Международный эндокринологический журнал 5(11) 2007

В 1934 г. Штейн и Левенталь увековечили свои имена, впервые описав 7 пациенток с аменореей и поликистозной морфологией яичников. Неудача консервативного лечения этих женщин вызвала необходимость хирургического вмешательства, во время которого обнаружились увеличенные в объеме яичники с утолщенной капсулой и множеством мелких фолликулов. Было выдвинуто предположение, что утолщение капсулы яичников лежит в основе этого заболевания, что косвенным образом было подтверждено эффективностью резекции трех четвертей пораженных яичников.

Прошли годы, совершенствование фундаментальных знаний и лабораторных возможностей открывало все новые и новые стороны этого заболевания, но и сегодня синдром поликистозных яичников (СПКЯ) остается одной из самых непознанных гинекологических патологий.

Диагностика СПКЯ

В отечественной литературе принято делить СПКЯ на первичный (болезнь поликистозных яичников) и вторичный. Зарубежные классификации не предусматривают такого деления, используя термин СПКЯ лишь в отношении первичных форм, а вторичные рассматриваются в рамках тех заболеваний, симптомом которых они являются. Нам кажется более логичной именно эта классификация.

Согласно современным представлениям, наличие всех классических симптомов СПКЯ, таких как аменорея, бесплодие, гирсутизм и ожирение, не обязательно для постановки диагноза. Хотя существуют значительные противоречия в определении СПКЯ, наиболее приемлемым является определение, сформулированное в 1990 г. на конференции, организованной Национальным институтом здоровья детей и развития человека и Национальным институтом здоровья США (NICHHD/NIH). Согласно ему, для постановки диагноза СПКЯ необходимо наличие у пациентки (в порядке значимости): а) гиперандрогении, выявленной клинически или лабораторно; б) расстройства овуляции; в) исключения других причин гиперандрогении, таких как адреногенитальный синдром, синдром Кушинга, гиперпролактинемия, андрогенпродуцирующая опухоль и др. [26]. С учетом указанных выше диагностических критериев частота встречаемости этого заболевания составляет от 1 до 7 %.

Несмотря на принятые критерии, диагностировать СПКЯ крайне сложно. Это во многом связано с большой вариабельностью частоты встречаемости тех или иных симптомов среди женщин, страдающих этим заболеванием.

Как удалось установить при анализе больших групп женщин с СПКЯ, аменорея или олигоменорея встречаются лишь в 47–66 % случаев [4, 26]. Клинические проявления гиперандрогении, такие как гирсутизм и акне, наблюдаются в среднем у 70 и 25–35 % больных соответственно [4], но их развитие в большей степени зависит от этнических факторов, а также от активности 5-альфа-редуктазы кожи. Вирилизация встречается крайне редко и всегда развивается постепенно [37].

Ожирение (индекс массы тела (ИМТ) > 25) определяется у 35–50 % женщин с СПКЯ [37] и характеризуется повышенной частотой встречаемости гирсутизма, бесплодия и нарушения овуляторной функции [4, 37]. В целом наличие ожирения всегда ассоциируется с более выраженным проявлением симптомов СПКЯ.

Изменения лабораторных показателей при СПКЯ также отличаются большой вариабельностью. Как отмечено выше, гиперандрогения — один из основных симптомов для постановки диагноза СПКЯ. Выявлено, что повышение уровня свободного тестостерона наблюдается у 88 % женщин с признаками гирсутизма и олигоменореи [41], причем оно более выражено, чем у женщин с другими причинами нарушения овуляции, за исключением андрогенпродуцирующей опухоли. На практике для выявления гиперандрогении в большинстве случаев используется определение концентрации общего тестостерона в сыворотке крови. Сравнительный анализ 6 наиболее часто используемых наборов для определения общего тестостерона с контролем результатов методиками, применяемыми в исследовательских лабораториях, продемонстрировал существенные различия между значениями концентрации, определенными с помощью тестированных наборов, и показателями, полученными у тех же больных в исследовательских лабораториях (от 57 до 115 %) [6, 39, 40]. Наибольшая разница отмечалась между результатами, полученными у больных с низким и нормальным уровнем SHBG (глобулин, связывающий половые гормоны). Этот факт имеет большое значение, поскольку при СПКЯ часто имеет место снижение уровня SHBG, обусловленное гиперинсулинемией и ингибирующим воздействием гиперандрогенемии на синтез этого белка в печени [10, 23]. Кроме того, пульсирующий характер секреции прегормонов надпочечниками и циклические процессы в яичниках во время менструального цикла также обусловливают колебание концентрации андрогенов в крови. Для коррекции ошибочных показателей рядом авторов предложено производить повторные исследования концентрации тестостерона в сыворотке [10, 23]. Таким образом, неточность лабораторных показателей может объяснить отсутствие гиперандрогенемии у женщин с признаками гирсутизма, а различная чувствительность тканей к андрогенам, обычно связанная с этническими причинами, может обусловливать отсутствие клинических проявлений повышения уровня андрогенов в крови. Именно с этих позиций формулируется критерий постановки диагноза СПКЯ, предполагающий наличие либо клинических, либо лабораторных признаков гиперандрогении.

