Газета «Новости медицины и фармации» 15 (425) 2012

Влияние терапии олмесартана медоксомилом
на артериальное давление  и сердечно-сосудистые исходы

Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой широко распространенное заболевание, которое является одним из основных факторов риска сердечно-сосудистой патологии и ассоциированной с ней смертности. Так, по данным Guo и соавторов (2012), распространенность артериальной гипертензии в Соединенных Штатах в 2009–2010 гг. составляла 30,5 % среди мужчин и 28,5 % среди женщин. Контроль артериального давления (АД) очень важен для предотвращения поражения органов-мишеней и развития сосудистых событий. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) играет одну из основополагающих ролей в патогенезе сосудистых заболеваний, в частности АГ. ЭД приводит к спазму сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток, агрегации тромбоцитов и адгезии тромбоцитов и нарушению ангиогенеза. Подобные изменения имеют наибольшее патологическое значение именно в мелких артериях мышечного типа, которые отвечают за системное сопротивление.

Сосудистый эндотелий представляет собой тонкий слой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов и отделяющий циркулирующую кровь от лежащих под эндотелиоцитами гладкомышечных клеток. Эндотелий синтезирует большое количество разнообразных биологически активных субстанций. Начиная с 1980 г., после публикации фундаментальной работы Furchgott и Zawadzki, в которой был впервые описан эндотелиальный фактор релаксации (EDRF), эндотелий считается самым большим «органом» в организме человека. Этот клеточный монослой продуцирует и реагирует на вещества, регулирующие сосудистый тонус, агрегацию тромбоцитов, окислительный стресс, воспаление, пролиферацию гладкомышечных клеток и другие процессы. Вышеупомянутые вещества включают вазодилататоры и вазоконстрикторы, в числе которых ангиотензин II (АТ). И те и другие влияют на сосудистый тонус, причем баланс между этими веществами определяет нормальное или патологическое функционирование сосудистой системы. При эндотелиальной дисфункции имеет место дисбаланс продукции этих факторов с преобладанием вазоконстрикции. Такая дисфункция потенцирует вазоспазм, тромбоз, пенетрацию макрофагов и клеточную пролиферацию, что, в сущности, представляет собой воспаление и приводит к развитию атеросклероза. Выраженность дисфункции коррелирует с исходами.

ЭД является основным связующим звеном между сосудистыми факторами риска, такими как артериальная гипертензия, и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Так, например, наличие эндотелиальной дисфункции коронарных сосудов является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий даже у лиц без атеросклеротического поражения сосудов. Для оценки эндотелиальной функции применяют ряд методик, которые, однако, имеют ограниченное значение в клинической практике.

В этой статье обсуждается связь эндотелиальной дисфункции, АД и сердечно-сосудистых исходов с особым акцентом на роли блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) олмесартана медоксомила.

Физиологические и патофизиологические аспекты

Как уже было отмечено, именно ЭД связывает АГ и другие сердечно-сосудистые факторы риска, способствующие формированию атеросклеротических бляшек, развитию ССЗ и в конечном итоге — смертельных или несмертельных сердечно-сосудистых событий (Dzau и соавторы, 2006). В ряде работ было показано, что ЭД не является следствием АГ, а скорее предшествует ее развитию. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является основным регулятором обмена натрия и жидкости, и ее роль в патологической физиологии АГ и ЭД — также одна из основных. Ангиотензин II интенсифицирует окислительный стресс посредством стимуляции НАДФ-оксидазы — основного источника реактивных молекул кислорода в сосудах и ускоряет старение эндотелиальных клеток-предшественников.

По результатам доклинических и клинических исследований сообщалось, что активация рецепторов АТ 1-го типа (АТ1) способствует развитию атеросклероза опосредованно через ЭД. Молекулы — блокаторы РААС улучшают функцию эндотелия и оказывают таким образом благоприятное влияние. Препараты группы БРА снижают АД благодаря избирательной блокаде связывания АТ с АТ1-рецепторами на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и других типов клеток. В многочисленных работах было показано, что БРА снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с АГ, гипертрофией левого желудочка, СД, патологией почек и застойной сердечной недостаточностью.

Олмесартана медоксомил представляет собой длительно действующий препарат группы БРА, который одобрен для лечения АГ и обладает вазопротективными свойствами. Вещество представляет собой неактивное пролекарство, которое быстро и полностью активируется в стенке кишки с формированием активного компонента — олмесартана. Пиковая концентрация в плазме достигается через 1–3 часа, T1/2 составляет 12–18 часов. Олмесартан не оказывает никакого влияния (или оказывает минимальное) на активность CYP P450. Примечательно то, что препарат связывается с АТ1-рецептором уникальным образом, что, видимо, обусловливает его длительный эффект (Miura и соавторы, 2008). Олмесартан связывается с ним в двух сайтах (с –ОН и a-COOH группами; двухцепочечный домен), а не только с одним (–ОН), как другие представители БРА. Остается неясным, связано ли более продолжительное ингибирование прессорных эффектов, которое наблюдают при введении олмесартана по сравнению с другими БРА, следствием взаимодействия с двумя сайтами.

