательная составляющая стратегии вторичной профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с любыми клиническими формами ИБС:

— стабильной(Expert Consensus, 2004; The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris, 2006);

— нестабильной стенокардии (HarringtonR., 2004);

— инфарктом миокарда (ISIS-2, 1992).

В плацебо-контролируемом исследовании SAPATу 2035 больных стабильной стенокардией терапия АСК в дозе 75 мг/сут в течение 15 месяцев привела к снижению риска инфаркта миокарда или внезапной смерти на 34 % и других сосудистых осложнений на 22–32 %.

J. Bergerи коллеги (2006) провели метаанализ 6 рандомизированных исследований, в которых изучалась эффективность АСК у 9853 больных со стабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе перенесенным инфарктом миокарда, стабильной стенокардией или инсультом/транзиторной ишемической атакой в анамнезе. При лечении АСК риск сосудистых исходов снизился на 21 %, в том числе нефатального инфаркта миокарда — на 26 %, инсульта — на 25 % и смерти от любых причин — на 13 %.

Наиболее выраженный профилактический эффект АСК дает у пациентов с острым коронарным синдромом. Например, в 12 контролируемых исследованиях у 5031 больного нестабильной стенокардией применение АСК привело к снижению относительного риска сосудистых осложнений на 46 % (HarringtonR., 2004). В плацебо-контролируемом исследовании ISIS-2 изучалась эффективность стрептокиназы, АСК и их комбинации у 17 187 больных острым инфарктом миокарда. Терапия тромболитиком вызвала снижение сосудистой смертности в течение 5 недель на 23 %, АСК — на 21 %, а их комбинацией — на 40 %. Благоприятный эффект АСК сохранялся в отдаленном периоде (снижение риска повторного инфаркта и инсульта через 15 месяцев на 49 и 46 % соответственно). Полученные данные продемонстрировали необходимость назначения АСК больным острым инфарктом миокарда, в том числе получающим тромболитические средства.

Ацетилсалициловая кислота и инсульт

Доказана необходимость применения АСК:

— в острой стадии ишемического нарушения мозгового кровообращения (MAST-I, 1995; CAST, 1997);

— для вторичной профилактики инсультов и транзиторных ишемических атак (SALT, 1991; DTT, 1991; Cуслина З.А., 2003).

Длительная терапия АСК в малых дозах улучшает прогноз у больных, перенесших некардиоэмболический инсульт и транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Например, в SwedishAspirinLow-DoseTrialприменение АСК в дозе 75 мг/сут у 1360 таких пациентов привело к снижению риска развития инсульта и смерти от любых причин на 18 % (р < 0,02).

В исследовании DutchTIAбыла сопоставлена эффективность АСК в дозах 30 и 283 мг/сут у 3131 больного малым инсультом/ТИА. По эффективности две дозы препарата существенно не отличались.

Таким образом, АСК целесообразно использовать для длительной профилактики у больных, перенесших некардиоэмболический инсульт или ТИА.

Следует отметить, что вероятность возникновения геморрагических нарушений мозгового кровообращения (НМК) при использовании АСК в малых дозах (75 мг) у леченных и нелеченных АСК больных одинакова (SAPAT, 1992).

Ацетилсалициловая кислота и реваскуляризация миокарда

Назначение АСК является абсолютно необходимым после операций коронарного шунтирования для предотвращения тромбоза шунтов.

В проспективном исследовании (ManganoD., 2002), которое проводилось в 17 странах у 5022 больных, перенесших аортокоронарное шунтирование, применение АСК привело к снижению смертности на 68 %, частоты инфаркта миокарда — на 48 %, инсульта — на 50 %. Польза АСК убедительно доказана и после чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧКВ). В последние годы при ЧКВ АСК применяется в сочетании с тиенопиридинами, что снижает риск атеротромботических осложнений после этой процедуры.

Ацетилсалициловая кислота и артериальная гипертензия

Представление о пользе и рисках назначения низких доз АСК при АГ основывается на результатах рандомизированного клинического исследования НОТ (HypertensionOptimalTreatmentTrial).

Принято считать, что применение АСК обоснованно, если риск коронарных осложнений является высоким или средним (более 10 % в течение 10 лет) и перевешивает угрозу кровотечения. Применительно к пациентам с АГ — это больные с умеренным повышением уровня креатинина, старше 50 лет, с высоким или очень высоким суммарным сердечно-сосудистым риском.

Ацетилсалициловая кислота и первичная профилактика сердечно-сосудистых событий

Вопрос о роли АСК в первичной профилактике сердечно-сосудистых событий остается дискутабельным.

