Международный эндокринологический журнал 5(11) 2007

Сахарный диабет является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний, представляющих значительную проблему для национальных служб здравоохранения в связи с развитием сосудистых осложнений диабета, которые являются причиной ранней инвалидизации и высокой летальности. Из общего количества больных диабетом около 90 % приходится на больных, страдающих сахарным диабетом 2-го типа.

Основная роль в механизмах патогенеза сосудистых осложнений сахарного диабета принадлежит гипергликемии, а при сахарном диабете 2-го типа — и нарушению липидного обмена.

Европейское бюро Международной федерации диабетологов и Европейское бюро ВОЗ в 1998 г. предложили критерии компенсации обмена веществ у больных сахарным диабетом 2-го типа, которые представлены в табл. 1.

При сахарном диабете 2-го типа нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. В связи с этим при рассмотрении компенсации метаболических процессов следует учитывать не только содержание глюкозы в плазме крови, но и показатели липидного обмена, которые в той или иной степени коррелируют с риском развития сосудистых осложнений диабета (табл. 2).

Адекватность терапии сахарного диабета остается самым актуальным вопросом, так как установлено, что гипергликемия является пусковым моментом многих патогенетических механизмов, способствующих развитию сосудистых осложнений. Строгой компенсацией диабета, то есть поддержанием нормальной (или близкой к нормальной) концентрации глюкозы в крови в течение длительного времени, удается задержать или отсрочить время развития поздних осложнений сахарного диабета.

Лечение сахарного диабета 2-го типа комплексное: оно включает в себя диету, дозированную физическую нагрузку, обучение больных и самоконтроль диабета, медикаментозную терапию, профилактику и лечение поздних осложнений.

Для медикаментозной терапии больных диабетом 2-го типа используются лекарственные средства с различным механизмом действия: препараты, снижающие всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте (акарбоза); бигуаниды (метформин); сульфонилмочевинные препараты, стимулирующие секрецию инсулина, к которым относятся глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон и глимепирид; препараты короткого действия, или прандиальные регуляторы глюкозы, являющиеся производными аминокислот. В тех случаях, когда не удается достичь компенсации сахарного диабета с помощью пероральных сахароснижающих препаратов (у больных сахарным диабетом 2-го типа с выраженным дефектом β-клеток островков поджелудочной железы), рекомендуется применение комбинированной терапии (пероральная сахароснижающая терапия + инсулинотерапия, чаще препаратами средней продолжительности действия, на ночь или 2 раза в день).

Целью исследования являлась оценка эффективности, безопасности и переносимости лекарственного препарата гликлазид, его влияния на состояние углеводного и липидного обменов, перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантной системы и инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2-го типа. В качестве контрольной, или группы сравнения, нами была сформирована группа больных, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, у которых было изучено влияние диетотерапии на перечисленные показатели.

Материал и методы

Обследовано 22 больных сахарным диабетом 2-го типа (18 женщин и 4 мужчины), средний возраст составил 60,3 года, средняя длительность заболевания — 6,4 года, продолжительность лечения гликлазидом — не менее 12 недель. Подбор дозы препарата производился индивидуально в зависимости от веса пациента и уровня гликемии натощак и после еды при начальном обследовании. Динамический контроль уровня гликемии проводили каждые 14 дней, в соответствии с чем в случае необходимости корректировали терапевтические дозы препарата. У всех наблюдаемых больных имелись сосудистые осложнения различной степени выраженности.

Вторая группа обследованных — 30 пациентов (21 женщина и 9 мужчин) с сахарным диабетом 2-го типа, находящихся в течение 3 месяцев на диетотерапии. Возраст — от 42 до 70 лет (в среднем 58,77 ± 8,86 года), длительность заболевания — от 1 месяца до 5 лет. Отсутствие медикаментозной сахароснижающей терапии являлось дополнительным свидетельством наличия у них легкой формы сахарного диабета 2-го типа.

Эффективность клинического применения препарата оценивалась по показателям динамики компенсации сахарного диабета, для чего проводилось определение содержания гликозилированного гемоглобина (до начала терапии и через 3 месяца непрерывного лечения), по уровню гликемии натощак и через два часа после приема пищи, по частоте случаев кетоацидоза и гипогликемических состояний, а также содержанию иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида в сыворотке крови больных.

