Международный неврологический журнал 5 (51) 2012

В последнее время в детской неврологии все более актуальной становится ранняя диагностика митохондриальных цитопатий, которые характеризуются мультисистемными нарушениями, прогрессирующим течением, утратой двигательных навыков, расстройством психических функций, кардиомиопатией. В отсутствие специфического лечения это приводит к инвалидизации ребенка и летальному исходу [1–3].

К прогрессирующим митохондриальным энцефаломиопатиям относится подострая некротизирующая энцефаломиопатия (G 31.8 по МКБ­10) — синдром Лея (Leigh Syndrome).

Синдром Лея дебютирует преимущественно в раннем детском возрасте. Развитию симптомов могут предшествовать вакцинация, перенесенные инфекционные заболевания. Частым манифестным проявлением данной патологии является нарушение вскармливания, повторные необъяснимые эпизоды рвоты, отказ от еды, слабость сосания. Неврологические расстройства, как правило, появляются постепенно, в редких случаях — остро, проявляются диффузной мышечной гипотонией, утратой ранее приобретенных двигательных навыков, экстрапирамидными и мозжечковыми симптомами. Часто развиваются дыхательные и глазодвигательные нарушения, бульбарный синдром, дизартрия, эпилептические приступы. Течение синдрома Лея неуклонно прогрессирующее, иногда волнообразное, эпизоды ухудшения связаны с перенесенными интеркуррентными заболеваниями [4–6].

Представляем случай наблюдения за детьми из семьи Р.

Старший ребенок, девочка — длительность наблюдения 6 лет 5 месяцев. Впервые поступила в отделение в возрасте 2 лет 7 мес. с жалобами на утрату двигательных навыков, задержку психического развития, шаткость при ходьбе, нарушение речи, общую слабость.

Анамнез жизни. Ребенок от 1­й беременности, протекавшей с угрозой прерывания, 1­х преждевременных родов, масса — 2900 г; оценка по шкале Апгар 9 баллов. До года в развитии не отставала.

Анамнез болезни. Девочка болеет с 1 года 2 мес., когда возникли эпизоды повторной рвоты. В 1 год 7 мес. появились атаксия, а в 2 года 2 мес. — нистагм, расходящееся косоглазие, изменения на глазном дне. Постепенно присоединились парезы в конечностях, задержка психического развития, нарушения глотания, гиперсаливация, дизартрия, одышка, эпизоды гипергликемии.

В неврологическом статусе: выраженный гипертрихоз. Вьющиеся светлые волосы. Кифосколиоз грудного отдела позвоночника. Короткая шея. Одышка в покое, усиливающаяся при эмоциях. Сидит в вынужденной позе. Глазные щели и зрачки равны. Мидриаз. Расходящийся страбизм справа. Вертикальный и горизонтальный нистагм с ротаторным компонентом. Недостаточность конвергенции и отведения с двух сторон. Асимметрия носогубных складок. Голос тихий. Глоточный рефлекс снижен. Тетрапарез. Мышцы тестообразной консистенции. Мышечный тонус в руках снижен, с элементами дистонии, в ногах выражена гипотония с рекурвацией в коленных суставах. Сухожильные рефлексы с рук резко снижены, коленные, ахилловы не вызываются. Перешагивает при поддержке, походка атактическая. Тремор пальцев рук.

Дополнительные исследования

1. Осмотр окулиста. Врожденная гипоплазия и атрофия зрительных нервов.

2. МРТ головного мозга: очаги лейкопатии в мозжечке, ножках мозга, базальных ядрах, продолговатом мозге с отрицательной динамикой (в виде увеличения количества очагов) с 2003 по 2005 г.

3. ЭМГ: миопатический тип поражения двигательной единицы.

4. ЭКГ: отклонение электрической оси вправо. Снижение вольтажа, синусовая тахикардия.

5. ЭхоКГ: сердце сформировано правильно. Размеры полостей и толщина не изменены. Морфология и кинетика клапанов не нарушена. Нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка. Снижение насосной и сократительной функции миокарда левого желудочка. ДМПП.

