Международный неврологический журнал 5 (51) 2012

Дифференциальная диагностика рассеянного склероза (особенно у детей) всегда затруднительна и нередко требует длительного динамического наблюдения. Мы приводим клинический пример редкого наследственного заболевания, клинически и нейровизуализационно имитирующего рассеянный склероз.

Мальчик Г., 14 лет, поступил в неврологическое отделение областной детской клинической больницы 30.01.09 г. с жалобами на косоглазие, двоение. Болен в течение 1 месяца. Отмечалось острое начало с тошноты, рвоты, боли в животе. Получал лечение в стационаре по месту жительства по поводу острого гастроэнтероколита, вызванного энтеробактером. Учитывая диплопию, мальчик был направлен в клинику.

Перинатальный анамнез без особенностей. В развитии не отставал. Вакцинация проводилась по плану. Мальчик страдает наследственной ладонно­подошвенной кератодермой (кератодерма у матери и родственников по материнской линии в нескольких поколениях).

При поступлении: глазные щели S > D. Голова фиксирована вправо (корригирует двоение). Нистагм горизонтальный. Сходящееся косоглазие OS. Грубый парез отведения левого глаза. Диплопия при взгляде прямо, влево, вверх и вниз. Симптом ресниц слева. Сглажена левая носогубная складка. Гиперкератоз ладоней и стоп. Проба Барре положительна для правых конечностей. Мышечный тонус удовлетворительный. Гиперрефлексия, D > S. Брюшные рефлексы: верхние и средние живые, нижние — снижены. В сенсибилизированной пробе Ромберга неустойчив. Легкая динамическая атаксия. Вибрационная чувствительность в ногах 12 с. D = S. Дополнительные исследования:

Осмотр окулиста: VOD = 0,2; VOS = 1,0. Частичная атрофия зрительного нерва справа. Парез отведения OS. Поля зрения незначительно сужены.

Осмотр кардиоревматолога: диспластическая кардиопатия.

Осмотр областного дерматолога: наследственная ладонно­подошвенная кератодермия (рис. 1).

Осмотр эндокринолога: клинически эндокринной патологии не выявлено.

УЗИ щитовидной железы: фолликулярные кисты до 2 мм.

УЗИ печени, селезенки, поджелудочной железы, желчного пузыря: без патологии.

ЭКГ: нормальное положение электрической оси сердца. Умеренная дыхательная брадиаритмия.

ЭхоКГ: дополнительная поперечная трабекула левого желудочка в области верхушки. Минимальная митральная регургитация.

МРТ головного мозга: множественные очаги повышенной плотности в Т2 В/И и в последовательности FLAIR от 0,2 до 1,0 см. В правой лобной доле имеется зона 1,6 ´ 2,4 см повышенной плотности в Т2 В/И и в последовательности FLAIR. Небольшое количество очагов имеют пониженный МР­сигнал в Т1 В/И. МР­ангиография — без патологии.

МРТ шейного отдела спинного мозга: очаг демиелинизации на уровне С3 (8 мм).

Зрительные вызванные потенциалы: ахроматический реверсивный шахматный паттерн (ШП) выявляет удлинение латентности P100 и N145 при стимуляции левого глаза. Хроматический (красно­синий) реверсивный ШП выявляет удлинение латентности N75, P100 и N145 при стимуляции левого глаза. Хроматический (красно­зеленый) реверсивный ШП выявляет удлинение латентности N75, P100 и N145 при стимуляции обоих глаз. Снижение амплитуды. Межокулярная асимметрия.

Зрительные когнитивные вызванные потенциалы: удлинение латентности P300 и N400 при исследовании образного и абстрактно­вербального паттернов.

Электромиография: без патологии.

Повышен уровень непрямого билирубина в крови (32 мкмоль/л).

Анализ СМЖ: бесцветная, прозр.; реакция Панди «–», белок — 0,068 г/л, цитоз — 4 клетки (лимфоциты). Сахар — 3,0 ммоль/л, хлориды — 104 ммоль/л. При ПЦР ДНК EBV, CMV, HSV 1, 2, 6­го типа не обнаружены.

