Международный эндокринологический журнал 5(11) 2007

Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых. Доказана прямая связь ожирения с развитием артериальной гипертензии [1, 2], инфаркта миокарда [3] и инсульта [4, 5]. Так, например, частота артериальной гипертензии у лиц с ожирением в два раза больше по сравнению с лицами с нормальной массой тела [6]. С увеличением показателя индекса массы тела прогрессивно увеличивается смертность (рис. 1). Хорошо изучена связь ожирения с сахарным диабетом 2-го типа [7, 8]. Сердечно-сосудистые факторы риска способствуют развитию деменции [9, 10]. Ожирение приводит к увеличению риска эстрогензависимого (молочной железы и эндометрия) и эстрогеннезависимого (толстого кишечника и почек) рака [11–13]. Поражение других систем и органов при ожирении также является важным. В частности, развитие неалкогольного стеатогепатита у лиц с ожирением приводит  к нарушению функции печени и ее цирротической трансформации [14, 15]. Синдром апноэ во сне, более тяжелое течение бронхообструктивных заболеваний [16–18], остеоартрит [19–21], желчнокаменная болезнь [22], инфертильность, осложнения беременности и родов [23], эректильная дисфункция [24] свойственны больным с ожирением. Ухудшение социальной адаптации, дискриминация лиц с ожирением, снижение качества их жизни, а также высокая частота депрессий и суицидов [25–27] отличают эту когорту больных в обществе.

Поэтому понятно, что любой шаг в сторону снижения лишнего веса приводит к существенному и разностороннему улучшению здоровья как отдельного пациента, так и общества в целом. Так, в проспективном исследовании продолжительностью 12 лет среди женщин с ожирением в возрасте 40–64 лет было выявлено, что снижение веса лишь на 5–10 % (0,5–9,0 кг) от исходного уровня на протяжении 4–6 месяцев привело к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний на 9 %, сахарного диабета 2-го типа — на 44 %, общей смертности — на 20 % и смертности от онкологических заболеваний, ассоциированных с ожирением, — на 40 % [28].

Многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок [29, 30]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем больным. Так, по данным Национального института здоровья США (2002), на протяжении одного года масса тела возвращается к исходной у 30–60 % пациентов, а через 5 лет — почти у всех пациентов, находившихся на терапии при помощи диеты и физических нагрузок. Таким образом, целесообразность и важность дополнительных подходов для снижения веса не вызывает сомнений. Таких подходов сейчас существует два: фармакотерапия и хирургическое лечение. Показаниями к хирургическому лечению являются: индекс массы тела (ИМТ) > 40 кг/м², ИМТ > 35 кг/м² при наличии хотя бы 2 факторов риска (курение, АД выше 140/90 мм рт.ст., повышение уровня ЛПНП выше 160 мг/дл, низкий (< 35 мг/дл) уровень ЛПВП, гипергликемия натощак или нарушение толерантности к углеводам, семейный анамнез ранних (возраст > 45 лет для мужчин и > 55 лет для женщин) сердечно-сосудистых событий [31]. То есть это больные с так называемым морбидным ожирением. В соответствии с современными рекомендациями пациенты с ИМТ ≥ 27 кг/м² при наличии 2 или более факторов риска или ИМТ ≥ 30 кг/м² нуждаются в фармакотерапевтическом вмешательстве в качестве дополнения к коррекции режима физических нагрузок и диеты. Таким образом, в медикаментозном лечении нуждается практически большинство больных с ожирением и избыточной массой тела, с которыми приходится иметь дело практикующим врачам.