Известно, что у 75 % женщин с СПКЯ повышен уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови, что является следствием высокой амплитуды и частоты его секреции гипофизом [14, 27, 38]. Соотношение ЛГ/ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) — довольно часто используемый диагностический признак, однако он также является относительно недостоверным критерием диагностики СПКЯ. Тому несколько причин. Во-первых, это связано с пульсирующим характером секреции ЛГ, ограничивающим значимость однократного измерения. Во-вторых, использование различных методик определения ЛГ дает достаточно противоречивые результаты, при этом достоверно установлено, что радиоиммунный метод имеет выраженную тенденцию к гипердиагностике [15]. В-третьих, есть исследования, показавшие наличие высокого значения соотношения ЛГ/ФСГ у части здоровых женщин в раннюю фолликулярную фазу цикла [37, 38], кроме того, нет четкого представления о том, какое соотношение ЛГ/ФСГ является пороговым, чтобы стать критерием постановки диагноза СПКЯ. В-четвертых, установлено, что у больных СПКЯ ИМТ имеет обратную зависимость от амплитуды секреции ЛГ и его базального уровня, что значительно ограничивает диагностическую значимость соотношения ЛГ/ФСГ у женщин с повышенным ИМТ [2, 38]. И последнее, овуляция, спорадически возникающая у женщин с СПКЯ, может нормализовать соотношение ЛГ/ФСГ в течение 2–3 недель [22, 38].

Ультразвуковое сканирование яичников является рутинным методом диагностики СПКЯ. Количество фолликулов — наиболее часто используемый параметр для описания поликистозных яичников. Большинство исследователей сходятся в том, что для данного синдрома характерно наличие более 10 фолликулов размером от 2 до 8 мм в диаметре. Объем яичников нередко также увеличен, в среднем в 1,5–3 раза. Повышение эхоплотности стромы яичников, вероятно, в большинстве случаев является субъективным признаком. При использовании количественной методики, сходной с текстурным анализом, было показано отсутствие различий в эхогенности стромы нормальных и поликистозных яичников, что еще раз подчеркивает субъективную природу признака [7]. В целом значение поликистозных яичников для диагностики СПКЯ остается спорным.

В крупных исследованиях при наличии ультразвуковой картины поликистозных яичников клинико-биохимические признаки синдрома наблюдались у 50–75 % женщин [4, 16]. Наиболее часто поликистозные яичники ассоциируются с нарушениями менструального цикла и гирсутизмом (60–70 %), гораздо реже — с изменениями соотношения ЛГ/ФСГ (около 40 %) [4, 34]. Комбинация поликистозных яичников со всеми диагностическими критериями СПКЯ наблюдается в среднем в 55 % случаев [16, 26]. При исследовании здоровых добровольцев поликистозные яичники с помощью ультразвукового сканирования были выявлены в 22 % случаев [31]. В общей популяции в зависимости от возраста поликистозная морфология яичников обнаруживается в 6–14 % случаев при отсутствии других признаков заболевания [24, 34]. Учитывая, что третьим диагностическим критерием СПКЯ является исключение других причин гиперандрогении, важно отметить, что у 55 % женщин с адреногенитальным синдромом при ультразвуковом исследовании имеет место типичная картина поликистозных яичников [20].

Таким образом, ультразвуковое исследование яичников не требуется для постановки диагноза СПКЯ, поскольку не имеет достаточной доказательной ценности при отсутствии других критериев. Хотя в большом количестве исследований [4, 16, 34] показана связь между поликистозными яичниками и гиперандрогенией или нарушениями овуляции, можно все же полагать, что их наличие следует рассматривать в качестве фактора риска или предшественника развития истинного синдрома.

Представленные выше в целом противоречивые данные свидетельствуют о сложности постановки диагноза СПКЯ. Во избежание гипердиагностики этого заболевания крайне важной является адекватная оценка диагностической ценности всех выявляемых клинических симптомов. Подчеркнем, что СПКЯ является диагнозом исключения и встречается реже, чем отдельные его клинические симптомы.

Патогенез СПКЯ

Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени так и не удалось сформулировать единую концепцию патогенеза СПКЯ. Ее создание во многом зависит от ответа на вопрос: что является первичным нарушением, запускающим развитие этого синдрома? Сегодня в патогенезе СПКЯ выделяют нарушения в четырех различных отделах нейроэндокринной системы, каждое из которых, при прочих равных условиях, может претендовать на триггерную роль. Это нарушения на уровне яичников, надпочечников, гипоталамо-гипофизарной системы и периферических инсулинчувствительных тканей.

Регуляция интраовариальной продукции андрогенов крайне важна для нормального функционирования яичников. Андрогены — «необходимое зло» для яичников: с одной стороны, они являются облигатным субстратом для синтеза эстрадиола, обеспечивающего рост фолликулов, с другой — излишек андрогенов препятствует нормальному развитию фолликулов, нарушает процесс селекции доминантного фолликула и вызывает атрезию. Таким образом, синтез андрогенов должен сохраняться на минимально необходимом для яичников уровне.

Известно, что гиперандрогенемия при СПКЯ в наибольшей степени обусловлена андрогенами яичникового происхождения, что долгое время давало повод предполагать наличие специфической мутации в генах, кодирующих ферменты, участвующие в их синтезе. Несмотря на многочисленные исследования, специфического дефекта в ферментных системах, встречающегося при СПКЯ в большинстве яичников, найти не удалось [17, 25, 32, 33]. В то же время было показано, что активность ферментных систем, в особенности цитохрома Р450с17, повышена, что с большей вероятностью соответствует состоянию дисрегуляции, нежели проявлению мутации.

