Газета «Новости медицины и фармации» 16 (426) 2012

Гострі фарингіти, тонзилофарингіти, назофарингіти — патологія, із якою найбільш часто зустрічається лікар першого контакту з хворим. У міжнародній практиці не використовується прийнятий в Україні термін «ангіна». Для визначення запалення піднебінних мигдаликів рідше використовують термін «тонзиліт», частіше — «тонзилофарингіт», «назофарингіт» або «фарингіт» залежно від локалізації запалення [1]. При цьому необхідно усвідомлювати, що один і той же мікроорганізм може бути причиною як тонзиліту, так і фарингіту. У загальній медичній практиці вищезазначені терміни можна вважати взаємозамінними, оскільки один і той самий збудник може бути причиною запалення вказаних локалізацій. Так, наприклад, відповідно до МКХ-10, існують як «стрептококовий фарингіт» (J02.0), так і «стрептококовий тонзиліт» (J03.0), при цьому етіотропна терапія одна й та ж.

У даній статті термін «гострий фарингіт» заміняє такі терміни, як «тонзиліт», «тонзилофарингіт», «назофарингіт», зважаючи на анатомічну близькість та можливість ураження цих анатомічних ділянок одним і тим же бактеріальним патогеном.

Основні завдання, що стоять перед лікарем первинної ланки при наданні медичної допомоги хворому з гострим фарингітом, окрім призначення симптоматичної терапії:

• необхідність проведення антибіотикотерапії;
• вибір антибіотика;
• тривалість терапії.

Відкриття антибіотиків із можливістю їх виробництва є одним із найбільш важливих відкриттів в історії людства. Вони здійснили революцію в медицині й зробили свій внесок у зниження смертності від бактеріальних захворювань та захворюваності на них. Вони також є важливим інструментом у сучасній медицині — у трансплантології, онкології, травматології.

На жаль, створення антибіотиків та впровадження їх у медичну практику стало передумовою для терапевтичного зловживання, невиправданого використання. Відсутність можливості визначення інфекційного етіологічного агента в практичній медицині призводить до необґрунтованого призначення антибіотиків при вірусних інфекціях, проти яких вони неефективні. Подібною є ситуація, коли етіологічний діагноз не встановлено. Тоді розпочинається емпірична терапія з використанням антибіотиків широкого спектра дії, тобто препаратів, які вбивають велику частину різних бактерій, до того ж не лише бактерій, відповідальних за хворобу. Це призводить до селекції патогенів, носійство яких наявне на момент проведення терапії.

Виживання мікроорганізму залежить від його здатності пристосовуватися до зміни навколишніх умов. Антибактеріальні препарати сильно впливають на селекцію популяції бактерій, виживають ті бактерії, що здатні протистояти їм. Головною рушійною силою в розвитку антибіотикорезистентності бактерій є нераціональне використання антибактеріальних препаратів, особливо для лікування респіраторних інфекцій верхніх дихальних шляхів — тонзилофарингітів, назофарингітів, трахеобронхітів.

Стійкість бактерій до антибіотиків є одним із видів медикаментозної резистентності, коли мікроорганізм здатний вижити при дії антибіотиків. У результаті спонтанної або індукованої генетичної мутації бактерії, що призведе до формування резистентності до антибіотика, гени, які визначають дану резистентність, можуть передаватися між бактеріями. Гени резистентності до природних антибіотиків самі по собі в окремих мікроорганізмів сформувалися в результаті філогенезу. Однак збільшення резистентності до антибіотиків бактерій, що мають важливе клінічне значення, пов’язане із застосуванням антибіотиків як у медицині, так і у ветеринарії. Будь-яке використання антибіотиків сприяє селекції в популяції бактерій до відбору резистентних із подальшим їх розмноженням та поширенням.

Необґрунтоване призначення антибіотикотерапії при гострих фарингітах збільшує вартість терапії, імовірність виникнення побічних ефектів на введення медичних препаратів, а також призводить до формування резистентності в мікроорганізмів до даних препаратів, що має важливе медичне значення. Необхідно усвідомлювати, що створення нових дієвих антибіотиків є повільним та дорогим процесом.

Нераціональне використання антибіотиків, що призводить до селекції резистентних штамів, є значною проблемою не лише в медицині, а й для людства в цілому.