Крупный метаанализ (2006) 6 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (BritishDoctors’ Trial, Physicians’ HealthStudy, ThrombosisPreventionTrial, HypertensionOptimalTreatmentstudy, PrimaryPreventionProject, Women’sHealthStudy), в которых изучалась эффективность АСК в первичной профилактике у 92 873 пациентов, показал, что лечение АСК приводит к снижению риска развития коронарных осложнений, нефатального инфаркта миокарда и основных сердечно-сосудистых исходов (р < 0,001) и тенденции к снижению риска инсульта и смерти от сердечно-сосудистых и любых причин.

Результаты некоторых из исследований последнего времени, в частности исследования ААА (Барселона, 2009), в которое было включено 165 795 жителей Шотландии в возрасте 50–75 лет, показывают отсутствие значимого снижения количества впервые зафиксированных случаев инфаркта миокарда, мозгового инсульта и любых типов реваскуляризации артерий у лиц с бессимптомным атеросклерозом на фоне приема АСК. Исследователями было сделано заключение, что рутинное применение АСК с целью первичной профилактики лицами без атеросклероза не влияет на частоту сердечно-сосудистых событий в течение срока наблюдения. Однако, по мнению ряда ведущих европейских ученых-кардиологов, данное утверждение необходимо рассматривать в контексте метаанализа AntithromboticTrialists’ Collaboration(Lancet, 2009), где продемонстрировано, что назначение ацетилсалициловой кислоты для первичной профилактики приводит к снижению на 12 % частоты серьезных сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего за счет снижения (примерно на 20 %) частоты несмертельного инфаркта миокарда, без существенного влияния на частоту инсультов, сердечно-сосудистой или общей смертности (в метаанализ включено более 95 000 участников — 6 рандомизированных исследований).

Интересно отметить, что в настоящее время исследования, посвященные изучению эффективности препаратов в первичной профилактике, страдают проблемой низкой комплайентности. Не является исключением и достаточно противоречивое ААА исследование. Так, в журнале JAMA(март 2010) приведены сведения, которые ставят под сомнение справедливость выводов, полученных по результатам исследования ААА. Оказалось, что 15 % пациентов, включенных в исследование и рандомизированных в группу принимавших АСК, на самом деле не принимали АСК дольше шести месяцев, еще 15 % пациентов, включенных в группу плацебо, сами дополнительно принимали АСК, а кроме того, большая часть лиц, рандомизированных к приему АСК, вообще не принимала данный препарат в течение всего срока наблюдения (около 40 % пациенто-лет).

Эффективность различных лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты

Имеются сообщения, что у АСК, выпускаемой в виде таблеток с защитным покрытием, антитромбоцитарные свойства выражены слабее, чем у обычной растворимой формы, и это может служить одной из причин резистентности к АСК, наблюдающейся приблизительно у 1/3 пациентов, принимающих малые (до 75 мг/сут)дозы препарата (FifthannualconferenceonArteriosclerosis, 2004). Особенно часто, по мнению Сох, это встречается у лиц с ожирением, у которых вероятность неэффективности приема низких доз АСК в виде покрытых оболочкой таблеток достигает 40 %. Тем не менее в исследовании, проведенном Bhattи коллегами, при сравнении двух форм АСК (81 мг) — кишечнорастворимой и стандартной — достоверных различий в подавлении агрегации тромбоцитов за 3-недельный период наблюдений обнаружено не было.

Однако в настоящее время эффективность дезагрегантной терапии оценивается по отдаленным результатам — возникновению тромбозов коронарных, церебральных сосудов, необходимости хирургической коррекции, что в принципе недостаточно корректно.

Поэтому, рассуждая об особенностях биодоступности, различных лабораторных (дезагрегантных) эффектах, желудочно-кишечной переносимости и даже безопасности различных форм ацетилсалициловой кислоты, следует помнить, что окончательным критерием целесообразности применения какой-либо из этих форм могут быть только данные о способности убедительно влиять на риск тех событий, предотвращению которых должно способствовать использование препарата. Речь идет прежде всего о снижении риска развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта, а окончательной мерой полезности препарата, учитывающей и безопасность его применения, может служить статистически значимое снижение смертности (Аверков О.В., 2009).

При использовании кишечнорастворимых форм АСК были получены наиболее впечатляющие результаты в истории изучения профилактического сердечно-сосудистого действия ацетилсалициловой кислоты (Аверков О.В., 2009).

