Журнал «Травма» Том 13, №3, 2012

Відомо, що ефективна періопераційна аналгезія сприяє процесу реабілітації та зменшує тривалість перебування в клініці. Кеторолак, нестероїдний протизапальний засіб (НСПЗЗ) для парентерального застосування, досить часто застосовують під час хірургічного втручання або після втручання як складову комбінованої схеми аналгезії для подолання післяопераційного болю після хірургічних втручань різного ступеня складності. Застосування кеторолаку зменшує потребу в опіоїдах і тому сприяє одужанню за рахунок подолання післяопераційного болю та зменшення побічних ефектів, пов’язаних з опіоїдами (таких як нудота, блювання, запори, пригнічення серцевої діяльності та дихання, свербіж, порушення сну).

У 2007 році в журналі Anesthesia & Analgesia були наведені результати метааналізу, проведеного G.S. De Oliveira et al., де повідомлялося, що за даними літератури не було виявлено позитивного ефекту кеторолаку в дозі 30 мг, застосованого для запобігання післяопераційному болю (на відміну від застосування з лікувальною метою для зняття болю, який уже виникнув). Цей висновок є вельми дивним, оскільки добре відомо, що кеторолак є ефективним для лікування болю, а, на думку багатьох експертів, лікування вже наявного болю є більш складною проблемою, аніж запобігання йому. Більше того, автори цитованого дослідження дійшли висновку про те, що внутрішньом’язове (в/м) застосування кеторолаку дає більший ефект порівняно з внутрішньовенним (в/в) застосуванням.

Висновок щодо відсутності ефективності кеторолаку в дозі 30 мг для запобігання післяопераційному болю можна заперечувати, оскільки частина з досліджень, включених до метааналізу, не мала достатньої статистичної потужності, аби продемонструвати різницю, а крім того, до аналізу не були включені дослідження, у яких застосовували препарати порівняння. Висновок щодо переваги в/м введення також може бути підданий критиці, оскільки насправді в жодному з проаналізованих досліджень не було прямо проведено порівняння двох шляхів уведення препарату.

Такі суперечливі дані можуть розчарувати лікарів­практиків та відвернути їх від періопераційного застосування кеторолаку, натомість збільшиться застосування опіоїдів для боротьби з післяопераційним болем. Важливо зазначити, що багато контрольованих клінічних досліджень, у яких показано позитивний ефект одноразового чи багаторазового застосування кеторолаку в дозах від 10 до 60 мг під час або після операції як складової комбінованої схеми аналгезії, не були кваліфіковані авторами зазначеної публікації як такі, що можуть бути включені до метааналізу. Так, наприклад, дослідження M.S. Cepeda et al., у якому були задіяні більше ніж тисяча хворих (350 із них одержували кеторолак у дозі 30 мг в/в), не було включено до метааналізу. У той же час саме в зазначеному дослідженні стверджувалось, що включення до схеми післяопераційної аналгезії кеторолаку в дозі 30 мг в/в дозволяло зменшити потребу в опіоїдах і знизити частоту побічних ефектів, пов’язаних з опіоїдами. Одноразове застосування кеторолаку може бути цілком ефективним засобом для запобігання болю після невеликих хірургічних втручань амбулаторного типу. У той же час, у разі великих за обсягом втручань оптимальне застосування кеторолаку цілком може бути однією зі складових комбінованої схеми аналгезії.

Чому вищенаведений метааналіз показав суперечливі результати?

Мета метааналізу полягає в тому, аби висвітлити докази, що можуть до того не бути очевидними, зробивши це шляхом об’єднання даних багатьох клінічних досліджень в одне велике метадослідження з більшою статистичною потужністю. Така ідея безумовно є цінною в разі наявності багатьох досліджень із невеликою кількістю хворих, які проводились в аналогічний способ і в яких досліджувались одні й ті ж показники клінічної ефективності. У цитованому метааналізі, що був обмежений превентивним застосуванням кеторолаку порівняно з плацебо, всього 13 досліджень, що охоплювали 782 хворих (всього кеторолак одержували 430 хворих), задовольняли критеріям включення, визначеним авторами. З цих 13 досліджень тільки в 5 групи, які одержували кеторолак, налічували більше 40 хворих. Для деяких із показників ефективності вибірки були ще меншими. Наприклад, біль, пов’язаний із рухами, взагалі не вивчався в цих дослідженнях. Частоту кровотеч та час відновлення показників організму після анестезії вивчали лише у двох дослідженнях. У трьох дослідженнях, у яких застосовували кеторолак в/в у дозі 30 мг, 95 хворих одержали препарат за профілактичною схемою (66 хворих одержали плацебо). Коли аналгезуючі засоби застосовують профілактично, деякі хворі одержують їх навіть за відсутності індивідуальної потреби. Таким чином, у цьому випадку необхідні значно більші вибірки, аби уникнути статистичної похибки другого типу.