Проведена терапия: метилпреднизолон (по 1000 мг № 5), плазмаферез (3 сеанса), пентоксифиллин в/в капельно, ацелизин, аспаркам, омез, мильгамма в/м, нейромидин, нуклео ЦМФ форте, кардонат. На фоне терапии состояние ребенка улучшилось: значительно уменьшился парез отведения левого глаза, косоглазие и двоение, атаксии и парезов нет.

Установлен диагноз: рассеянный склероз, цереброспинальная форма, ремиттирующее течение.

Сопутствующий диагноз: наследственная ладонно­подошвенная кератодермия. Диспластическая кардиопатия. Синдром Жильбера.

В динамике (через 1 месяц) проведена МРТ головного мозга с в/в введением гадовиста: очагов, накапливающих контраст, не выявлено. Уменьшились размеры очагов в лобных долях. Амбулаторно получал нуклео ЦМФ форте, кардонат, олатропил, гепабене.

Состояние ребенка ухудшилось через 3 месяца, усилилось косоглазие, двоение.

Вновь проведена пульс­терапия метилпреднизолоном (по 1000 мг № 5), пентоксифиллин в/в капельно, ацелизин, омез, мультитабс, пирацетам, гепабене. На фоне терапии купировалось косоглазие и двоение. Амбулаторно получал нейромидин, трентал, фезам.

Через 2 месяца обострение в виде снижения зрения, слабости в левой ноге. В неврологическом статусе: нистагм горизонтальный и единичный вертикальный. Ограничено движение вверх правого глаза. Диплопия при взгляде прямо, вправо, влево, вверх и вниз. Легкий левосторонний гемипарез. Сухожильные рефлексы высокие, S > D. Брюшные рефлексы S < D, быстро истощаются. Положительная пяточно­коленная проба слева. Атаксии нет. Вибрационная чувствительность в ногах 10–11 с. D = S.

Окулист: VOD = 1,0, VOS = 0,4. Глазное дно в норме. Амблиопия OS.

МРТ головного мозга: несколько уменьшились размеры некоторых очагов. Очаги, накапливающие гадовист, не определяются.

УЗИ печени в динамике в норме.

Терапия: метилпреднизолон (по 500 мг № 5), трентал, нейровитан, нуклео ЦМФ форте, пирацетам. На фоне терапии улучшилось зрение, купировалась диплопия, парезов в конечностях нет. Амбулаторно получал нуклео ЦМФ форте, нейровитан, эссенциале.

Через 5 месяцев у мальчика появились жалобы на онемение в ногах. В неврологическом статусе отмечалось снижение вибрационной чувствительности в ногах (D — 7 с, S — 6 с). Гипестезия и дизестезия стоп.

Электронейромиография: без патологии.

Терапия: метилпреднизолон (по 500 мг № 5), L­лизина эсцинат, пентоксифиллин, ацелизин, трентал, нуклео ЦМФ форте, актовегин.

При МРТ грудного отдела спинного мозга выявлены очаги демиелинизации на уровне Th5­Th6 и Th9­Th10. После внутривенного введения гадовиста обнаружено, что очаг на уровне Th5­Th6 накапливает контраст.

Учитывая наличие активного очага демиелинизации в спинном мозге и клинические проявления обострения заболевания, мальчику проведены плазмаферез (3 сеанса) и пульс­терапия дексаметазоном. На фоне терапии восстановилась чувствительность в нижних конечностях. Амбулаторно получал мексидол, фезам.

Через 7 месяцев обострение в виде онемения в области правого уха, слабости в правой ноге. В неврологическом статусе вновь появился легкий левосторонний гемипарез, отклонение вправо в сенсибилизированной пробе Ромберга, легкая интенция при ПНП, снижение вибрационной чувствительности в левой нижней конечности до 6 секунд, гипестезия по сегментарному типу (Th10­L4).

Окулист: VOU = 0,6. Легкая височная деколорация OD. Миопия легкой степени.

МРТ головного мозга: увеличились количество и размеры очагов. Выявляются очаги, накапливающие гадовист, в лобных и теменных областях с 2 сторон (рис. 2).