Прийняття рішення про антибіотикотерапію гострого фарингіту

У переважної більшості пацієнтів гострий фарингіт самостійно обмежується в часі, таким чином, лише симптоматична терапія є для них необхідною [2]. Антибіотикотерапія для пацієнтів із фарингітом може бути потрібною лише у випадку інфекції, зумовленої бактеріями.

Дослідження спектра мікроорганізмів, що розглядаються як етіологічні для фарингітів, вказує на переважання вірусів [2]. Рідше фарингіти етіологічно пов’язані з бактеріями. Ще рідше фарингіти викликають мікоплазми та хламідії [3]. Серед бактерій найбільш вагомим збудником гострих фарингітів є Streptococcus pyogenes, що за класифікацією стрептококів Ребеки Ленцефільд відноситься до серогрупи А та за гемолітичними властивостями здатний викликати b-гемоліз еритроцитів [4]. Саме ці дві характеристики є підставою для використання такого синоніма до Str.pyogenes, як b-гемолітичний стрептокок групи А (СГА). За даними літератури, цей мікроорганізм у 15–30 % випадків є причиною гострих фарингітів у дітей та в 5–20 % випадків — у дорослих [5]. Таким чином, в одного з чотирьох хворих із гострим фарингітом збудником є Str.pyogenes.

Причиною гострих фарингітів доволі часто є інші види стрептококів, що не відносяться до групи А (Str.pyogenes), — стрептококи груп C та G [6, 7]. Зазвичай клінічні ознаки гострого фарингіту, зумовленого даними групами стрептококів, є схожими до фарингітів, викликаних Str.pyogenes, і провести диференціальну діагностику за клінічними проявами складно. Але необхідно усвідомлювати, що стрептококи груп С та G не є причиною ревматичної гарячки, а емпірична антибіотикотерапія, призначена при підозрі на гострий фарингіт, зумовлений СГА, є також дієвою і щодо даних стрептококів [6]. Серед інших бактеріальних збудників гострого фарингіту виділяється також і Fusobacterium necrophorum, що може бути причиною перитонзилярного абсцесу та персистуючого болю в горлі [6].

Фарингіт, зумовлений Str.pyogenes, є хворобою, що самостійно обмежується в часі та минає протягом декількох днів, навіть без лікування. Аргументами на користь лікування антибіотиками є полегшення симптомів, профілактика гнійних та негнійних ускладнень, а також запобігання поширенню патогену між людьми. Відповідно до сучасних даних, антибіотикотерапія зменшує тривалість симптомів приблизно на 16 годин; знижує частоту виникнення перитонзилярних та ретрофарингеальних абсцесів (приблизно 1 на 1000 хворих) [8].

Антибіотикотерапія гострих фарингітів, зумовлених СГА, знижує ризик виникнення гострої ревматичної гарячки (зниження відносного ризику — 0,28) [8]. Саме завдяки впровадженню в медичну практику антибіотикотерапії в 50-х роках ХХ століття вдалося взяти під контроль гостру ревматичну гарячку в індустріально розвинутих країнах [9]. Оціночні дані свідчать, що для запобігання виникненню одного випадку гострої ревматичної гарячки в розвинутих країнах первинна профілактика шляхом антибіотикотерапії має бути проведена 3000–4000 хворим із СГА-фарингітом [8]. У дослідженнях не було відзначено зростання частоти виникнення випадків гострої ревматичної гарячки та ретрофарингеальних абсцесів після обмеження необґрунтованого використання антибіотиків та впровадження в практику принципів раціональної антибіотикотерапії [10]. Відповідно до рекомендацій із лікування фарингітів, зумовлених Str.pyogenes, прийнятих у країнах Західної Європи, США, пацієнт може бути допущений до відвідування школи через 24 години від початку антибіотикотерапії [8].

Ускладнення фарингітів, викликаних Str.pyogenes

1. Гнійні:

• бактеріємія;
• шийний лімфаденіт;
• ендокардит;
• мастоїдит;
• гнійний менінгіт;
• середній отит;
• перитонзилярний/ретрофарингеальний абсцес;
• пневмонія.

2. Негнійні:

• постстрептококовий гломерулонефрит;
• ревматична гарячка.

Як уже було зазначено вище, використання раціональної антибіотикотерапії при гострих фарингітах потребує від лікаря збору даних на користь бактеріального збудника. Практично лише фарингіт, спричинений Str.pyogenes, потребує терапії антибіотиками.