Автори статті «Ketorolac: Its Role as Part of a Multimodal Analgesic Regimen» Paul F. White, Johan Raeder та Henrik Kehlet, надрукованої в журналі Anesthesia & Analgesia в лютому 2012 року, проаналізували дані досліджень ефективності доз препарату менше за 30 мг, а також досліджень, у яких проводилось порівняння кеторолаку з іншими анальгетиками. Paul F. White et al. також звернули увагу на те, що в багатьох дослідженнях був показаний суттєвий аналгезуючий ефект кеторолаку в дозах 60–90 мг — це дозволяє зменшити потребу в опіоїдах. Однак при цьому виникає питання щодо потенційних побічних ефектів, таких як кровотеча з рани, порушення функції нирок, проблеми з загоєнням ран. Виходячи з цього, автори включили до аналізу статті в рецензованих журналах щодо безпечності періопераційного застосування препарату.

Ефективність кеторолаку в дозах менше 60 мг в періопераційному періоді

A. Ng et al. (2004) показали, що кеторолак (30 мг в/в) є більш ефективним для зменшення болю в ранній післяопераційний період порівняно з інгібітором циклооксигенази 2­го типу (ЦОГ­2) парекоксибом (40 мг, в/в) у разі застосування цих препаратів для індукції анестезії в жінок, яким виконували лапароскопічну стерилізацію. A. Lenz et al. (2008) показали, що кеторолак у дозі 30 мг, застосований в/в після індукції анестезії, краще сприяє зменшенню післяопераційного болю та зниженню потреби в опіоїдах впродовж перших чотирьох годин після операції, ніж тривало діючий інгібітор ЦОГ­2 еторикоксиб у дозі 120 мг per os безпосередньо перед хірургічним втручанням. У дослідженні, проведеному K.S. Thagaard et al. (2007), було показано, що застосування кеторолаку в дозі 30 мг в/в справляє кращий аналгезуючий ефект при амбулаторних втручаннях із приводу кил порівняно з глюкокортикостероїдами бетаметазоном і дексаметазоном. При порівнянні аналгезуючої ефективності кеторолаку в дозі 15 мг або 30 мг в/в і пропацетамолу (2 г) в контрольованому дослідженні (T.S. Zhou et al., 2001), проведеному за подвійним сліпим методом, включаючи групу, яка отримувала плацебо, у хворих, яким виконували повну заміну кульшового або колінного суглоба, було продемонстровано, що обидва неопіоїдні анальгетики були ефективними порівняно з плацебо в подоланні післяопераційного болю від помірної до значної інтенсивності. G.K. Chow et al. (2001) застосовували кеторолак у дозі 15–30 мг в/в кожні 6 годин на додаток до опіоїдних аналгетиків для усунення болю періопераційно у хворих, яким виконували урологічні лапароскопічні втручання. Автори показали, що кеторолак ефективно покращує аналгезію, не впливаючи на операційні крововтрати або функцію нирок. C.J. DiBlasio et al. (2004) порівняли ефективність опіоїдів у поєднанні з кеторолаком із ефективністю самих лише опіоїдів у хворих, яким виконували часткову нефректомію. У роботі було показано, що в разі застосування кеторолаку післяопераційне одужання проходило скоріше і хворі могли раніше повертатися до прийому твердої їжі. При цьому раніше припинялась також аналгезія, контрольована хворими.