Основными путями, на которые направлено влияние современных препаратов для терапии ожирения, являются два: уменьшение аппетита и уменьшение поступления в организм больного «лишних» калорий, в частности с жирами. С целью анорексигенного эффекта сегодня применяются препараты1 , влияющие на формирование ощущения насыщения в головном мозге путем увеличения уровня биогенных аминов (серотонина, норадреналина), в частности сибутрамин и флуоксетин. Уменьшение поступления жиров из пищи достигается путем применения ингибитора кишечной липазы орлистата. Эффективность сибутрамина и орлистата для снижения массы тела при длительном лечении оценивалась в одном из последних метаанализов [32]. Для анализа выбирались исследования из базы Регистра клинических исследований Кокрановского сотрудничества (CENTRAL), регистров MEDLINE и EMBASE, а также из Current Science Meta-register контролируемых исследований. Во внимание принимались исключительно двойные слепые контролируемые исследования продолжительностью не менее 1 года, с включением пациентов с избыточным весом или ожирением (все пациенты должны были получать данное фармакологическое лечение в качестве дополнения к модификации стиля жизни). По сравнению с плацебо масса тела пациентов, которые получали орлистат, снизилась на 2,7 кг (95% ДИ: 2,3–3,1), или на 2,9 % (95% ДИ: 2,3–3,4). Пациенты, которые получали сибутрамин, по сравнению с плацебо уменьшили вес на 4,3 кг (95% ДИ: 3,6–4,9), или на 4,6 % (95% ДИ: 3,8–5,4). Количество пациентов, которые достигли 10% потери веса, составляло: 12 % (95% ДИ: 8–16) среди пациентов, которые получали орлистат, и 15 % (95% ДИ: 4–27) среди пациентов, которые получали сибутрамин. Результаты использования обоих препаратов с целью поддержания веса были сходными. В соответствии с метаанализом нескольких препаратов для похудения изменения массы тела во время терапии флуоксетином на протяжении одного года варьировали от –14,5 кг до +0,4 кг [33].

Экспертами ВОЗ в 2005 году были предложены такие цели в лечении ожирения: уменьшение массы тела на этапе потери веса свыше 5 кг — терапия успешная, свыше 10 кг — терапия отличная и свыше 20 кг — терапия исключительно эффективная [34]. Конечно, в связи с этими целями такую эффективность представленных выше препаратов для похудения едва ли можно считать достаточной, тем не менее, с учетом высокой полиморбидности ожирения как такового, применение этих препаратов, безусловно, необходимо. Не вызывает сомнений также необходимость поиска новых препаратов для похудения. Другим путем можно считать расширение показаний к назначению уже хорошо известных препаратов.

Традиционно метформин не принадлежит к перечню препаратов для похудения. Однако внимательный взгляд именно на свойство метформина уменьшать вес у лиц с его избытком приводит к мнению о его достаточной эффективности в этом плане. И вдобавок уникальное свойство метформина оказывать, так сказать, антигипергликемическое, а не гипогликемизирующее действие, то есть при монотерапии не снижать уровень гликемии ниже нормального, позволяет использовать метформин у лиц без явного диабета уже на стадии ранних нарушений углеводного обмена.

Эффективность метформина в снижении веса у разных категорий больных изучалась во многих клинических исследованиях. В том числе много внимания уделено изучению эффектов метформина у лиц без диабета, но с ранними нарушениями углеводного обмена (гипергликемией натощак или нарушенной толерантностью к углеводам). Так, в одном из таких крупных исследований, Diabetes Prevention Program, приняли участие 3234 пациента (средний возраст составлял 51 год) со средним ИМТ 34 кг/м² [35]. Пациенты получали терапию метформином (850 мг 2 раза в сутки), плацебо или лечение с помощью модификации диеты и режима физических нагрузок. Через 2,8 года наблюдения масса тела в группе пациентов, принимавших метформин без модификации образа жизни, уменьшилась на 2,1 кг, тогда как среди пациентов, которые получало плацебо, — лишь на 0,1 кг. В группе пациентов, получавших лечение только при помощи модификации образа жизни, уменьшение веса составило 5,6 кг (р < 0,001) (рис. 2). Однако следует отметить, что пациенты в группе метформина получали препарат в дозе, далекой от максимально эффективной (2500 мг). В то же время изменений в образе жизни у пациентов третьей группы удалось достичь благодаря сотрудничеству пациентов с индивидуальным тренером, диетологом, возможности бесплатно посещать тренажерный зал, что в реальной клинической практике, к сожалению, часто невозможно. При этом в данном исследовании было отмечено, что приверженность пациентов к терапии метформином была такой же высокой, как и в группе плацебо на протяжении всего периода наблюдения (77 и 72 %, р < 0,001). Достоверное снижение веса пациентами в группе метформина состоялось уже в течение первых 6 месяцев лечения и удерживалось на протяжении всего периода наблюдения, кроме того, без соблюдения пациентами диеты и модификации режима физических нагрузок. Как видим, результат целиком сопоставим с эффективностью традиционных препаратов для похудения.