Найчастіше фарингіт, зумовлений СГА, виникає в дітей віком 5–15 років [11]. Хоча захворювання може реєструватися протягом року, значне підвищення відзначається протягом холодного періоду року — із пізньої осені до ранньої весни. Класичними проявами гострого фарингіту, зумовленого СГА, є раптовий початок, біль у горлі, набряк чи ексудат на мигдаликах, гіперемія мигдаликів та слизової глотки, підвищення температури до фебрильних цифр, збільшені болісні лімфовузли шиї (лімфаденіт) та відсутність кашлю.Головний біль, нудота, блювота і болі в животі можуть також бути наявними, особливо в дітей. Серед інших проявів можлива гіперемія язичка, його набряк; петехіальне висипання на слизовій піднебіння [8].

Однак жоден вищевказаний симптом не є специфічним для СГА-інфекції [12]. Поряд із цим відсутність гарячки або такі симптоми, як кон’юнктивіт, кашель, нежить, захриплість, стоматит передніх відділів рота, виразки, діарея, достатньо надійно свідчать на користь вірусної природи захворювання, ніж на користь бактеріальної, що потребує проведення антибіотикотерапії [6]. Варто також зазначити, що гострий фарингіт СГА-етіології є рідкістю серед дітей до 3 річного віку та в осіб віком понад 45 років.

Експрес-тестидля визначення СГА стають усе більш популярними у світі, хоча й потребують додаткових досліджень та удосконалення щодо чутливості та специфічності [13, 14]. Експрес-тести не є альтернативою бактеріологічному дослідженню. На жаль, такі експрес-тести в Україні не зареєстровані, відповідно, вони не можуть бути використані в практичній діяльності.

Бактеріологічне дослідженняє золотим стандартом у виділенні СГА, але потребує значного часу для отримання результатів і в практичній діяльності лікаря при першому контакті з хворим неприйнятне [15].

Зважаючи на вищезазначені труднощі в клінічній верифікації етіологічного діагнозу, що, у свою чергу, у практичній діяльності утруднює визначення необхідності проведення антибіотикотерапії при гострому фарингіті, були розроблені та впроваджені в практику методики, які б дозволили лікарю обґрунтовано призначити антибіотики для терапії. Найбільш популярною вважається методика Мак-Айзека [16], що наведена в табл. 1.

На жаль, не розроблений протокол ведення пацієнтів із гострими фарингітами, тонзилофарингітами, назофарингітами, відповідно, відсутні рекомендації щодо антибіотикотерапії даних захворювань на національному рівні, хоча існують чинні протоколи з лікування, затверджені МОЗ України [17, 18].

Вибір антибактеріального препарату для терапії СГА-фарингіту

Відповідно до рекомендацій, прийнятих у країнах ЄС, зокрема у Великій Британії, США, у разі потреби проведення антибіотикотерапії при гострих СГА-фарингітах препаратами першого вибору є антибактеріальні препарати b-лактамного ряду (феноксиметилпеніцилін, бензилпеніцилін та амінопеніциліни — ампіцилін, амоксицилін) [19–21]. Такий вибір препаратів обумовлений етіотропним підходом у терапії інфекцій верхніх дихальних шляхів, а саме гострих фарингітів.

У глобальній мережі Інтернет практично в усіх доступних для ознайомлення рекомендаціях з антибіотикотерапії гострих фарингітів указано, що для пацієнтів із гіперчутливістю до b-лактамних антибіотиків можуть бути використані цефалоспоринові (цефуроксим, цефподоксим, цефдинір, цефтріаксон) за відсутності в анамнезі тяжких, загрозливих для життя алергічних реакцій, оскільки перехресна алергія є малоймовірною між пеніцилінами та цефалоспоринами останніх поколінь, ніж із цефалоспоринами першого покоління.

За результатами проведеного метааналізу досліджень щодо порівняння ефективності лікування цефалоспоринами та пеніциліном, імовірність бактеріологічного та клінічного успіху терапії СГА-фарингіту в дітей є значно вищою при 10-денному курсі терапії оральними цефалоспоринами (цефалексин, цефадроксил, цефуроксим, цефподоксим, цефпрозил, цефіксим, цефтибутен або цефдинір), ніж при 10-денному курсі пероральним пеніциліном [22].

Відповідно до даних рекомендацій, макроліди, у тому числі й азаліди (азитроміцин), можуть бути використані лише при наявності гіперчутливості в пацієнтів та при підтверджуючих даних щодо відсутності резистентності до даних препаратів [19–21].