6. Осмотр кардиолога: ВПС: ДМПП.

7. Осмотр кардиохирурга: гипертрофическая кардио­миопатия без обструкции отдела левого желудочка, недостаточность митрального клапана 1­й ст. ООО. Идиопатическое расширение ствола легочной артерии, НК 1а.

8. Рентгенография органов грудной клетки: легочные поля без очаговых теней. Корни легких малоструктурны. Сердце расширено влево, аортальной конфигурации. КТО = 60.

9. ФГДС: халазия кардии 1­й ст. Эритематозный гиперацидный гастрит.

10. УЗИ почек и мочевыводящих путей: патологии не выявлено.

11. Биохимический анализ крови: билирубин общий — 10,7 ммоль/л; билирубин прямой — 10,7 ммоль/л; АСТ — 0,12, АЛТ — 0,11, сахар крови — 4,2 ммоль/л; креатинин — 0,071 ммоль/л; ЛДГ — 300,8 Ед/л, КФК — 0,73 ммоль/л, ДФА — 0,19, серомукоид — 1,1, СРБ — 0, Са — 2,5 ммоль/л; Р — 1,36 ммоль/л; К — 4,6 ммоль/л, лактат — 4,8 ммоль/л.

Девочка поступала в отделение 5 раз. В процессе появления новых симптомов отмечалось изменение диагноза: гигантоаксональная невропатия с атаксией, NARР, митохондриальная энцефаломиопатия с атаксией. Учитывая наличие у ребенка выраженного миопатического синдрома, атаксии, глазодвигательных нарушений, атрофии зрительных нервов, периодической рвоты в анамнезе, гипертрихоза, нарушения ритма дыхания, очагов лейкопатии в головном мозге специфической локализации, в дифференциально­диагностический спектр включили митохондриальную цитопатию — синдром Лея, в связи с чем девочка была направлена в центр митохондриальных болезней, г. Москва.

Обнаружена мутация SURF1 гена delCT845 в гомозиготном состоянии.

Терапия: коргликон, панангин, верошпирон, милдронат, коэнзим Q10, карнитина хлорид, янтарная кислота, цитофлавин.

На фоне терапии отмечалась кратковременная положительная динамика: уменьшились одышка, бульбарный синдром. Однако вследствие прогрессирующей дыхательной и сердечно­сосудистой недостаточности в возрасте 8 лет 8 мес. наступил летальный исход.

Младший ребенок, мальчик — длительность наблюдения 1 год 10 мес.

Анамнез жизни и болезни. Ребенок от 5­й беременности (в анамнезе 2 выкидыша), протекавшей на фоне анемии, психотравмы в последнем триместре (смерть старшего ребенка), 2­х срочных родов, масса — 3290 г; оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. В возрасте 2 месяцев перенес ОРВИ, в 3,5 месяца — обструктивный бронхит. Наблюдался по поводу тимомегалии, кардиопатии, дисплазии тазобедренных суставов. До года в развитии не отставал.

Неврологический статус в возрасте 1 г. 3 мес.: избыточного питания. Выполняет инструкции. Курчавые волосы. Гипертелоризм. Мышечная гипотония в конечностях, рекурвация в коленных суставах. Гипермобильный суставной синдром. Мышцы тестообразной консистенции. Сухожильные рефлексы живые, равны. Перешагивает при поддержке, походка не изменена.

Дополнительные исследования

1. Осмотр окулиста: глазное дно в норме.

2. ЭКГ: вертикальная электрическая позиция сердца. Укорочение АV­проводимости. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Изменения в миокарде.

3. ЭхоКГ: септальных, клапанных дефектов не выявлено. Дополнительная трабекула в полости левого желудочка. Полости сердца не расширены. Сократительная способность сердца не снижена.

4. Иммунолог: тимомегалия.