У рандомізованому дослідженні за подвійним сліпим методом Varassi G. et al. (1994) оцінювали ефективність і безпечність застосування кеторолаку в періопераційному періоді спочатку в дозі 30 мг для премедикації, а потім шляхом безперервної інфузії 2 мг/год у процесі хірургічного втручання на верхніх відділах черевної порожнини та після операції. Було показано, що кеторолак покращує показники за шкалою відчуття болю та зменшує вміст кортизолу в плазмі крові без побічних явищ (кеторолак не погіршував показни­ків втрати крові, концентрації глюкози, функції нирок та гемостазу). У цілому у хворих, які одержували кеторолак, побічних явищ було менше, ніж у контрольній групі. В іншому дослідженні (H. Singh et al., 1997) порівнювали ефективність кеторолаку та бупівакаїну як додатку до епідуральної анестезії, що базується на опіоїдах, після хірургії грудної порожнини. Кеторолак у дозі 30 мг в/в кожні 6 годин зменшував післяопераційний біль та знижував потребу в опіоїдах тією же мірою, що й місцеві анестетики. Більше того, кеторолак позитивно впливав на функцію легень після торакотомії. L.R. Stahlgren et al. (1993) показали, що після абдомінальної гістеректомії або холецистектомії застосування кеторолаку в дозі 30 мг, а потім 10 мг кожні 6 годин в/м прискорює відновлення перистальтики кишечника швидше порівняно із застосуванням меперидину в дозі 100 мг в/м з наступним застосуванням ацетамінофену/кодеїну (600 мг/60 мг per os). При цьому хворі раніше могли підвестися самостійно та скоріше переходили на харчування рідкими сумішами. Застосування кеторолаку в/в у дозі 30–60 мг, а потім 15–30 мг кожні 6 годин впродовж перших 24 годин після великих за обсягом урологічних втручань дозволяло значно зменшити післяопераційний біль та знизити потребу в додаткових в/в опіоїдах без збільшення побічних наслідків порівняно з хворими, які одержували плацебо.

Навіть менші дози кеторолаку (10–20 мг) були ефективними в разі застосування на додаток до лідокаїну або блокади за Біром. Такі невисокі дози кеторолаку дозволяли покращати інтра­ та післяопераційну аналгезію без збільшення частоти побічних ефектів (наприклад, гематом у ранах).

Місце кеторолаку в травматологічній практиці

Знеболення і вплив на асептичні запальні процеси є важливими завданнями при лікуванні пацієнтів із пошкодженнями опорно­рухового апарату. Таким пацієнтам часто призначають великі дози аналгетиків, і в тому числі наркотичних, ігноруючи таким чином фактор асептичного запалення (Кваша і співавтори, 2012). Як відомо, у деяких країнах Європи й Америки кеторолак є єдиним парентеральним НСПЗЗ, що використовується для лікування болю. При внутрішньом’язовому застосуванні 30 мг препарату його дія відповідає ефекту 10–12 мг морфіну або 50 мг меперидину, але порівняно з наркотичними аналгетиками препарат не пригнічує дихання і не справляє седативну, психомоторну дію.

У численних публікаціях підкреслюється, що превентивна аналгезія із використанням НСПЗЗ, у тому числі кеторолаку, є ефективним методом контролю больового синдрому, що дозволяє зменшити післяопераційний біль і уникнути побічних ефектів, пов’язаних із використанням наркотичних знеболюючих. Однак питання про адекватну дозу і шлях введення довгий час залишалось дискутабельним. Як уже зазначалося, De Oliveira et al. (2012) провели систематичний аналіз публікацій з метою оцінки ефективності післяопераційної аналгезії однократним введенням кеторолаку. Автори дійшли висновку, що однократне застосування кеторолаку є ефективним методом знеболення в комплексній програмі знеболення. Однак автори наголошують на ефективності саме дози 60 мг. Крім того, застосування кеторолаку сприяло зниженню частоти нудоти і блювання в післяопераційному періоді.

Norman і співавтори (2001) доповідали про запобіжний аналгетичний ефект кеторолаку у пацієнтів, яких оперували з приводу переломів кісток гомілки. Препарат вводили в дозі 30 мг внутрішньовенно до роздування манжети турнікета. Цікаво, що у пацієнтів, які отримували кеторолак, інтенсивність болю після операції не збільшилася, а ті, яким препарат вводили після роздування манжети турнікета, відчували значно більш виражений біль. Ґрунтуючись на отриманих результатах, автори дійшли висновку, що кеторолак має запобіжний аналгетичний ефект.