Терапия: солу­медрол (по 1000 мг № 3), L­лизина эсцинат, пирацетам, мильгамма. Восстановилась болевая и вибрационная чувствительность, восстановилась сила в левых конечностях. Амбулаторно получал фезам, мексидол.

Через 6 месяцев обострение в виде онемения и неловкости в левой кисти, нарушение чувствительности в правой ноге. В неврологическом статусе: легкий дистальный парез левой верхней конечности. Анизорефлексия S > D, гипестезия тыльной поверхности левой кисти. Дизестезия правой нижней конечности. Нарушения функций тазовых органов в виде периодического энкопреза.

МРТ головного мозга: значительно уменьшились размеры очага в правой теменной области. Однако определяется увеличение количества очагов в субкортикальных и глубинных отделах обоих полушарий головного мозга, в области заднего отдела внутренней капсулы справа, в мозолистом теле. Определяются очаги, накапливающие гадовист.

Терапия: метилпреднизолон (по 500 мг № 3), ацелизин, пирацетам. Восстановилась сила в левой кисти, энкопреза не отмечалось.

Начата иммуномодулирующая терапия — копаксон.

Через 2 месяца обострение в виде онемения в ногах, слабости в правой руке. В неврологическом статусе: легкий парез правой верхней конечности, снижение вибрационной чувствительности в нижних конечностях до 7–8 секунд, рефлексы спинального автоматизма с уровня L1.

Терапия: копаксон, ацелизин, пентоксифиллин, актовегин, церебролизин, глиатилин. Восстановилась сила в правой руке, купировались сенситивные нарушения. Амбулаторно получал копаксон, олатропил, нуклео ЦМФ форте.

Копаксон после 6 месяцев терапии был отменен (отказ ребенка).

Ухудшение через 4 месяца (через 1 месяц после отмены копаксона) в виде двоения в глазах, шаткости при ходьбе, головокружения, головных болей. В неврологическом статусе: глазные щели D < S, зрачки D = S. Сходящееся косоглазие OD. Диплопия при взгляде прямо, в стороны. Нистагм горизонтальный влево. Задний межъядерный офтальмопарез. Синдром ресниц справа. Сглажена левая носогубная складка. Глотание и речь не нарушены. Кератодермия ладоней и стоп. В пробе Барре слегка отстает правая рука. Рефлексы с рук повышены, S > D. Коленные высокие, D > S. Ахилловы высокие, S > D. Патологических стопных знаков нет. Брюшные рефлексы S < D, быстро истощаются. В пробе Ромберга неустойчив, отклоняется вправо. ПНП выполняет удовлетворительно. Легкая атаксия при ходьбе. Вибрационная чувствительность в ногах: D — 6 с, S — 13 с. Нарушения функции тазовых органов нет.

Осмотр окулиста: VOD = 0,6, VOS = 0,45 (с/к). Миопия слабой степени с астигматизмом обоих глаз. Частичная атрофия зрительных нервов.

Зрительные вызванные потенциалы: хроматический и ахроматический ШП выявляет удлинение латентности N75, P100, N145 с сохранением амплитуды. Межполушарная асимметрия.

Когнитивные вызванные потенциалы: снижение амплитуды (нарушение процессов направленного внимания, сенсорная задержка в обработке информации). Удлинение P300 (нарушение переработки информации и модально­специфической рабочей памяти в процессах принятия решения при исследовании абстрактно­вербального паттерна). Удлинение N400 (нарушение семантического и ассоциативного понимания и памяти при исследовании абстрактно­вербального паттерна и эпизодической памяти).

МРТ головного мозга: уменьшились размеры очагов.

Билирубин — 18,6 мкмоль/л (непр.), АСТ — 0,092 мккат/л, АЛТ — 0,10 мккат/л.

Терапия: солу­медрол, L­лизина эсцинат, ацелизин, диакарб, пирацетам в/в, цитофлавин в/в­кап., затем внутрь, нейробион, аспаркам, пентоксифиллин в/в­кап., затем трентал внутрь. На фоне терапии купировались атаксия, диплопия, головокружение, улучшилась вибрационная чувствительность (D — 10 с, S — 12 с).