В возрасте 1 года 10 мес. состояние ребенка резко ухудшилось: появились дыхательные расстройства, стал вялым, сонливым, безразличным к окружающему, отказался от еды. В тяжелом состоянии ребенок госпитализирован в реанимационное отделение ОДКБ.

При поступлении: состояние крайне тяжелое. На осмотр не реагирует, на болевые раздражители минимальная реакция в виде тихого плача. Брадипноэ, в акте дыхания участвует вспомогательная мускулатура. Увеличена мозговая часть черепа. Выступающий лоб, запавшие глаза, курчавые волосы, гипертелоризм. Плавающие движения глазных яблок. Вертикальный и горизонтальный нистагм с ротаторным компонентом. Тургор тканей снижен. Спонтанная двигательная активность отсутствует. Мышечная гипотония в конечностях. Гипермобильный суставной синдром. Сухожильные рефлексы с рук не вызываются, коленные, ахилловы высокие, клонусы стоп.

Дополнительные исследования

1. Осмотр окулиста. Частичная атрофия зрительных нервов. Центральная дистрофия сетчатой оболочки.

2. ЭхоКГ: септальных, клапанных дефектов не выявлено. Полости сердца не расширены. Сократительная и насосная функция левого желудочка удовлетворительная.

3. Биохимический анализ крови: КФК — 46, сахар крови — 4,2 ммоль/л, лактат 4,5 ммоль/л.

Терапия: цитохром С, нивалин, милдронат, аспаркам, коргликон.

На 9­е сутки в возрасте 1 года 11 мес. на фоне прогрессирующей дыхательной и сердечно­сосудистой недостаточности наступил летальный исход.

Учитывая характерную клиническую картину заболевания, митохондриальный характер наследования, аналогичный случай в семье (генетически подтвержденный), установлен диагноз: прогрессирующая митохондриальная энцефаломиопатия — синдром Лея.

На аутопсии: полнокровие сосудов головного мозга со стазом и сладжем эритроцитов в сосудах микрогемоциркуляторного русла, дистрофия нервных клеток. Извитость, истончение поперечнополосатых миоцитов с нечеткостью контуров, бледно окрашенной, разволокненной цитоплазмой, явлениями кариолизиса.

Обсуждение

Внедрение молекулярно­генетических методов диагностики генных болезней, особенно методов прямой детекции поврежденного гена, позволило проводить точную верификацию многих форм наследственной патологии. Как правило, у всех пациентов с митохондриальными энцефаломиопатиями присутствуют симптомы, которые наводят на мысль о митохондриальной дисфункции. Однако дети обычно демонстрируют очень близкие клинические проявления, часто неспецифические, которые могут как вызывать сложности с четкой дифференциацией митохондриального заболевания, так и свидетельствовать о другой патологии.

Синдром Лея (#256000) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с ранним дебютом и специ­фической патоморфологией. Описан D. Leigh в 1951 г.

Основные начальные симптомы проявляются задержкой психомоторного развития, снижением аппетита, повторной рвотой, снижением массы тела. Затем присоединяются и усугубляются признаки поражения нервной системы: нарушение мышечного тонуса (гипотония, сменяющаяся дистонией), тонико­клонические и миоклонические приступы, хореоатетоз, тремор, координаторные расстройства, снижение сухожильных рефлексов, вялость, сонливость, респираторный дистресс. Характерна атрофия зрительных нервов, иногда наблюдается пигментная дегенерация сетчатки, офтальмопарез или глазодвигательные нарушения. Выявляется гипертрофическая кардиомиопатия. Постепенно нарастают признаки регресса психомоторного развития, пирамидно­экстрапирамидные симптомы, расстройства глотания, нарушения дыхания центрального генеза, включая эпизоды апноэ и нерегулярного гиперпноэ [4–7]. Заболевание имеет прогрессирующее течение, которое приводит к летальному исходу через несколько лет после начала болезни. Реже наблюдается острая манифестация с быстрым фатальным исходом.

Основной биохимический признак — лактат­ацидоз с повышенным уровнем молочной и пировиноградной кислот в крови и ликворе. Имеют место органическая ацидурия, снижение содержания карнитина [5–8].