На думку деяких авторів, НСПЗЗ можуть негативно впливати на процес зрощення кісток після переломів. Натомість у систематичному огляді літератури, який провели Kurmis і співавт. (2012), йдеться про те, що наявні доказові дані свідчать про безпечність короткочасного використання НСПЗЗ при травмах кісток. Також цікавими є дані Sucato і співавт. (2008), які ретроспективним чином проаналізували дані 319 пацієнтів, оперованих з приводу ідіопатичного сколіозу; із них 158 із метою знеболення отримували кеторолак. Частота розвитку псевдоартрозів в обох групах пацієнтів була однаковою і становила 2,5 %. Автори відмічають, що кеторолак не підвищує вірогідності формування псевдоартрозів у пацієнтів, оперованих із приводу ідіопатичного сколіозу, які отримували кеторолак.

Вплив кеторолаку як додаткового засобу анестезії на частоту післяопераційних ускладнень

Одна з основних проблем, пов’язаних із періопераційним застосуванням кеторолаку, полягає в тому, що існує певна занепокоєність щодо можливих ускладнень через побічні ефекти з боку шлунково­кишкового тракту та нирок, а також кровотечі в разі тривалого застосування НСПЗЗ, до яких належить і кеторолак. Вважають, що кеторолак може спричинювати післяопераційні кровотечі та перешкоджати процесам загоєння ран після операцій. Виникає питання, чи мають місце такі побічні ефекти у випадку одноразового або обмеженого пері­операційного застосування кеторолаку.

У ретроспективному когортному дослідженні, яке провели C.J. Chin і співавт. (2011), у разі операцій на щитоподібній залозі частота післяопераційних гематом у хворих, які приймали кеторолак, була лише незначно підвищена (2,7 % порівняно з 1,3 % у групі порівняння). R.J. Fragen і співавт. (1995) продемонстрували зменшення гематокриту на 6 % у перший день після операції тотальної артропластики колінного суглоба у хворих, які отримували кеторолак в/в у дозі 30 мг (порівняно з групою, яка одержували плацебо). Однак така різниця не була клінічно важливою щодо потреби в подальших гемотрансфузіях або для подальших значень гематокриту в післяопераційний період.

Важливим є факт, що в тих дослідженнях, де повідомлялось про значне збільшення крововтрати після застосування кеторолаку, препарат давали до хірургічного розтину або до досягнення «первинного» гемо­стазу в ході операції. З огляду на той факт, що хірургічний гемостаз в операціях із високим ризиком кровотеч залежить від функції тромбоцитів, початкова доза кеторолаку повинна вводитись перед закінченням операції, коли вже досягнуто гемостазу. У літературі відсутні дані контрольованих досліджень, які б свідчили про збільшення крововтрати в ході операцій або після операцій у разі застосування стандартного дозування кеторолаку перед закінченням операції або в ранній післяопераційний період.

Загалом кореляція між застосуванням кеторолаку і кровотечами (на ділянці, що оперувалась, або шлунково­кишковими кровотечами) є відносно слабкою. B.L. Strom et al. (1996) показали, що низькі дози кеторолаку (менше 90 мг/добу) упродовж менше ніж 5 діб частоту післяопераційних кровотеч суттєво не збільшують. Хоча застосування кеторолаку після операцій на серці не є загальноприйнятим через занепокоєність щодо можливих кровотеч, у дослідженні A. Gupta et al. (2004) було показано, що кеторолак може успішно застосовуватись для подолання болю після хірургічного втручання з приводу природжених вад серця без підвищення ризику посилення кровотечі. Навіть доза кеторолаку 60 мг у процесі аноректальних хірургічних втручань не збільшує крововтрати або частоти кишкових кровотеч. Як і очікувалось, ризик кровотеч при застосуванні кеторолаку збільшується з підвищенням дози (більше ніж 120 мг/добу) у хворих похилого віку (старше за 75 років) упродовж більше ніж 5 діб поспіль. Хоча супутнє застосування антикоагулянтів збільшує ризик кровотечі на ділянці операції, пов’язаний із застосуванням будь­яких НСПЗЗ, різниці в частоті післяопераційних кровотеч при застосуванні кеторолаку, диклофенаку або кетопрофену в ході великого рандомізованого клінічного дослідження встановлено не було.

Впродовж багатьох років точаться суперечки щодо безпечності застосування НСПЗЗ, включаючи і кеторолак, у разі операцій спондилодезу, маючи на увазі можливий негативний ефект на регенерування кісток. Разом із тим метааналіз літератури не виявив ризику таких негативних ефектів при включенні до аналізу лише досліджень високої методологічної якості. В огляді літератури Q. Li et al. (2011) показали, що короткотривале застосування звичайних доз НСПЗЗ (до 14 днів) (включаючи кеторолак у дозі менше за 120 мг на день) не збільшує ризику порушення зрощення кісток після спондилодезу.