Для установления коэффициента инсулинорезистентности у всех больных был определен уровень ИРИ. Для оценки выраженности гиперинсулинемии проводилось исследование количества С-пептида. Степень выраженности инсулинорезистентности определялась по индексу или коэффициенту инсулинорезистентности.

Кроме того, изучалось влияние гликлазида на состояние липидного обмена, для чего определялось содержание общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности в сыворотке крови (ХС ЛПНП и ХС ЛПВП) как до, так и через 3 месяца применения терапии гликлазидом. О безопасности применения гликлазида мы судили по содержанию креатинина, мочевины, печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ), калия, натрия в сыворотке крови, уровни которых определяли до и после окончания лечения.

Гемокоагуляционный потенциал крови оценивали по показателям тромбоэластографии (r, k, ma, t, S, C, E). В бедной тромбоцитами плазме крови определяли концентрации фибриногена, содержание растворимых комплексов фибрин-мономера, активность фибринолиза методом лизиса эуглобулинов, а также величину активированного частичного тромбопластинового времени, активированного времени рекальцификации, тромбинового времени с помощью коагулометра. В работе использовали наборы фирмы «РЕНАМ» (Москва).

Влияние гликлазида на показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состояние антиоксидантной системы организма оценивалось по показателям содержания малонового диальдегида, уровня супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы до лечения и в конце периода наблюдения.

Переносимость гликлазида оценивалась по частоте нежелательных явлений и побочных реакций. Безопасность применения указанного препарата определялась по частоте эпизодов гипогликемии, аллергических реакций, а также по показателям биохимического и общего анализов крови и мочи.

Результаты и их обсуждение

Гликлазид является гипогликемическим препаратом из группы производных сульфонилмочевины II поколения, который уже десятки лет применяется в терапии сахарного диабета 2-го типа. Гликлазид состоит из комбинации радикала сульфонилмочевины и азотсодержащего гетероциклического кольца с внутрикольцевой мостиковой связью. Это химическое вещество, которое, помимо сахароснижающего действия, оказывает выраженное влияние на гематологические показатели, реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляции. Гликлазид полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация его в крови выявляется через 2–6 ч после приема препарата, период полураспада в циркуляции — 6–15 часов, длительность эффекта — 10–15 часов. Терапевтическая доза гликлазида составляет 40–320 мг/сут. Метаболизм гликлазида происходит в печени с образованием 7–8 метаболитов, не обладающих гипогликемической активностью. Основной метаболит гликлазида — производное карбоксиловой кислоты — оказывает ингибирующее влияние на агрегацию тромбоцитов и, видимо, на другие сосудистые эффекты препарата. Около 65 % гликлазида выделяется в виде метаболитов с мочой и 12–20 % — через желудочно-кишечный тракт. Основное влияние препарата на состояние углеводного обмена, как и других представителей сульфонилмочевинных препаратов, обусловлено стимуляцией секреции инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы.

Известно, что гликлазид восстанавливает у больных сахарным диабетом 2-го типа первый пик секреции инсулина, способствуя более физиологической секреции инсулина. Кроме того, препарат повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. Имеются данные о том, что гликлазид стимулирует активность внутриклеточных ферментов (в том числе мышечной гликогенсинтетазы).

Восстанавливая ранний пик секреции инсулина, гликлазид выгодно отличается от остальных препаратов — производных сульфонилмочевины, таких как глибенкламид и хлорпропамид, которые воздействуют главным образом на вторую фазу секреции инсулина.

Этот фармакологический эффект препарата является очень важным, так как не приводит к резкому увеличению массы тела и не вызывает выраженной гиперинсулинемии. Гликлазид в определенной степени снижает также постпрандиальный уровень гликемии. Кроме того, как отмечалось выше, гликлазид уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов, задерживает развитие пристеночного тромбоза, повышает сосудистую фибринолитическую активность. Препарат нормализует проницаемость сосудов и препятствует развитию микротромбозов (ДВС-синдрома), что естественно влияет и на снижение скорости развития атеросклероза, приводящего к макроангиопатиям. Вышеописанные свойства препарата обусловливают уменьшение выраженности сосудистых нарушений (микро- и макроангиопатий) при сахарном диабете 2-го типа.

Состояние углеводного обмена. Показатели состояния углеводного обмена у обследованных больных представлены в табл. 3.