Ферментные системы, ответственные за синтез андрогенов в яичниках, располагаются в теке, а основным их регулятором является ЛГ. Отмечено, что при СПКЯ клетки теки проявляют гиперчувствительность к воздействию ЛГ [19]. Основным механизмом развития гиперчувствительности клеток теки к ЛГ является способность инсулина и инсулиноподобных факторов роста I и II (IGF) блокировать через свои специфические рецепторы гомологическую десенситизацию рецепторов ЛГ [8]. Это усиливает стимулирующий эффект ЛГ на продукцию андрогенов клетками теки. Кроме того, инсулин инициирует преждевременную чувствительность клеток гранулезы к ЛГ, вызывая терминальную дифференцировку (лютеинизацию) 5–8-миллиметровых фолликулов (в норме клетки гранулезы в доминантном фолликуле становятся чувствительны к ЛГ, когда их размер превышает 10 мм) [28]. Это приводит к остановке роста антральных фолликулов и их атрезии. В дополнение к вышеописанным эффектам инсулин совместно с IGF I и II, независимо от ЛГ, усиливают секрецию андрогенов клетками теки, а также стимулируют пролиферацию клеток стромы яичника [23].

Таким образом, усиление секреции ЛГ гипофизом, судя по всему, не является первичным нарушением, поскольку, как было описано выше, в норме избыточная стимуляция ЛГ регулируется механизмом десенситизации рецепторов. Избыточная секреция гипофизом ЛГ, наблюдаемая у большинства больных СПКЯ, имеет вторичный характер, и ее роль заключается лишь в усилении интраовариального дефекта.

Повышенная секреция ЛГ гипофизом встречается у 75 % больных СПКЯ [27]. Для объяснения этого феномена предложен ряд гипотез. В частности предполагается наличие дефекта на уровне гипоталамуса, гипофиза и системы обратной связи половых гормонов.

Впервые связь между нарушением углеводного обмена и гиперандрогенией была показана в 1921 г. Achard и Thiers, которые описали состояние, образно названное «диабет бородатых женщин» [11]. Сегодня наличие связи между инсулинорезистентностью (ИР) и СПКЯ стало общепризнанным, причем если раньше ИР рассматривалась как характеристика СПКЯ, ассоциированного с ожирением, то в настоящее время установлено, что ИР может иметь место и при отсутствии повышенного ИМТ [42].

Под ИР понимают снижение чувствительности клеток к инсулину, приводящее к гиперинсулинемии. Существует два типа ИР — А и В. Тип А ИР связан с мутацией в гене, кодирующем рецептор инсулина, а тип В — с наличием антител к этому рецептору. У больных СПКЯ не удалось обнаружить таких мутаций [36], а антитела к рецепторам выявляются лишь у незначительной части пациентов [42]. Ярко выраженная ИР иногда приводит к развитию так называемого HAIR-AN синдрома (HyperAndrogenism, Insulin Resistance, Acanthosis Nigricans), выявляемого у некоторых больных СПКЯ.

Большинство исследователей сходятся во мнении, что ИР при СПКЯ связана с наличием дефекта в пострецепторном отделе мест связывания инсулина [12, 42, 43]. После связывания инсулина с рецептором происходит аутофосфорилирование тирозинового основания интрацитоплазматической части рецептора, что позволяет в дальнейшем фосфорилировать другие внутриклеточные субстраты, такие как, например, IRS-1 (insulin receptor substrate-1) [42]. Важно отметить, что дефект пострецепторных механизмов действия инсулина проявляется лишь нарушениями его метаболической функции, тогда как его активность в отношении органов репродуктивной системы сохраняется неизменной [18, 27].

Как было описано выше, гиперинсулинемия, обусловленная ИР, играет важную роль в развитии и/или усугублении нарушений в яичниках, надпочечниках и гипоталамо-гипофизарной системе. Вообще, ИР является единственной уникальной характеристикой СПКЯ, отличающей его от других состояний, сопровождающихся гиперандрогенией и нарушениями овуляторной функции.

Итак, патогенез СПКЯ может быть представлен следующим образом. Вследствие генетического дефекта в одной из киназ происходит фосфорилирование сериновых оснований, что проявляется нарушением пострецепторного механизма действия инсулина с развитием ИР и дисрегуляцией цитохрома Р450с17 в яичниках и надпочечниках. Эта комбинация нарушений приводит к развитию избыточного адренархе, которое, в свою очередь, способствует резистентности пульс-генератора гонадотропин-рилизинг-гормона (ГТРГ) к ингибирующему воздействию низких концентраций эстрадиола и прогестерона. В отсутствие замедляющих стимулов высокая частота секреции ГТРГ благоприятствует секреции ЛГ. В яичниках нарушается созревание фолликулов, что усугубляется эффектом гиперинсулинемии. Инсулин совместно с IGF блокирует гомологическую десенситизацию рецепторов ЛГ, приводя к усилению воздействия ЛГ на продукцию андрогенов в клетках теки, что усиливает дисрегуляцию цитохрома Р450с17, а также вызывает преждевременную лютеинизацию гранулезных клеток, способствуя остановке роста фолликулов. Инсулин также сенситизирует клетки гранулезы к воздействию ФСГ, что компенсирует его относительную недостаточность. В свою очередь, ФСГ индуцирует экспрессию рецепторов ЛГ в теке и стимулирует продукцию ингибина, повышающего синтез андрогенов, которые усиливают продукцию ингибина, замыкая порочный круг. Кроме того, инсулин, вероятно, усиливает эффект ГТРГ на продукцию ЛГ гипофизом. В итоге развивается состояние, характеризующееся гиперандрогенемией и ановуляцией (рис. 1).