Изучению возможности снижения веса у больных с ожирением или избыточным весом без сахарного диабета или синдрома поликистозных яичников был посвящен один из недавних систематических обзоров клинических исследований [36]. Информация о клинических исследованиях, которые проводились с 1966 по 2003 год, собиралась из солидных баз данных: MEDLINE, EMBASE, Allied and Complementary Medicine Database, International Pharmaceutical Abstracts, the Cochrane Library, American College of Physicians Journal Club, Database of Abstracts of Reviews of Effects, Cochrane Controlled Trials Register. Рассматривались рандомизированные контролируемые слепые исследования с включением больных в возрасте 18 лет и старше с ИМТ ≥ 25 кг/м² и/или с отношением окружности талии к окружности бедер выше 0,8, которые получали терапию метформином. Конечными точками исследований должны были стать изменения ИМТ, отношения окружности талии к окружности бедер, массы тела. Из 57 потенциально релевантных исследований 48 были исключены из-за отсутствия рандомизации, ослепления, недостаточности критериев включения или несоответствия дизайна. В табл. 1 представлены результаты девяти исследований, которые отвечали критериям отбора. Проведя такую значительную систематизационную работу, исследователи смогли лишь сделать вывод о недостаточности данных для окончательного вердикта в отношении метформина как средства для снижения веса.

Хотя точки над «і» в вопросе возможности снижения веса с помощью монотерапии метформином до сих пор еще не расставлены, эффективность применения схем комбинированной терапии ожирения не вызывает сомнений. И это понятно, так как ожирение является полиэтиологическим заболеванием и потому влияние на несколько патогенетических путей одновременно всегда более эффективно.

Метформин и сибутрамин. В плацебо-контролированном проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании McNulty et al. (2002), посвященном комбинированной терапии лиц с ожирением (n = 195) сибутрамином (15–20 мг/сутки) и метформином, было достоверно доказано преимущество такой комбинированной терапии [46]. При этом снижение веса в группе пациентов, которые принимали метформин 1250 мг/сутки + сибутрамин 15–20 мг/сутки, составляло до 8,0 ± 0,9 кг по сравнению с монотерапией метформином 1250 мг/сутки — 0,2 ± 0,5 кг (р < 0,001). Кроме того, при комбинированной терапии 10% снижение веса было достигнуто в 14 и 27 %, а 5% снижение веса — в 46 и 65 % в группах пациентов, которые принимали сибутрамин 15 мг и 20 мг соответственно.

Метформин и орлистат. В рандомизированном плацебо-контролированном исследовании Miles et al. (2002) с участием 503 пациентов с ожирением (ИМТ = 28–43 кг/м²) на протяжении 1 года терапии метформином в дозе 2000 мг/сутки снижение веса от исходного уровня составляло 1,7 ± 0,3 %, тогда как в группе комбинированной терапии метформином и орлистатом 120 мг 3 раза в день — 4,6 ± 0,3 % (р < 0,001) [47].

Метформин и флуоксетин. Частое сочетание депрессий с ожирением, возникновение гиперфагической реакции в ответ на стресс, а также непосредственные доказательства участия серотонина в формировании ощущения насыщения являются патогенетической основой для использования с целью снижения массы тела антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности флуоксетина. В открытом проспективном контролируемом клиническом исследовании (Dastjer-di M. et al., 2007), посвященном комбинированной терапии ожирения метформином и флуоксетином, приняли участие женщины (n = 91) с ожирением и избыточной массой тела, которые предварительно прошли обучение навыкам диеты и получили курс поведенческой терапии [48]. Исследуемая группа получала лечение в виде комбинации флуоксетина 20 мг и метформина 500 мг 3 раза в сутки. Через 6,68 месяца в исследуемой группе было отмечено уменьшение веса на 7,89 кг (9,32 %), а также снижение ИМТ на 10,14 %, тогда как в контрольной группе в среднем через 8,12 месяца масса тела уменьшилась лишь на 0,48 кг (0,52 %), а ИМТ — на 0,42 %. Разница была недостоверной. При этом в исследуемой группе пациентами не было отмечено серьезных побочных эффектов терапии.