Також як альтернатива b-лактамним антибіотикам при гіперчутливості до них та при наявності свідчень, що підтверджують високу резистентність Str.pyogenes до макролідів, може бути використаний кліндаміцин [19–21].

Сульфаніламіди (у тому числі триметоприм-сульфаметоксазол) та тетрацикліни не повинні використовуватися в лікування гострих фарингітів, оскільки існує висока частота резистентності Str.pyogenes до цих препаратів та низький рівень ерадикації, навіть якщо бактерія, виділена від пацієнта, виявилася чутливою до даних препаратів [21].

Важливо пам’ятати, що даний мікроорганізм зазвичай є резистентним до препаратів аміноглікозидного ряду.

Тривалість та початок проведення терапії

На сьогодні золотим стандартом антибіотикотерапії СГА-фарингіту є терапія протягом 10 діб феноксиметилпеніциліном. Саме така тривалість забезпечує максимальну ерадикацію СГА. У дослідженнях було встановлено, що припинення терапії після 3 діб від її початку супроводжується 50% ризиком виникнення рецидиву, після 7 діб — 34% [14, 16, 20].

Така ж тривалість терапії повинна бути збережена і при призначенні амоксициліну, кліндаміцину та непролонгованих макролідів, незважаючи на те що самопочуття пацієнта нормалізується та клінічні ознаки зникнуть через 5 діб від початку терапії [21].

На сьогодні є дослідження щодо порівняння ефективності менш тривалих курсів лікування СГА-фарингітів. Німецьким товариством із дитячих інфекційних хвороб було проведено дослідження ефективності 5-денного курсу лікування СГА-фарингітів цефуроксиму аксетилом (Зіннат™) порівняно з традиційною 10-денною схемою застосування феноксиметилпеніциліну. Клінічна ефективність застосування цефуроксиму аксетилу 10 мг/кг або 125 мг двічі на добу і в/в пеніциліну V у дозі 50 000 Од/кг/добу становила 97 і 93 % відповідно (р = 0,001), бактеріологічна ефективність — 90 і 84 % (р = 0,001). У результаті спостереження протягом 12 місяців після терапії Зіннатом (цефуроксиму аксетилом) не зареєстровано жодного випадку розвитку ревматичної лихоманки або гломерулонефриту.Як уже було зауважено, СГА-фарингіти перш за все становлять загрозу своїми ускладненнями, і ерадикація збудника є найважливішою умовою ефективності антибактеріальної терапії. Саме тому перевагу слід надавати антибіотикам із групи бета-лактамів, що діють бактерицидно, на відміну від макролідів, які є бактеріостатиками. Крім того, як попереджає Американська академія педіатрії, макроліди не є препаратами вибору при лікуванні тонзилофарингітів і мають використовуватися із застереженнями — як альтернативні препарати при наявності тяжкої алергічної реакції, такої як гіперчутливість 1-го типу, на введення b-лактамних антибіотиків [32]. Такі рекомендації пов’язані з циркуляцією резистентних штамів СГА [33]. Також неодноразово повідомлялося про зв’язок між короткими курсами терапії макролідами та пізніми бактеріологічними рецидивами СГА та невдачами при терапії (розвиток гострої ревматичної гарячки та ревматичної хвороби серця в дітей) [32].

Вибір антибіотика з урахуванням резистентності

Безумовно, при виборі антибіотика для пацієнта з гострим фарингітом, що потребує такої терапії, необхідно керуватися результатами місцевого (у межах країни, регіону або медичного закладу) моніторингу за резистентністю патогену. На превеликий жаль, через дефіцит фінансування системний моніторинг за резистентністю циркулюючих в Україні СГА не проводиться на належному рівні. Тим не менше не враховувати світовий досвід із моніторингу за формуванням антибіотикорезистентності СГА, досвід із впливу на формування такої резистентності, що лягли в основу сучасних рекомендацій у різних країнах та затверджені різними професійними медичними товариствами, лікарі в Україні не мають права.

Ураховуючи, що, відповідно до чинних рекомендацій у країнах світу щодо вибору антибіотика для призначення пацієнтам із СГА-фарингітом, фактично існує вибір між двома групами — між b-лактамними та макролідами, існує потреба в більш детальному аналізі ситуації з формуванням резистентності СГА до даних препаратів.

У літературі не повідомлялося про виділення резистентних штамів СГА до пеніцилінів, одночасно з цим відзначається наростання резистентності Str.pyogenes до макролідів, що стало медичною проблемою в багатьох країнах світу [33].