Несмотря на интенсивное изучение, этиология и патогенез СПКЯ до сих пор представляют лишь набор фактов, объединенных различными гипотезами, одну из которых мы представили в этой статье. Очевидно, что большое значение в патогенезе этого синдрома играет ИР, что в последнее время получает все больше подтверждений в результате успешной терапии СПКЯ с применением пероральных сахаропонижающих препаратов, одним из которых является метформин. Важной, не решенной до настоящего времени проблемой патогенеза СПКЯ остается определение вероятного дефекта гена, ответственного за фосфорилирование серина, и точного механизма его наследования. Другая проблема — гипердиагностика этого заболевания, связанная с отсутствием четких, общепринятых критериев постановки диагноза, что становится причиной неоправданных хирургических вмешательств. Тем не менее уже сегодня отказ от чисто ультразвуковой диагностики СПКЯ и адекватная оценка всех выявляемых симптомов могут существенно улучшить ситуацию.

Лечение СПКЯ

Пероральные сахароснижающие препараты

Перед рассмотрением применения сахороснижающих препаратов при СПКЯ необходимо остановиться на методах определения ИР, гиперинсулинемии. Лабораторные тесты, применяющиеся для определения ИР, включают: измерение натощак концентрации инсулина и соотношения глюкозы к инсулину; измерение уровней глюкозы и инсулина после перорального или внутривенного введения глюкозы; измерение уровня глюкозы после внутривенного введения инсулина; тест толерантности к глюкозе.

За исключением теста толерантности к глюкозе, перечисленные лабораторные исследования являются специфичными, но недостаточно чувствительными. Так, например, наличие гиперинсулинемии натощак всегда ассоциировано с ИР, но у многих женщин с ИР гиперинсулинемия натощак не выявляется. Единственной лабораторной методикой обнаружения ИР, объединяющей чувствительность и специфичность, является глюкозотолерантный тест, однако он очень сложен в постановке и редко применяется в повседневной клинической практике. Таким образом, в большинстве случаев врачу приходится ставить диагноз на основании клинических признаков и простых лабораторных тестов.

Клинические симптомы ИР включают: ИМТ более 27 кг/м²; соотношение окружности бедер к окружности плечевого пояса более 0,85; окружность талии более 100 см; аcanthosis nigricans.

ИМТ является основным определяющим фактором ИР и гиперинсулинемии. Женщины с ИМТ более 27 кг/м² достаточно часто имеют нарушение толерантности к глюкозе. Если ИМТ превышает 30 кг/м², то можно уверенно говорить о наличии ИР. Напротив, крайне редко ИР имеет место при ИМТ менее 22 кг/м².

При помощи множества исследований удалось показать, что снижение избыточной массы тела у женщин с гиперандрогенемией и ИР приводит к уменьшению уровня андрогенов в крови, возобновлению овуляторной функции и, как следствие, развитию беременности.

Однако снижение массы тела достаточно сложный процесс, поэтому для нормализации метаболических нарушений, являющихся частью СПКЯ, применяются пероральные сахароснижающие препараты.

Метформин был синтезирован в 1957 г. и широко используется для лечения сахарного диабета 2-го типа. Он относится к группе бигуанидов и приводит к снижению уровня инсулина в крови, не вызывая при этом гипогликемии. Кроме того, метформин угнетает избыточный синтез глюкозы печенью за счет подавления глюконеогенеза и повышает чувствительность тканей к инсулину, что, в частности, подтверждается снижением потребности в инсулине при использовании этого препарата у больных сахарным диабетом 1-го типа.

Первое сообщение об использовании метформина у больных СПКЯ было опубликовано в 1994 г. В этом исследовании 26 женщинам, страдающим СПКЯ на фоне ожирения, метформин (1500 мг в день) назначался в течение 8 недель. В результате лечения было достигнуто существенное снижение уровней инсулина и тестостерона в крови. 3 из 26 женщин забеременели.

В целой серии последующих исследований было показано, что терапия метформином приводит к снижению уровней стимулированной ГТРГ продукции ЛГ, увеличению концентрации половых гормонов, связанных с глобулинами, а уровень тестостерона в среднем снижается на 40-60 %.

Использование высоких доз метформина было обусловлено назначением этого препарата женщинам с СПКЯ на фоне ожирения. Однако около 20 % пациенток, страдающих СПКЯ, имеют нормальную массу тела. Таким больным метформин обычно назначают в меньшей дозе с постепенным ее увеличением в зависимости от динамики лабораторных показателей. Первоначальная доза метформина — 500 мг/сут., в последующем она может еженедельно возрастать на 500 мг, достигая в ряде случаев 2000 мг/сут.

Эффективность терапии метформином у женщин с нормальной массой тела оказалась выше, чем у больных СПКЯ на фоне ожирения.

Клинически на фоне терапии метформином у больных СПКЯ нормализуется менструальный цикл, а в ряде случаев самостоятельно восстанавливается овуляторная функция. У некоторых пациенток, у которых предыдущие попытки индукции овуляции с применением кломифена окончились неудачно, терапия метформином на 80–90 % повышала вероятность возникновения овуляции в циклах индукции, следующих за курсом приема этого препарата.

Метформин оказывает положительное воздействие на течение беременности у больных СПКЯ. Известно, что на фоне этого заболевания частота привычного невынашивания беременности колеблется от 30 до 50 %. Кроме того, возрастание во время беременности концентрации тестостерона может привести к вирилизации плода женского пола.

Одними из проявлений СПКЯ являются метаболические нарушения, например синдром Х, характеризующийся гиперинсулинемией, гиперлипидемией и артериальной гипертензией. Гиперлипидемия у больных СПКЯ сопровождается снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на фоне повышения уровня триглицеридов, в связи с чем повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, СПКЯ в значительной степени повышает вероятность развития сахарного диабета 2-го типа.

В ряду медикаментозных средств, применяющихся для лечения СПКЯ, только метформин способен нивелировать проявления метаболического синдрома. Было показано, что длительный прием этого препарата снижает артериальное давление, уменьшает уровень триглицеридов и концентрацию ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, ответственного за развитие тромботических осложнений. В ряде исследований показана способность метформина повышать уровень ЛПВП в крови больных СПКЯ.