Магнитно­резонансное исследование головного мозга визуализирует характерные нарушения, служащие основными критериями диагностики болезни: симметричное двустороннее поражение в стволе мозга, таламусе, базальных ганглиях, мозжечке и спинном мозге. В том числе кальцификация базальных ганглиев — скорлупы, хвостатого ядра, черной субстанции, бледного шара. Может определяться атрофия коры больших полушарий и вещества мозга [9]. Морфологическое исследование выявляет выраженные изменения ткани головного мозга: симметричные участки некроза, демиелинизации и губчатой дегенерации преимущественно в области среднего мозга, подкорковых узлов, таламуса. При гистологическом исследовании отмечается кистозное перерождение мозговой ткани. В скелетных мышцах определяются липидные включения, снижение гистохимической активности ферментных комплексов дыхательной цепи. Феномен RRF (ragged red fibres) не характерен [4, 6].

Болезнь Лея отличается исключительной генетической гетерогенностью. Она может быть обусловлена мутацией как ядерных, так и митохондриальных генов. У больных выявляются мутации митохондриальных генов субъединиц I, IV и V комплексов дыхательной цепи, генов транспортных РНК валина, лизина и триптофана; мутации ядерных генов субъединиц I–III комплекса дыхательной цепи, субъединиц пируватдегидрогеназы, белков внутренней митохондриальной мембраны и коэнзима Q10. Тип наследования генетически гетерогенных форм заболевания различен: аутосомно­рецессивный, Х­сцепленный рецессивный, митохондриальный [7, 8].

При обследовании в тканях у подавляющего большинства пациентов с болезнью Лея находят генерализованное снижение активности IV комплекса дыхательной цепи митохондрий — цитохромоксидазы [3], причем в этих случаях заболевание характеризуется аутосомно­рецессивным наследованием. Указанный энзимный комплекс состоит из 13 субъединиц, из которых 3 (самые крупные) кодируются митохондриальной ДНК, а 10 — ядерной ДНК [10]. Детальные молекулярно­генетические и биохимические исследования показали, что фенотипические проявления заболевания в этих случаях связаны с дефектами нового класса генов, обозначенных как SURF­гены (surfeit­гены) [11]. Они представляют собой особо важные гены, продукты которых необходимы для обеспечения жизнеспособности любых типов клеток организма. У человека этот кластер включает 6 генов — от SURF1 до SURF6, расположенных на длинном плече хромосомы 9, в локусе 9q34. Продукт гена SURF1 — MITPROT­белок (mitochondrian protein), состоящий из 300 аминокислот, локализуется на внутренней мембране митохондрий и участвует в функционировании дыхательной цепи, в том числе влияет на биогенез и активность цитохромоксидазы. Мутации гена SURF1 приводят к снижению активности этого комплекса дыхательной цепи, что обусловливает нарушение транспорта электронов [12]. На основании результатов молекулярно­генетического анализа с применением полимеразной цепной реакции и метода анализа конформационного полиморфизма однонитевой ДНК SSCP (single strand conformation polymorphysm) было доказано существование полиморфизма в гене SURF1 и описано около 40 различных типов мутаций, ведущих к болезни Лея [6, 12].

К самым распространенным мутациям относятся 312­321del311­312insAT, которая обнаружена в 70 % мутантных аллелей у пациентов из Западной Европы, а также delCT845, более характерная для пациентов из Восточной Европы [5, 6].

 Современные молекулярно­генетические и биохимические исследования позволили выделить «новый» класс болезней, обусловленных мутациями SURF­генов, что подчеркивает необходимость поиска дефектов SURF1 гена у детей с клиническими проявлениями митохондриальной энцефаломиопатии. Корректная и четкая диагностика митохондриальных цитопатий может способствовать своевременному назначению адекватного лечения, изменению характера течения заболевания и предотвращению метаболических кризов, позволяет провести пренатальную диагностику в семьях с отягощенным анамнезом.