Згідно з даними досліджень на лабораторних тваринах, вважається, що високі дози всіх НСПЗЗ можуть несприятливо впливати на остеогенну активність і зрощення кісток при переломах. Однак ретроспективний огляд B.B. Pradhan et al. (2008) виявив псевдоартрози у 12 з 228 хворих (5,3 %), які після операцій на хребті одержували кеторолак, і у 11 з 177 хворих (6,2 %), які не одержували парентеральних НСПЗЗ. C.A. Busch et al. (2006) провели дослідження хворих, які зазнавали тотальної артропластики колінного суглоба і або одержували, або не одержували кеторолак. Пацієнти, які періопераційно одержували кеторолак, потребували вірогідно менше опіоїдів для контрольованої хворими аналгезії. У цих хворих були кращими показники за шкалою відчуття болю в ранньому післяопераційному періоді. При цьому не відзначали посилення кровотеч або погіршення ранозагоєння.

Огляд літератури, проведений A. Lee et al. (2007), показав, що НСПЗЗ можуть спричинити тимчасове зниження функції нирок у ранній післяопераційний період у хворих, у яких до операції функціонування нирок було нормальним, хоча таке зниження функції нирок не є клінічно значущим. Функцію нирок вивчали в 14 клінічних дослідженнях. При цьому в жодному з повідомлень про ці дослідження не було згадки про випадки ниркової недостатності, коли кеторолак застосовували впродовж не більше 5 діб. Однак при збільшенні тривалості застосування кеторолаку частота тимчасової ниркової недостатності збільшувалась. C.J. DiBlasio et al. (2004) не виявили змін функції нирок, збільшення крововтрати або частоти хірургічних ускладнень у разі застосування кеторолаку післяопераційно на додаток до опіоїдів у хворих із пухлинами коркового шару нирок, яким виконували часткову нефректомію.

Щодо звичайних побічних ефектів, таких як післяопераційні нудота та блювання, запор та кишкова непрохідність, пригнічення серцевої та дихальної діяльності, то застосування кеторолаку має виражені переваги перед парентеральними опіоїдними аналгетиками. Так, кеторолак, застосований інтраопераційно, не впливає негативно на серцеву діяльність та дихання (не змінюються такі показники, як частота серцебиття, артеріальний РСО₂ або середній артеріальний тиск). При цьому забезпечується ефективна аналгезія. У нещодавньому дослідженні (M. Engloren et al., 2011) за участі хворих, яким виконували процедури реваскуляризації, було показано, що застосування кеторолаку асоціюється із пришвидшенням приживлення трансплантата, чим, імовірно, й пояснюється позитивний ефект кеторолаку після операцій артеріального шунтування. Досить неочікуваними виявились переваги застосування у хворих на рак грудної залози. Ретроспективний аналіз (P. Forget et al., 2010) показав можливе зниження ризику рецидиву пухлини у хворих, які одержували кеторолак, порівняно з хворими, які одержували після хірургії самі лише опіоїди.

Таким чином, кеторолак є ефективним і безпечним препаратом із високою знеболюючою активністю, що обґрунтовує його застосування у травматологічній, ортопедичній і хірургічній практиці. Періопераційне застосування кеторолаку як в/в, так і в/м є ефективним і безпечним при більшості типів хірургічних втручань. Потенційні переваги застосування кеторолаку в більшості випадків явно переважають потенційні недоліки. Короткочасне застосування кеторолаку в рекомендованих дозах не збільшує частоти післяопераційних ускладнень.

На фармацевтичному ринку України добре себе зарекомендував як ефективний і надійний препарат кеторолаку Кеторол компанії «Доктор Редді’с», що має дві форми випуску: таблетки по 10 мг № 20 і ампули по 30 мг № 10. Кеторол — препарат вибору для лікування больового синдрому в травматологічній, ортопедичній і хірургічній практиці.

Підготував К. Кремець

за матеріалами статті

Paul F. White, Johan Raeder, Henrik Kehlet. Ketorolac: Its Role as Part of a Multimodal Analgesic Regimen //

Anesth. Analg. — 2012 February. — 114. — 250­254.