Таким образом, полноценное патогенетическое лечение СПКЯ, наряду с индукторами овуляции, должно включать пероральные сахароснижающие препараты, в первую очередь метформин. Терапия метформином направлена на основные звенья патогенеза СПКЯ, что приводит не только к нивелированию явлений метаболического синдрома и устранению гиперинсулинемии, но и к сопутствующему снижению уровня андрогенов, восстановлению нормального менструального цикла и иногда к самостоятельному возобновлению овуляции. Кроме того, прием метформина облегчает индукцию овуляции кломифеном даже в тех случаях, когда этот препарат ранее оказывался неэффективным.

Индукторы овуляции

С целью индукции овуляции с 1967 г. широко используется кломифен, хотя первоначально этот препарат был разработан для контрацепции. Кломифен — синтетический нестероидный агонист/антагонист эстрогенов. Он состоит из смеси транс-изомеров (энкломифен) и более активных цис-изомеров (зикломифен) в соотношении примерно 3 : 2. По химической структуре кломифен отдаленно напоминает диэтилстильбэстрол. В отличие от эстрадиола, связывающего эстрогенные рецепторы несколько часов, кломифен способен оккупировать их в течение нескольких недель. Препарат не оказывает прогестагенного, кортикотропного, андрогенного и антиандрогенного эффектов. Он хорошо абсорбируется из пищеварительного тракта, метаболизируется в печени и выводится преимущественно через кишечник. Период полувыведения кломифена составляет 5 дней.

После введения кломифен связывается с рецепторами эстрогенов в гипоталамусе, что приводит к блокаде функционирования системы отрицательной обратной связи. В ответ гипоталамус увеличивает частоту импульсов ГТРГ, усиливая этим высвобождение ФСГ гипофизом. В течение 5-дневного курса приема кломифена в крови возрастают концентрации ФСГ, ЛГ и эстрадиола. После окончания введения препарата концентрация эстрадиола продолжает возрастать, активизируя механизмы отрицательной и положительной обратной связи, обеспечивающие возникновение полноценной овуляции.

Таким образом, кломифен косвенным путем стимулирует овуляцию, инициируя и поддерживая последовательность событий, характеризующих нормальный физиологический менструальный цикл.

На яичниковом уровне кломифен может проявлять свойства агониста рецепторов эстрогенов, стимулируя обусловленную ФСГ экспрессию рецепторов ЛГ в клетках гранулезы. Кроме того, кломифен независимо от ГТРГ может стимулировать высвобождение гонадотропинов гипофизом. В плазме крови и фолликулярной жидкости препарат обнаруживается на протяжении месяца после окончания курса терапии.

Обладая эстрогенными и антиэстрогенными свойствами, кломифен оказывает биологическое воздействие не только на гипоталамус, гипофиз и яичники, но и на другие органы репродуктивной системы, в частности на эндометрий, цервикальный секрет и влагалище.

Оценивая противоречивые результаты исследований, можно предположить, что отрицательные или положительные эффекты кломифена на указанные выше процессы зависят от состояния организма женщины, в частности его «рецепторного статуса», перед началом терапии. Анализ протоколов исследований показал, что в подавляющем большинстве случаев такого рода исследования не проводились.

Другим объяснением противоречивости данных в отношении эффектов кломифена может быть тот факт, что возраст женщин, участвовавших в исследованиях, различался, что позволяет говорить о разном «качестве» фолликулярного аппарата яичников и состоянии органов- мишеней, определяющих восприимчивость к терапии. Кроме того, в большинстве протоколов предусматривался анализ только одного цикла приема кломифена в дозе 50 мг, что, вообще, должно расцениваться как проба с этим препаратом.

Тем не менее в исследовании, посвященном влиянию кломифена на экспрессию в эндометрии фактора, способствующего нидации Е-кадгерина, кломифен не только не снижал этот показатель в лютеиновую фазу цикла, но даже повышал его.

Удачная индукция овуляции при применении кломифена зависит от строгого отбора пациентов. Препарат наиболее эффективен у женщин с неизмененной эндогенной продукцией эстрогенов и нормальным уровнем ФСГ. Указанным критериям соответствует достаточно большая и гетерогенная группа нозологических форм.

С меньшей эффективностью кломифен индуцирует овуляцию у больных с ановуляцией, обусловленной выраженной гипоталамической недостаточностью. Однако, хотя общепринятым стандартом ведения таких больных является применение ГТРГ, недавно появились схемы лечения этого вида ановуляции с использованием кломифена.

Наиболее низка вероятность индукции овуляции кломифеном у больных с синдромом истощенных яичников. При наличии этого заболевания наиболее адекватным методом достижения беременности является экстракорпоральное оплодотворение с донорской яйцеклеткой.

По данным различных источников, эффективность кломифена в отношении индукции овуляции колеблется от 75 до 90 %, а частота наступления беременности — от 37 до 97 %. В связи с наличием группы так называемых нонреспондеров были сформулированы критерии эффективности/резистентности, позволяющие с большой вероятностью прогнозировать эффективность проведения программы стимуляции овуляции с применением кломифена.

С этой целью Imani и соавт. была разработана специальная оценочная шкала, базирующаяся на следующих 4 первичных скрининговых параметрах: индекс свободных андрогенов (ИСА), вычисляемый по формуле: (тестостерон x 100) / стероидсвязывающий глобулин; ИМТ (кг/м²); средний объем яичников (мл); тип нарушения менструальной функции (олигоменорея или аменорея).