Защитные эффекты и влияние на исходы

Как известно, у пациентов с АГ имеет место нарушение вазодилатации в ответ на различные стимулы; причиной этого является не только повышение АД, но и другие факторы, такие как воспаление и окислительный стресс в сосудистой стенке, вызванные АТ. Сообщается, что препараты группы БРА подавляют воспаление и окислительный стресс, поэтому можно предположить, что влияние БРА и антагонистов кальция (АК) на эндотелиальную функцию может быть различным. В свете этих соображений Naya и соавторы провели проспективное исследование, в рамках которого изучали влияние терапии олмесартаном на эндотелиальную функцию у 26 пациентов с неосложненной эссенциальной АГ. Препаратом сравнения в этой работе выступал амлодипин. Пациентам назначали терапию либо олмесартаном (27,7 ± 12,4 мг в день, n = 13), либо амлодипином (5,6 ± 1,5 мг в день, n = 13) в течение 12 недель. Изначально пациенты получали изучаемые препараты в дозе 20 мг (олмесартан) и 5 мг (амлодипин); если после месяца терапии АД превышало 140/90 мм рт.ст., дозу удваивали до 40 и 10 мг соответственно. Аналогично при систолическом АД < 110 мм рт.ст. после месяца терапии дозу снижали вдвое до 10 и 2,5 мг соответственно. Кровоток в сердечной мышце (малый круг кровообращения — МКК) оценивали с помощью позитронно-эмиссионной томографии с меченной 15O водой (15O-ПЭТ). Образцы крови получали во время проведения ПЭТ. Определяли уровни общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, сахара крови, инсулина, С-реактивного протеина, активность супероксиддисмутазы (SOD), плазменные концентрации IL-6 и TNF-a.

В обсуждаемой работе было показано, что терапия олмесартаном, но не амлодипином в течение 12 недель у пациентов с АГ приводит к улучшению эндотелийзависимой коронарной дилатации, несмотря на сопоставимое снижение АД на фоне приема обоих изучаемых препаратов. Сывороточная активность SOD имела тенденцию к увеличению только в группе олмесартана, причем отмечали значимую связь между улучшением коронарной эндотелиальной функции и повышением активности SOD на фоне лечения олмесартаном.

Данная работа не является абсолютно новаторской, однако она характеризуется несколькими важными отличительными чертами. Так, ранее сообщали о том, что АК улучшают дилатацию эпикардиальных коронарных артерий у пациентов с АГ. Но при проходимых коронарных артериях МКК не регулируется эпикардиальными сосудами, а скорее коронарным микроциркуляторным руслом, которое в наибольшей мере «ответственно» за коронарную резистентность. И в данной работе было показано, что именно БРА олмесартан, но не АК амлодипин приводит к улучшению эндотелиальной функции в микроциркуляторном коронарном русле, которое в наибольшей степени подвержено воздействию сосудистых факторов риска, таких как АГ. Следовательно, от любой терапии, влияющей в большей степени на коронарную микроциркуляцию, ожидается благотворное влияние в виде предотвращения ранних эпизодов ишемии миокарда за счет поддержания коронарной резистентности на низком уровне. В этой работе получены прямые доказательства, указывающие на то, что олмесартан оказывает подобное влияние на коронарный кровоток.

Ранее сообщалось о подобном влиянии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) на МКК в ответ на дипиридамол. Но в этих исследованиях авторы сравнивали влияние ИАПФ с плацебо. Кроме того, стоит отметить, что в работе Akinboboye и соавторов (2002) сообщалось о благотворном влиянии ИАПФ (лизиноприл), но не БРА (лосартан) на МКК в ответ на дипиридамол. Примечательно, что не все БРА оказывают одинаковое влияние на МКК; например, как уже было отмечено, олмесартан влияет на коронарную микроциркуляцию, а лосартан — нет. Кроме того, Naya и соавторы в своей работе применяли холодовой прессорный тест, которой в значительно большей степени зависит от эндотелиальной функции, чем проба с дипиридамолом. Полученные результаты также свидетельствуют о том, что антиоксидантные эффекты олмесартана специфичны именно для этого представителя класса БРА и они отличны от неспецифического влияния, характерного для витамина С.