Так, достаточный антиагрегантный эффект АСК в кишечнорастворимой форме был убедительно продемонстрирован у больных с подозрением на инфаркт миокарда в исследовании ISIS-2. Используя АСК в дозе 162 мг/сут в виде покрытой кишечной формы (исключение составил первый прием, когда таблетку АСК для более быстрого наступления эффекта следовало разжевать) в течение всего 5 недель у 4300 больных, удалось предотвратить более 100 смертельных исходов. Для предотвращения одного смертельного исхода необходимо было пролечить АСК всего 40 больных. Применение препарата сопровождалось двукратным снижением частоты нефатальных рецидивов инфаркта и инсульта. По способности снижать риск смерти при инфаркте миокарда применение этого средства оказалось сопоставимым с тромболитической терапией стрептокиназой, а их сочетанное использование приводило к дополнительному влиянию на смертность. Более того, 5-недельное применение препарата не привело к статистически значимому увеличению риска больших кровотечений и геморрагического инсульта, даже если АСК применялась одновременно со стрептокиназой. Разница смертности в пользу ацетилсалициловой кислоты в виде покрытой кишечной формы (в сравнении с плацебо) сохранялась и при 10-летнем наблюдении за больными, участвовавшими в ISIS-2.

Примечательно, что именно больные, получавшие кишечнорастворимые формы АСК, составили абсолютное большинство пациентов, на основании изучения которых в метаанализах AntiplateletTrialist’ Collaboration-1 и AntithromboticTrialists’ Collaboration-2 были получены убедительные доказательства пользы антитромбоцитарного лечения при остром инфаркте миокарда (Аверков О.В., 2009).

В наших работах (2008–2010 гг.) при изучении изменений агрегации лейкоцитарно-тромбоцитарной суспензии (ЛТС) у больных артериальной гипертензией II степени в посткризовом периоде показано, что у 61,1 % из них отмечается недостаточный дезагрегантный эффект АСК в дозах 75–125 мг, определяемый как отсутствие достоверного снижения показателей агрегации ЛТС в присутствии адреналина по данным оптической агрегатометрии на 50 % и более (через 7–12 дней приема АСК) по сравнению с исходным уровнем.

Этот критерий определили на основании анализа отдаленных результатов лечения (срок наблюдения — 1,4 ± 0,9 года). Оказалось, что достоверное снижение числа сердечно-сосудистых событий у больных АГ II степени отмечалось в том случае, если снижение показателей агрегации лейкоцитарно-тромбоцитарной суспензии в присутствии адреналина, по данным оптической агрегатометрии, составило 50 % и более при применении АСК.

Выделены факторы, наличие которых достоверно ассоциировано с повышением относительного риска недостаточного дезагрегантного эффекта АСК у больных АГ II степени высокого и очень высокого риска: возраст старше 55 лет — в 1,4 раза (ДИ — 1,03–1,92), функциональный класс Iсердечной недостаточности по NYHA— в 1,8 раза (ДИ — 1,03–3,05), функциональный класс I–IIсердечной недостаточности по NYHA— в 1,8 раза (ДИ — 1,24–2,73), атеросклероз аорты по данным УЗИ сердца — в 1,5 раза (ДИ — 1,21–3,13), гипертрофия миокарда левого желудочка по данным УЗИ сердца — в 1,7 раза (ДИ — 1,36–2,19), деформируемость эритроцитов в плазме более 45 с — в 1,3 раза (ДИ — 1,43–8,21).

Нами была также проанализирована выраженность дезагрегантного эффекта доз АСК 75 мг (кишечнорастворимая форма, препарат Полокард®) и 125 мг (обычная форма) по данным оптической агрегатометрии, достоверных отличий не получено.

Безопасность применения ацетилсалициловой кислоты

Учитывая повсеместное назначение АСК для продолжительного лечения при целом ряде заболеваний, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы, вопросы о безопасности терапии данным препаратом весьма актуальны. Очевидно, что при применении АСК, как и всякого другого лекарственного средства, следует принимать во внимание вероятность возможных побочных эффектов и учитывать противопоказания к лечению (Перепеч Н.Б., 2007).

Самый частый из клинически значимых побочных эффектов АСК — раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, вплоть до образования эрозий и язв. Основные симптомы — изжога, тошнота, тяжесть и боль в эпигастрии, рвота, иногда желудочно-кишечные кровотечения различной тяжести. По сути, этими желудочно-кишечными осложнениями в основном и лимитируется терапия АСК.

По данным эпидемиологических исследований, применение АСК в низких дозах примерно в 2 раза повышает риск развития желудочно-кишечных осложнений (GarciaRodriguezL., 2001). Соответственно, он может составлять 2–3 случая на 1000 человеко-лет. Сходные результаты были получены в контролируемых клинических исследованиях АСК (HaydenM., 2002).