Для оценки предполагаемой эффективности кломифена у конкретной пациентки необходимо провести обследование и представить значения указанных параметров в баллах в соответствии с данными специальной таблицы. Затем подсчитывается сумма баллов и по графику (рис. 2) определяется ожидаемая эффективность препарата. С увеличением суммы баллов возрастает резистентность к терапии кломифеном.

Например, ИСА = 8,7; ИМТ = 29,4 кг/м², средний объем яичников 13 мл и нарушение менструальной функции по типу аменореи дают в сумме 40 баллов. Это означает, что ожидаемая резистентность к терапии кломифеном составляет 65 %.

По мнению ряда авторов, помимо объема яичников, еще одним характерным ультразвуковым признаком нонреспондеров является наличие множества мелких фолликулов более 9 мм в диаметре.

Стандартная схема применения кломифена предполагает первоначальное его назначение в дозе 50 мг с 5-го по 9-й день спонтанного или индуцированного прогестинами менструального цикла, что расценивается как проба с этим препаратом. В зависимости от предварительной оценки типа менструального цикла (в частности, его продолжительности и особенностей колебаний базальной температуры) 1-й день приема кломифена может быть смещен к началу цикла, вплоть до его первого дня. Такой подход оправдан при коротком менструальном цикле.

Приблизительно у половины пациенток овуляция возникает уже при первом цикле приема кломифена, что чаще всего документируется появлением характерной двухфазности базальной температуры. Женщинам, у которых не удалось индуцировать овуляцию с помощью первого цикла, дозу кломифена увеличивают до 100 мг в день, и препарат назначается в течение тех же 5 дней. Эффективная доза зависит от веса пациентки. Если масса тела превышает 90 кг, первоначальная доза препарата должна быть увеличена до 100 мг.

У 25 % женщин, у которых доза 50 мг оказалась неэффективной, овуляция может быть достигнута за счет применения кломифена в дозе 100 мг. Если и с ее помощью не удается индуцировать овуляцию, препарат назначается в максимально допустимой дозе 150 мг. Даже при ее использовании остаются женщины (10–15 %), у которых овуляция не достигается, — это так называемые относительные, или пограничные нонреспондеры. Им рекомендуют продолжить прием 150 мг препарата в течение 3 месяцев с последующим снижением дозы до 100 мг, а затем до 50 мг. Снижение дозы обусловлено наличием пролонгированного терапевтического эффекта. Индукция овуляции может наблюдаться даже в циклах, следующих за отменой кломифена.

По достижении минимальной дозы, при применении которой регистрируется овуляция, дальнейшее ее изменение не требуется. Принимать минимальную эффективную дозу кломифена необходимо от 3 до 6 месяцев, в зависимости от того, возникла беременность или нет. В 90 % случаев беременность развивается между 4–6-м циклами приема кломифена при адекватном режиме половой жизни или проведении инсеменации.

При применении кломифена для индукции овуляции необходимо тщательно следить за графиком изменений базальной температуры или использовать другие методы мониторинга, о которых упоминалось выше. У большинства женщин овуляция возникает через 5–12 дней после приема последней дозы препарата. Наиболее оптимальным вариантом является обеспечение ультразвукового мониторинга созревания фолликула с 12-го дня менструального цикла и, когда размер фолликула превышает 20 мм, введение хорионического гонадотропина в дозе 1000 ЕД. Это позволяет с большой точностью предсказать время овуляции и обеспечить своевременное проведение мероприятий, направленных на возникновение беременности.

Для женщин, у которых стандартные дозы кломифена оказались неэффективными, разработаны схемы адъювантной терапии, позволяющие добиться индукции овуляции и в этой группе.

Наиболее часто для повышения эффективности кломифена используется его комбинация с глюкокортикоидами (в первую очередь, при повышении концентрации дигидроэпиандростерона сульфата в крови). Обычно с этой целью применяют дексаметазон в дозе 0,5 мг с 5-го по 12–14-й дни менструального цикла на фоне приема кломифена в дозе от 50 мг до 150 мг (в зависимости от наступления овуляции). Эффективность такой схемы лечения достигает 85 %. Недавно для ослабления побочных эффектов предложено вместо дексаметазона применять преднизолон. Как показали клинические испытания, преднизолон не только существенно уменьшает число и выраженность побочных эффектов, но и улучшает показатели индукции овуляции на 38 % по сравнению с группой, принимавшей только кломифен. Индекс беременности возрастает при этом на 20 %.

В группе пограничных нонреспондеров с выраженными признаками СПКЯ и повышенной массой тела кломифен следует сочетать с пероральными сахароснижающими препаратами, в частности с метформином. Последний назначают в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 35 дней. В следующие 5 дней метформин комбинируют с кломифеном в дозе 50 мг. Плацебо-контролируемое исследование показало, что у пациенток, получавших кломифен и метформин, овуляция достигалась в 90 % случаев, тогда как в группе получавших кломифен и плацебо этот показатель составлял лишь 8 %.

Хорошие результаты были получены при комбинации кломифена с блокаторами опиоидных рецепторов, например с налтрексоном в дозе 50 мг в день. Из 22 нонреспондеров у 19 удалось индуцировать овуляцию, 12 из них забеременели.

Кломифен может сочетаться и с гормонами щитовидной железы, в особенности у пациенток с уровнем трийодтиронина ниже 80 нг/мл. Иногда терапия кломифеном дополняется назначением гонадотропинов.