У больных, находящихся на терапии гликлазидом, гликемия натощак за период лечения практически не изменилась и оставалась в пределах тех показателей, которые свидетельствуют о состоянии компенсации. Показатели гликозилированного гемоглобина в крови за период лечения также практически не изменились, а небольшое его снижение в конце лечения составило всего 1,3 %.

У больных сахарным диабетом 2-го типа, находящихся на диетотерапии, отмечено достоверное снижение гликемии натощак с 7,40 ± 1,11 до 6,69 ± 1,11 ммоль/л (р = 0,01) при умеренном уменьшении уровня гликозилированного гемоглобина в крови с 6,88 ± 0,51 до 6,69 ± 0,77 % (р = 0,34), то есть на 2,6 %, что является статистически недостоверным.

Состояние компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа на фоне терапии гликлазидом или диетой сопровождалось улучшением показателей функции β-клеток островков поджелудочной железы, которые представлены в табл. 4.

Улучшение показателей состояния углеводного обмена у обследуемых больных, находящихся на терапии гликлазидом, сопровождалось увеличением содержания ИРИ в сыворотке крови с 17,06 ± 8,75 до 20,16 ± 9,25 мкЕД/мл (р < 0,05) при почти неизменном уровне С-пептида в сыворотке крови (с 3,14 ± 0,99 до 3,02 ± 1,13 нг/мл; р = 0,93).

У больных, страдающих сахарным диабетом 2-го типа и находящихся на диете, отмечено незначительное увеличение уровня С-пептида в сыворотке крови (с 2,61 ± 1,48 до 2,72 ± 0,94 нг/мл; р = 0,92) при статистически достоверном снижении содержания ИРИ в сыворотке крови (c 17,3 ± 9,46 до 14,34 ± 6,30 мкЕД/мл; р = 0,01), что также является свидетельством повышения чувствительности периферических тканей к инсулину.

Полученные данные показывают, что поддержание компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа, находящихся на терапии гликлазидом и диетой, осуществляется механизмами, которые, хотя и незначительно, но отличаются друг от друга.

Так, в случае достижения компенсации углеводного обмена под влиянием предшествующей пероральной сахароснижающей терапии дальнейшее поддержание углеводного обмена, близкого к нормальным показателям, рекомендованным ВОЗ и Международной федерацией диабета, достигается за счет стимуляции секреции инсулина при умеренном снижении содержания С-пептида в сыворотке крови.

Известно, что в патогенезе сахарного диабета 2-го типа участвуют несколько механизмов, главными из которых являются инсулинорезистентность и недостаточность секреции инсулина β-клетками островкового аппарата поджелудочной железы. Роль инсулинорезистентности в организме не ограничивается только ее влиянием на углеводный обмен.

Инсулинорезистентность сочетается и с другими патологическими состояниями (гипертензия, атеросклероз и макроангиопатия, синдром поликистозных яичников и др.), которые могут быть как самостоятельными заболеваниями, так и осложнениями, а возможно, состояниями, сочетающимися с сахарным диабетом 2-го типа. В то же время инсулинорезистентность участвует и в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета, являющихся до сих пор основной причиной ранней инвалидизации и высокой летальности, которые наблюдаются при этом заболевании. В свете вышесказанного становится понятным пристальный интерес врачей к проблеме инсулинорезистентности при сахарном диабете и возможности активного воздействия на степень ее выраженности.

Определение индекса инсулинорезистентности у обследуемых нами больных показало, что в процессе терапии гликлазидом данный индекс практически не изменился. До начала терапии индекс инсулинорезистентности составил 4,83 ± 0,35, а через 3 месяца терапии — 5,49 ± 1,04, что, по нашему мнению, отражает состояние поддержания гомеостаза глюкозы у больных сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от состояния исходной компенсации углеводного обмена и механизмов, с помощью которых состояние углеводного обмена, близкое к нормальному, удается поддерживать на протяжении длительного времени.

У больных, получавших терапию гликлазидом, исследовалось также состояние липидного обмена (табл. 5).

Как видно из данных, представленных в табл. 5, содержание триглицеридов в сыворотке крови практически не изменилось, снизилось содержание липопротеидов низкой плотности с 3,38 ± 0,61 до 3,01 ± 0,57 ммоль/л (на 11,0 %) и общего холестерина с 5,24 ± 0,93 до 5,19 ± 0,95 ммоль (на 1,0 %) при одновременном умеренном повышении уровня липопротеидов высокой плотности — с 1,32 ± 0,21 до 1,37 ± 0,57 ммоль/л (+3,7 %). Однако отмеченное изменение содержания липидов в сыворотке крови было статистически недостоверным.