S. Derryи Y. Loke(2000) провели метаанализ 24 рандомизированных исследований (почти 66 000 пациентов) длительностью по крайней мере 1 год, в которых аспирин сравнивали с плацебо. Частота желудочно-кишечных кровотечений составила 2,5 % при лечении аспирином и 1,4 % при применении плацебо (отношение шансов — 1,68). У пациентов, получавших аспирин в дозе менее 163 мг/сут, частота желудочно-кишечных кровотечений составила 2,3 % (отношение шансов — 1,59). В клинической практике доля пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений может оказаться выше, чем в клинических исследованиях. Например, в Великобритании и Испании более 60 % пациентов, принимавших аспирин, были в возрасте старше 60 лет, 4–6 % страдали язвенной болезнью и около 13 % получали другие нестероидные противовоспалительные средства (Hernandez-Diaz S., GarciaRodriguez L., 2006).

Однако не только аспирин, но и другие дезагреганты отнюдь не лишены побочных эффектов и могут вызывать осложнения. Показано, что лечение любыми антитромботическими средствами может осложниться кровотечениями не только из желудочно-кишечного тракта, но и другой локализации. SerebruanyV. и соавторы (2004) проанализировали результаты применения различных антитромботических препаратов в 51 клиническом исследовании более чем у 338 000 пациентов. Самой низкой (3,6 %) частота любых кровотечений была при применении АСК в дозе < 100 мг. При лечении аспирином в дозе > 100 мг она составила 9,5 %, дипиридамолом — 6,7 %, тиенопиридином — 8,5 %, блокаторами гликопротеиновых IIb/IIIaрецепторов (внутривенно) — 44,6 %. Таким образом, снижение дозы АСК приводит к уменьшению риска кровотечений другой локализации (Моисеев В.С., 2008).

Гастроинтестинальная непереносимость связана с дозой АСК. Так, в обсервационном исследовании на фоне приема 160 мг АСК в сутки отмечалось в два раза больше желудочных кровотечений по сравнению с приемом 75 мг, а при назначении 325 мг в сутки риск кровотечений увеличивался еще в два раза (Juul-Moller S., EdvardssonN., 1992).

По данным метаанализа исследований с длительным лечением, частота желудочно-кишечных кровотечений составляла 2,3 % при дозировках менее 162 мг АСК в сутки против 1,45 % в группе плацебо, относительный риск — 1,59 (95% ДИ — 1,40–1,81) (AntithromboticTrialists’ Collaboration, 2002). Относительный риск в исследованиях с большими дозами составлял 1,96 (95% ДИ — 1,58–2,43).

По данным исследования CURE, частота желудочно-кишечных кровотечений напрямую зависит от дозы АСК: при дозе менее 100 мг/сут жизненно опасные кровотечения наблюдались у 1,2 % больных; при дозе от 100 до 161 мг/сутки — у 1,7 %; и при дозе АСК более 200 мг/сутки — у 2,5 % больных. То есть частота геморрагии была выше у больных, получавших АСК в дозах, превышающих 100 мг/сутки.

Все вышеперечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных средств, способных защитить ЖКТ от повреждающего действия АСК. Следует особо отметить, что при необходимости длительного регулярного приема важна не столько скорость наступления эффекта, сколько снижение частоты и выраженности желудочно-кишечных побочных явлений.

Одним из путей улучшения субъективной переносимости АСК и значительного снижения риска желудочно-кишечных осложнений является использование более безопасных ее форм, при применении которых побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта сведены к минимуму.

Разработаны различные подходы к созданию кишечнорастворимых форм АСК, лекарственной формы АСК с добавлением в нее антацидов, обычных и больших доз ингибиторов протонной помпы, применяются микродозы препарата в виде таблетки, прикрепляющейся к десне.

Положительный эффект буферных форм АСК (содержащих антациды, например гидроксид магния), по мнению разработчиков, связан с адсорбцией соляной кислоты и созданием буферных соединений, таким образом уменьшается ульцерогенное действие АСК на слизистую оболочку желудка. Однако количество антацида в современных буферных формах недостаточно для изменения рН желудочного сока. Доза антацида должна быть в 40 раз больше (Рафальский В.В., 2009).

Кишечнорастворимая форма не позволяет АСК контактировать со слизистой желудка. Растворение происходит в дистальных отделах тонкого кишечника, в щелочной среде. Показано, что применение кишечнорастворимых форм АСК позволяет уменьшить раздражающее действие препаратов на слизистую оболочку желудка и улучшить их переносимость (DammannH.G., 1999), реже провоцирует диспептические явления (Моисеев В.С., 2008).

Заключение

Несмотря на то что ацетилсалициловая кислота является, по сути, первым антитромбоцитарным препаратом, актуальность использования ее в клинической практике несомненна. На сегодняшний день аспирин остается золотым стандартом антиагрегантной терапии в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Высокая эффективность, безопасность и доступная цена этого лекарства, по-видимому, еще длительное время позволят ему занимать лидирующую позицию в профилактике тромботических осложнений.

Впервые опубликовано в журнале
«Кардиология в Беларуси», 2011, № 3(16)