Обсуждение

Неэпидермолитическая ладонно­подошвенная кератодерма обусловлена мутацией кератина 16; цитогенетическая локализация 17q12­q22 (MIM: 148360; Nonepidermolytic palmoplantar keratoderma; 17q12­q22; KRT 16) [21, 22].

Однако кроме семейных случаев изолированной кератодермы описаны клинические варианты в сочетании с дистрофией ногтей, моторной и сенсорной невропатией у 10 членов из 4 семей [15, 18, 21]; с умственной отсталостью и спастической параплегией — у 4 братьев (Х­сцепленный тип) [7]; кератодерма со спастической параплегией (аутосомно­доминантный тип) [14, 21]. A. Lossos с соавторами (1995) сообщил о новом нейрокутанном синдроме с АР­наследованием: наследственная лейкоэнцефалопатия, которая включала пальмоплантарную кератодерму с раннего детского возраста и прогрессирующий тетрапарез с когнитивными нарушениями в подростковом возрасте. МР­исследование обнаружило вовлечение белого вещества и псевдодефицит арилсульфатазы, которые были идентифицированы также у членов семьи. Изучение культуры фибробластов кожи выявило увеличенный уровень (mRNA)­мессенджера коллагена VI типа у пациента и родственников [10].

Разнородность описанных клинических синдромов свидетельствует о генетической гетерогенности, что предопределило наш поиск.

Картирование генов выявило, что с 17q12­q22 ассоциированы гены рецептора фактора роста нейрона (NGFR); MIM: 162010 [9, 22]; и рецептора кортикотропин­рилизинг гормона (CRHR); MIM: 122561 [13, 22]. CRHR — мощный посредник эндокринных, вегетативных, динамических и иммунных ответов на стресс. Снижение активности CRHR приводит к уменьшению кортикотропного рилизинг­гормона и динорфина в перивентрикулярном ядре гипоталамуса, стриатуме и выраженным соматическим, вегетативным, эндокринным и иммунологическим нарушениям [12].

В свою очередь, NGFR­ген (альтернативное название p75(NTR) или CD271) является нейротрофным рецептором, он имеет низкую аффинность с рецептором тропомиозинкиназы (TRKA) [1, 2, 22]. Рецептор p75(NTR) — ключевой посредник миелинизации в периферической нервной системе и регенерации нервных волокон [2]. NGFR­ген и TRKC­рецепторы имеют противоположные эффекты: миелинообразованию препятствует отсутствие функционального p75(NTR), миелинизация увеличивается, когда блокируется активность TRKC [4]. Таким образом, NGFR вовлекается в зависимую синаптическую пластичность [17]. Антитела к p75(NTR) выключают MAG­индуцированный аксональный рост и увеличение кальция как в нейронах, так и в рецепторах p75(NTR) [16, 20]. Нарушение клеточной полярности и активации p75(NTR) в глиально­аксональном соединении является критическим для миелинизации [3, 19]. TRKC, BDNF и NТ­4 могут вызывать апоптоз симпатических нейронов через рецептор p75, а его выраженность регулирует NGF­TRKC соотношение [5]. Эти нейротрофины активизируют p75­медиаторный киллинг симпатических нейронов, вызывают апоптоз через индукцию сфингомиелинового цикла и увеличение продукции церамидов [6]. Сигналы от p75(NTR) также способствуют дифференцированной регенерации клеток печени, препятствуя пролиферации [11], экспрессия p75(NTR) регулирует дегенерацию сетчатой оболочки и апоптоз фоторецепторов [8].

Таким образом, вышеописанные факторы, по­видимому, являются составляющими патогенеза представленного заболевания.

Клиническое наблюдение, особенности течения заболевания и анализ литературы способствовали пересмотру первичного диагноза и определению дальнейшей тактики.

У ребенка имеет место лейкоэнцефаломиелопатия с наследственной ладонно­подошвенной кератодермой, синдром рассеянного энцефаломиелита (глазодвигательные нарушения, частичная атрофия зрительных нервов, атаксия, рефлекторная пирамидная недостаточность, снижение вибрационной чувствительности, умеренные когнитивные селективные расстройства).