Оригинальным решением проблемы резистенстности к терапии кломифеном оказалась 2-месячная супрессия гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы пероральными контрацептивами с последующим повторным назначением кломифена. Из 38 женщин, у которых не удалось индуцировать овуляцию максимальной дозой кломифена, после приема оральных контрацептивов и последующего повторения курса овуляция была достигнута у 29 (79 %). Беременность наступила у 22 женщин, а кумулятивный индекс беременности составил 58 %.

Таким образом, терапия расстройств овуляции с применением кломифена не ограничивается использованием стандартной схемы его назначения. Тщательный отбор пациенток, проведение дополнительных исследований, направленных на уточнение причин ановуляции и сопутствующих заболеваний, позволяют повысить эффективность терапии кломифеном. Недифференцированное или неадекватное назначение этого препарата (всем больным подряд, в низких или, напротив, очень высоких дозах, на длительный или очень короткий срок, без надлежащего контроля за возникновением овуляции и т.д.) — порождает ошибочное мнение о средней или даже низкой эффективности этого препарата.

Прямые индукторы овуляции

С 1958 г. для индукции овуляции у женщин, резистентных к терапии кломифеном, применяется экзогенное введение гонадотропинов. Использующиеся для индукции овуляции гонадотропины бывают нескольких видов: человеческий менопаузальный гонадотропин (менотропин), содержащий по 75 МЕ ФСГ и ЛГ; рекомбинантный ФСГ (фоллитропин бета) без примеси ЛГ и других белков.

В самом начале использования гонадотропинов для индукции овуляции испытывались самые различные схемы их назначения. Целью проведения индукции овуляции с применением гонадотропинов является искусственное создание условий, наиболее приближенных к тем, при которых происходит физиологическое развитие одного доминантного фолликула.

Хотя индукция овуляции с применением гонадотропинов достаточно эффективна (частота достижения овуляции индукции — 60–100 %, частота наступления беременности — 20–75 %), этот метод чаще приводит к развитию побочных эффектов, чем терапия кломифеном. К наиболее серьезным и часто встречающимся осложнениям относятся: синдром гиперстимуляции яичников, многоплодная беременность и прерывание беременности на ранних сроках.

Чувствительность фолликулов к ФСГ имеет значительную индивидуальную вариабельность. Грань между дозой ФСГ, вызывающей физиологический рост фолликула, и дозой, приводящей к избыточной стимуляции яичников, слишком мала и очень трудно определима. Эта ситуация обусловливает необходимость максимально индивидуализированного подхода к каждой конкретной пациентке и тщательный контроль за ответом яичников с помощью ультразвукового мониторинга созревания фолликулов и измерения концентрации эстрадиола в крови.

У большинства женщин с СПКЯ процесс начального роста фолликулов не нарушен. Основной дефект заключается в остановке дальнейшего роста фолликулов и отсутствии механизма селекции доминантного фолликула. Причины развития таких нарушений подробно описаны выше. Таким образом, ответ на экзогенное введение ФСГ может существенно варьировать не только из-за наличия индивидуального порога чувствительности фолликулов к ФСГ, но и вследствие различной выраженности нарушений в яичнике.

Улучшить показатели индукции овуляции можно за счет воздействия на различные звенья патогенеза ановуляции. Так, снижение массы тела обычно сопровождается уменьшением уровней андрогенов и инсулина в крови, что обеспечивает более эффективный ответ фолликулов на стимуляцию гонадотропинами. При избыточной продукции андрогенов надпочечниками вероятность индукции овуляции может быть повышена назначением дексаметазона или преднизолона. Терапия метформином в большинстве случаев позволяет преодолеть резистентность к кломифену. В то же время при отсутствии эффекта от кломифена и необходимости назначения гонадотропинов метформин также оказывает положительное воздействие. В частности было показано, что индукция овуляции гонадотропинами на фоне терапии метформином приводит к существенному снижению частоты созревания нескольких фолликулов. Иными словами, метформин за счет еще не исследованного механизма восстанавливает в яичниках механизм селекции доминантного фолликула.

Для индукции овуляции с применением гонадотропинов предложены две схемы: возрастающая и убывающая. Возрастающая схема предполагает ежедневное назначение 2 ампул человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ; 150 МЕ) с 3–5-го дня менструального цикла под ультразвуковым контролем созревания фолликулов с определением, по возможности, уровня эстрадиола в сыворотке крови. Через 5 дней от начала введения препарата в случае, если ответ яичников недостаточен, доза может быть увеличена на 1–2 ампулы. Когда доминантный фолликул достигает 18–20 мм в диаметре, вводится человеческий хорионический гонадотропин (чХГ) в дозе 10 000 ЕД для осуществления овуляции. Для поддержания второй фазы цикла могут быть применены гестагены (дигидрогестерон, прогестерон). Если после инъекции чХГ овуляция не произошла, можно повторно ввести 10 000 ЕД препарата.

Использование возрастающей схемы эффективно в отношении индукции овуляции, но на протяжении всего цикла доза ФСГ значительно превосходит пороговое значение для фолликулов. Иными словами, это грубая схема индукции. При применении этой схемы отмечается наибольшая частота избыточного ответа яичников на индукцию, что проявляется созреванием более двух доминантных фолликулов. Это обусловлено тем, что данная схема не воссоздает физиологический процесс селекции доминантного фолликула, о котором упоминалось выше. Обычно в таких случаях чХГ не вводят, индукцию прекращают до момента, пока размер всех фолликулов не уменьшится до 10–13 мм. Иногда с этой целью на 1–2 цикла назначают монофазные пероральные контрацептивы, затем индукцию возобновляют вновь.

Кроме того, частое нежелательное созревание нескольких доминантных фолликулов, приводящее к отмене цикла индукции, в сочетании с использованием высоких доз препарата делает индукцию овуляции по возрастающей схеме крайне дорогой и недоступной многим пациенткам.