У больных сахарным диабетом 2-го типа, находящихся на диетотерапии, также отмечалось изменение уровня липидов (табл. 6).

Данные, представленные в табл. 6, свидетельствуют о том, что диетотерапия так же, как и терапия гликлазидом, способствует умеренному снижению содержания общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов при незначительном увеличении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. Изменения содержания показателей липидного обмена у больных, находящихся на диетотерапии, также статистически недостоверны.

У обследованных нами больных в процессе лечения гликлазидом отмечено умеренное снижение индекса массы тела с 32,1 до 31,95 кг/м². Естественно, снижению массы тела способствовала не только терапия гликлазидом, но в большей степени — следование советам врачей соблюдать рекомендованную диету. Уменьшение индекса массы тела с 29,86 ± 4,15 до 29,02 ± 3,88 кг/м² наблюдалось и у больных, находящихся на диетотерапии.

Исследованиями последних лет показано, что большое значение в патогенезе сосудистых изменений имеет состояние перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты. Данные о состоянии ПОЛ и активности ферментов антиоксидантной защиты при лечении гликлазидом представлены в табл. 7.

Содержание продуктов ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты у больных на фоне диеты показаны в табл. 8.

Уровень продуктов ПОЛ (малоновый диальдегид и диеновые конъюгаты) снижался при терапии обоих видов, причем на диетотерапии это уменьшение было даже более выраженным. Что же касается показателей активности ферментов антиоксидантной защиты, и в частности основного из них — супероксиддисмутазы, то на терапии гликлазидом отмечалось повышение активности, тогда как на диетотерапии — снижение. На первый взгляд это может показаться парадоксальным. Однако факт увеличения активности ферментов антиоксидантной защиты на терапии гликлазидом может свидетельствовать об улучшении общего баланса между показателями ПОЛ и активностью ферментов антиоксидантной защиты. Однако учитывая, что содержание продуктов ПОЛ на диетотерапии оказалось более выраженным, чем при лечении гликлазидом, надо помнить, что общий баланс равновесия этих двух систем (ПОЛ и активности ферментов антиоксидантной защиты) при обоих видах терапии практически одинаков.

Проведенное исследование показало, что препарат обладает выраженной сахароснижающей активностью, что сопровождается сохранением уровня гликемии в пределах, почти допускаемых для больных сахарным диабетом 2-го типа, а также повышением содержания ИРИ в сыворотке крови, что является свидетельством его стимулирующего влияния на секрецию инсулина в β-клетках островков поджелудочной железы.

Диетотерапия так же, как и лечение гликлазидом, сопровождается сохранением степени компенсации состояния углеводного обмена, достигнутой предыдущей сахароснижающей терапией за счет достоверной стимуляции секреции инсулина β-клетками островков поджелудочной железы.

Помимо выраженного сахароснижающего действия, гликлазид оказывает также положительное влияние на состояние липидного обмена, что сопровождается умеренным снижением содержания общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности и повышением холестерина липопротеидов высокой плотности. Подобные изменения липидного обмена, но меньшей степени выраженности, имеются и у больных, находящихся на диетотерапии.

Индекс инсулинорезистентности у больных, находящихся на диетотерапии, снизился с 5,12 до 3,83, тогда как на терапии гликлазидом отмечалось его умеренное увеличение за счет стимулирующего влияния гликлазида на секрецию инсулина, что, вероятно, является своеобразной компенсаторной реакцией организма для поддержания гомеостаза глюкозы.

Более выраженное снижение продуктов перекисного окисления липидов наблюдается у больных, находящихся на диетотерапии. Однако у больных, получавших терапию гликлазидом, отмечалось более выраженное повышение активности ферментов антиоксидантной системы.

Ни у одного больного за весь период терапии не наблюдалось каких-либо побочных или нежелательных явлений. Все больные хорошо переносили терапевтические дозы препарата (80 мг 1 или 2 раза в день). Показатели общего анализа крови, мочи, биохимические показатели крови, включая печеночные пробы и показатели функции почек (содержание креатинина и мочевины), оставались в пределах нормы.

Таким образом, гликлазид отвечает всем требованиям, предъявляемым к препаратам для лечения сахарного диабета 2-го типа.