Як зазначено в огляді Bass et al. [23] щодо історії використання макролідів у клінічні практиці, у результаті широкого застосування еритроміцину в Японії в 60–70-ті роки ХХ ст. резистентність СГА до макролідів була вищою за 50 %. Про такий зв’язок між формуванням високої частоти резистентності до макролідів та їх широким використанням існує багато повідомлень і з Європи. Так, наприклад, у 1997 році Seppela et al. [24] було повідомлено про кореляцію між частотою використання макролідів та формуванням до них резистентності СГА у Фінляндії. У Фінляндії було прийняте рішення про обмеження застосування в лікувальній практиці макролідів для амбулаторних пацієнтів: частота використання макролідів знизилася на 40 % з 1991 по 1994 рік, що призвело до суттєвого зниження поширеності резистентних СГА до еритроміцину з 16,5 % у 1992 році до 8,6 % в 1996 році [25].

Подібна ситуація з формуванням резистентності до макролідів у результаті їх широкого впровадження в практику була відзначена і в Ісландії, де частота резистентності Str.pyogenes виросла з 0 до 56 % протягом року використання, про що було повідомлено в 1999 році Hjaltested et al. [26]. Такий ріст резистентності був пов’язаний із масовим використанням макролідів тривалої дії в Ісландії. Свідчення про швидке формування резистентності в цілому до макролідів у результаті широкого впровадження в практику макролідів тривалої дії є і в інших країнах [27, 28]. Так, із 1991 по 1996 рік відсоток виділених у Генуї (Північна Італія) штамів СГА, резистентних до еритроміцину, виріс з 0 до 50 %. Проведений аналіз підтвердив зв’язок між наростанням резистентності Str.pyogenes до макролідів із зростом призначень даної групи антибіотиків: ріст із 0,44 DDDs/1000 осіб/добу в 1994 році до 1,14 DDDs/1000 осіб/добу в 1996 році. І навпаки, зниження використання макролідів у 1997 році та в першій половині 1998 року до 0,9 DDDs/1000 осіб/добу та 0,8 DDDs/1000 осіб/добу відповідно призвело до зниження резистентності [29].

Cizman et al. [30, 31] відмітили таку ж залежність і в Словенії: збільшення показника використання макролідів із 1,89 до 3,849 DDDs/1000 осіб/добу за ті ж роки призвело до зросту виділення резистентних штамів СГА з 0 до 7,4 %. Використання макролідів в амбулаторній практиці зросло в 3,5 раза за період із 1991 по 1996 рік, що призвело до значного збільшення резистентних штамів СГА в 1997 році.

У статті Latania K. Logan [32] був наведений аналіз поширеності у світі резистентних до макролідів СГА за період з 2000 по 2010 рік. Відповідно до опублікованих даних, серед виділених від дітей СГА резистентність коливалася від 1,1 % на Кіпрі до 97,9 % у Китаї.

У проспективному мультицентровому дослідженні, проведеному в США, було продемонстровано зростання резистентності СГА до макролідів із 3–8,7 % за період 2000–2003 років до 12–15 % у 2007 році [33]. Збільшення поширеності резистентних штамів було пов’язане з кількома факторами, включаючи передачу гену між бактеріями і також необґрунтовано часте призначення макролідних антибіотиків [34].

Висновки

1. b-лактамні антибіотики мають бути препаратами першої лінії в лікуванні гострих фарингітів, зумовлених Str.pyogenes.

2. За відсутності тяжкої алергічної реакції на пеніциліни в терапії можуть бути використані цефалоспорини.

3. Макролідні антибіотики, у тому числі й азаліди, не є препаратами вибору й мають використовуватися лише в пацієнтів із документально підтвердженою алергією до пеніцилінової групи антибіотиків.

4. Кліндаміцин може бути використаний у терапії при наявності тяжкої алергії до b-лактамних препаратів.

5. До отримання переконливих даних щодо ефективності коротких курсів антибіотиків у лікуванні хворих із СГА-фарингітом надавати перевагу стандартним курсам тривалістю 10 діб.

6. Існує нагальна практична потреба у створенні в Україні протоколів/рекомендацій із лікування гострих фарингітів/тонзилофарингітів.

Стаття друкується за підтримки компанії Глаксо Сміт Кляйн

ZNNT/10/UA/17.09.2012/6587