Интересно также остановиться на результатах недавнего исследования OLIVUS (Impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound), в котором было показано, что олмесартан оказывает позитивное влияние на коронарные атеросклеротические бляшки. В этом проспективном рандомизированном мультицентровом исследовании 247 пациентам со стабильной стенокардией и патологией коронарных артерий провели чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) в связи со значимым («ответственным») стенозом. Пациентам со стенозами < 50 % проводили внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) до лечения и через 12–16 месяцев после него. Пациенты были случайным образом включены в контрольную группу, участники которой не получали препараты ИАПФ и БРА, и группу лечения (олмесартан в дозе 10–40 мг, которую достигали в течение 8 недель). Кроме того, на основании решения лечащего врача пациенты могли получать b-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, нитраты, препараты для контроля гликемии и/или статины. При повторных обследованиях с применением ВСУЗИ отмечали значительное снижение скорости увеличения объема атеромы (0,6 % по сравнению 5,4 %) и ее объема (–0,7 % против 3,1 %) у пациентов группы олмесартана по сравнению с контрольной. При этом между пациентами обеих групп не отмечали значимой разницы в показателях систолического и диастолического АД как в начале исследования, так и через 14 месяцев наблюдения.

ВСУЗИ является высокоинформативным и специфическим методом диагностики, который применяют со следующими целями (рекомендации ACC/AHA по коронарной ангиографии):

1. Исследование морфологии и гемодинамической значимости стеноза при сомнительной ангиографической картине.
2. Оценка субоптимального результата коронарного вмешательства.
3. Оценка адекватности раскрытия и имплантации коронарного стента.
4. Диагностика ишемической болезни сердца и функционального состояния коронарных артерий у больных после трансплантации сердца.
5. Определение локализации и морфологии эксцентричных бляшек и контроль при выполнении прямой атерэктомии.
6. Дополнительное изучение коронарной артерии у пациентов с положительными функциональными тестами и отсутствием значимого коронарного стеноза.
7. Детализация механизма развития рестеноза стента (неадекватное раскрытие стента или неоинтимальная гиперплазия) с целью уточнения тактики повторного эндоваскулярного вмешательства.
8. Выбор оптимального подхода и инструментов для предстоящего эндоваскулярного вмешательства.

Таким образом, результаты исследования OLIVUS свидетельствуют о позитивном влиянии терапии олмесартаном на прогрессирование коронарных атером у пациентов со стенокардией, нуждающихся в ЧКВ. Несмотря на эти данные, долгосрочное влияние терапии олмесартаном на исходы и изменения атером по данным ВСУЗИ, оставалось неуточненным. В 2011 г. Hirohata и соавторы сообщили о результатах 4-летнего расширенного исследования OLIVUS-Ex, в рамках которого изучали клинические исходы у пациентов, получавших олмесартан. Было показано стойкое снижение частоты композитных сердечно-сосудистых осложнений в течение 4 лет на фоне терапии олмесартаном.

Данные обсуждаемого исследования подтверждают эффективность БРА с точки зрения предотвращения прогрессирования атеросклероза, несмотря на то, что количество включенных пациентов было относительно небольшим. Примечательно то, что в обсуждаемой работе не отмечали никаких существенных различий с точки зрения изменения АД; это, видимо, было связано с тем, что препараты для контроля АД назначали на усмотрение врача (за исключением БРА и ИАПФ), а применение дополнительных доз других антигипертензивных средств способствовало достижению сопоставимых показателей контроля АД. Также не отмечали статистически значимой корреляции между степенью снижения АД и скоростью увеличения объема бляшки или частотой сосудистых событий. Это может свидетельствовать о потенциальных многогранных эффектах олмесартана, отличных от только лишь антигипертензивного действия, которые могут оказывать благотворное влияние, например в плане стабилизации и уменьшения размеров бляшки.

Важно, что в данной работе объем атеромы был связан с вероятностью развития клинических событий. Иными словами, результаты указывают но то, что изменение объема атеромы, оцениваемое посредством повторных ВСУЗИ, является надежным суррогатным маркером будущих значимых кардио- и цереброваскулярных событий.

Таким образом, имеется взаимосвязь между прогрессированием коронарного атеросклероза (по данным ВСУЗИ) и риском развития кардио- и цереброваскулярных событий в перспективе. Для уменьшения этого риска большое значение имеют терапевтические подходы, направленные на профилактику или замедление прогрессирования ишемической болезни сердца. И OLIVUS-Ex в связи с этим представляется первым клиническим исследованием, в котором была показана прямая польза долгосрочного применения БРА олмесартана в плане влияния на клинические исходы и изменение объема атеромы.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что применение олмесартана приводит к снижению числа кардио- и цереброваскулярных событий у пациентов с АГ и стабильной стенокардией, перенесших ЧКВ. Объем атеромы, определяемый с помощью ВСУЗИ, видимо, является надежным суррогатным маркером значимых неблагоприятных сосудистых событий.

Выводы

Снижение АД является наиболее эффективным подходом, позволяющим уменьшить сердечно-сосудистый риск у лиц с АГ. Некоторые антигипертензивные препараты обладают дополнительными благоприятными свойствами, не зависящими от их гипотензивного действия. Олмесартан эффективно снижает АД и также обладает разнообразными, специфическими именно для этого представителя БРА вазопротективными свойствами. Для более полного понимания роли этих плейотропных эффектов и их влияния на сердечно-сосудистые исходы требуются дальнейшие крупные исследования.

Подготовил
Константин Кремец