Одним из вариантов возрастающей схемы является так называемая возрастающая схема с использованием малых доз. Ее суть состоит в первоначальном назначении половины или одной ампулы чМГ в день с последующим увеличением дозы на пол-ампулы на 14-й день от начала стимуляции. Схема позволяет существенным образом снизить вероятность развития осложнений, проигрывая при этом в длительности курса индукции и эффективности.

Цель возрастающей схемы с использованием малых доз заключается в медленном и постепенном достижении пороговой дозы ФСГ, стимулирующей рост фолликулов, во избежание ее превышения. Однако, как свидетельствует практика, многим пациенткам приходится ожидать достижения этой дозы в течение нескольких недель. Предположения о возможной роли сенсибилизации фолликулов к подпороговым концентрациям ФСГ достаточно противоречивы.

Убывающая схема является наиболее физиологичной. Ее суть заключается в первоначальном назначении 2 ампул гонадотропина в сутки с 3–5-го дня спонтанного или индуцированного прогестинами менструального цикла с последующим уменьшением дозы до 1,5 ампулы в день, когда при ультразвуковом сканировании будет выявлен хотя бы один фолликул более 10 мм в диаметре. Через 3 дня от момента первого снижения дозы она вновь уменьшается до 1 ампулы в день. При использовании такой схемы в 95 % случаев удается «вырастить» один или два доминантных фолликула, длительность терапии в среднем составляет 10 дней. Кроме того, по сравнению с другими описанными выше схемами индукции овуляции на результативность убывающей схемы не оказывали влияния такие факторы, как высокий ИМТ, повышенные показатели ЛГ и тестостерона в сыворотке крови.

Использование убывающей схемы в большей степени соответствует основной задаче индукции овуляции с применением гонадотропинов, сформулированной в начале раздела. Уменьшая дозу вводимого ФСГ, мы создаем условия для осуществления механизма селекции доминантного фолликула. Ниже суммированы основные преимущества убывающей схемы индукции овуляции: профиль концентрации ФСГ во время индукции в наибольшей степени соответствует физиологическим колебаниям ФСГ во время фолликулярной фазы нормального менструального цикла; убывающая схема короче, чем остальные, и для ее проведения необходимо меньшее количество ампул препарата, т.е. стоимость индукции по убывающей схеме ниже; высокая вероятность созревания 1–2 доминантных фолликулов и, как следствие, низкая частота развития осложнений и отмены циклов индукции; отсутствие отрицательного влияния повышенной массы тела и исходно высоких уровней ЛГ на эффективность проводимой индукции; большой потенциал для внесения изменений в последующие циклы индукции.

Для индукции овуляции по указанной схеме применяется рекомбинантный ФСГ (рФСГ). В отличие от чМГ этот препарат не содержит ЛГ и примеси других белков. Как и при использовании чМГ, начальная доза рФСГ составляет 2 ампулы (100 МЕ), вводимые с 3–5-го дня менструального цикла с последующим снижением дозы в зависимости от характера ответа яичников. В целом рФСГ является более мягким и точным инструментом индукции овуляции, но одновременно более дорогим.

Таким образом, индукция овуляции с применением гонадотропинов методически более сложна, чем использование с этой целью кломифена, и требует большого врачебного опыта. Индукция овуляции гонадотропинами — дорогая процедура, поэтому врач должен максимально точно определить пороговую концентрацию ФСГ и за минимальное количество циклов добиться результата. Требуется максимально мобилизовать пациентку, объяснив ей необходимость тщательного измерения базальной температуры, проведения ультразвукового мониторирования созревания фолликула и осуществления половых актов в определенные дни цикла.

В случаях, когда индукция овуляции не достигается при применении кломифена и гонадотропинов, единственным способом восстановления овуляторной функции становится хирургическое лечение.

Хирургическое лечение

Ранее при СПКЯ с целью восстановления овуляторной функции широко применялась клиновидная резекция яичников. В настоящее время вместо нее все чаще используют каутеризацию яичников, проводимую монополярным коагулятором или аргоновым лазером. В результате указанных вмешательств в крови стремительно падают концентрации тестостерона и андростендиона. В среднем у 70 % пациенток восстанавливается овуляторная функция, снижается частота раннего прерывания беременности. Тем не менее у этой методики есть обратная сторона. Хотя подавляющая часть подобных операций производится лапароскопическим путем, после их проведения в малом тазу развивается спаечный процесс различной степени выраженности. Таким образом, если у пациентки, перенесшей хирургическую коррекцию поликистозных яичников, беременность после проведенной процедуры не наступает в кратчайший срок, существенно возрастает риск развития непроходимости маточных труб, вновь возвращающей женщину к диагнозу «бесплодие», но уже другого генеза.

Рассмотренный выше широкий спектр подходов к индукции овуляции с использованием различных классов препаратов с непрямым и прямым индуцирующим действием, возможность применения различных адъювантных схем, а также высокая эффективность терапии метформином создают ситуацию, при которой хирургический подход к лечению СПКЯ должен применяться лишь в крайнем случае. В то же время подкупающая быстрота решения проблемы поликистозных яичников с помощью хирургического лечения заставляет многих врачей отказываться от сложных и длительных схем медикаментозной терапии. В ряде случаев выбор хирургического метода обусловлен экономическими обстоятельствами — отсутствием у пациентки финансовых возможностей для проведения циклов индукции овуляции. Однако риск попадания в порочный круг лечения спаечного процесса в малом тазу путем неоднократного проведения сальпинголизиса должен заставить пациентку воздержаться от скорого отказа от медикаментозного лечения.