Интересно также прямое относительно небольшое сравнительное исследование трех препаратов — сибутрамина, флуоксетина и метформина для снижения массы тела у больных с ожирением, выполненное C. Guimarаes et al. (2006) [49]. В этом исследовании пациенты в возрасте 18–51 года с ИМТ ≥ 30 кг/м² были распределены в три группы: группа метформина (1700 мг/сутки, n = 8), группа флуоксетина (60 мг/сутки, n = 9) и группа сибутрамина (15 мг в сутки, n = 8). В конце исследования, которое длилось 3 месяца, отмечено уменьшение веса в группе метформина на 3,77 %, сибутрамина — на 6,86 %, в группе флуоксетина — на 10,0 % и в группе плацебо — на 1,3 % (во всех группах разница была недостоверной). Тенденция к изменениям ИМТ была сходной.

Метформин в терапии сахарного диабета 2-го типа

Эффективность снижения массы тела с помощью метформина в качестве дополнения к диете у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа изучалась в двух исследованиях: исследовании под руководством B. Teupe и K. Bergis (1991) [50], а также в субисследовании UK Prospective Diabetes Study (UKPDS, 1998) [51–59]. В обоих исследованиях принимали участие пациенты с ожирением (ИМТ = 30,5–33,3 кг/м²), получавшие терапию метформином в максимальной дозе 1700 мг в сутки. В субисследовании UKPDS 411 пациентов получали лечение в виде диетотерапии и 343 — терапию метформином. Это субисследование интересно значительной продолжительностью наблюдения. В UKPDS были изучены изменения массы тела у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа на протяжении 15-летней терапии метформином. Исследование B. Teupe и K. Bergis длилось 2 года. В этом исследовании через 1 год изменения массы тела составляли –1,09 кг (95% ДИ: –2,29–0,11) и через 2 года –0,50 кг (95% ДИ: –4,02–3,02). В то же время в UKPDS на 5-м году наблюдения изменения массы тела составили –0,12 кг (95% ДИ: –1,13–0,89), через 10 лет –0,37 кг (95% ДИ: –1,67–0,93) и через 15 лет –2,71 кг (95% ДИ: –6,98–1,56). То есть эффективность терапии не только не уменьшалась, что само по себе уже достижение, но и возрастала в течение такого продолжительного периода. Так, например, срок наиболее длительного исследования терапии ожирения с помощью сибутрамина STORM (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance) составляет лишь 2 года [60], что ограничивает использование препарата на протяжении более продолжительного периода (данные инструкции к препарату) в связи с недоказанностью пользы от более длительного использования. Что касается флуоксетина, этот срок сужается до 3 месяцев. Хотя авторы (A. Avenell et al., 2005) одного из наибольших систематизированных обзоров, в котором на 465 страницах изложена информация о практически всей доказательной базе существующих сегодня подходов к снижению веса, на основе анализа субисследования UKPDS делают вывод о меньшей эффективности терапии метформином для снижения веса по сравнению с диетотерапией, но те же самые исследователи подчеркивают положительные стороны терапии метформином в плане снижения общей смертности, частоты инфарктов миокарда, улучшения показателей холестерина плазмы крови, параметров гликемического контроля и тенденции к снижению уровня артериального давления [61]. С учетом результатов UKPDS многие диабетологические ассоциации из разных стран мира именно метформин уже долгие годы считают препаратом первого выбора для сахароснижающей терапии пациентов с избыточной массой тела и ожирением.

В связи с прогрессирующим характером развития сахарного диабета 2-го типа, в основе которого, с одной стороны, лежит резистентность к инсулину, а с другой — дефект секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, а также ограничениями в отношении снижения уровня гликозилированного гемоглобина любым из классов сахароснижающих препаратов, становится понятным, что многим больным необходима именно комбинированная сахароснижающая терапия. Известным также является факт, что терапия стимуляторами секреции инсулина сопровождается увеличением массы тела больных. Так, при наблюдении за 4500 больными с сахарным диабетом 2-го типа во время исследования UKPDS было отмечено, что в группе пациентов, которые получали интенсивную терапию в основном производными сульфонилмочевины или инсулином, увеличение веса составляло в среднем 3–4 кг [52]. Известен также факт увеличения веса в среднем на 4,5 кг в группе пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, которые получали интенсивную инсулинотерапию в ходе исследования DCCT [62]. Во многих исследованиях было доказано, что добавление метформина к терапии инсулиновыми секретагогами и инсулинотерапии предотвращает закономерное увеличение массы тела больных.

Метформин и инсулин

В сравнительном исследовании S.M. Strowig et al. (2002) добавление метформина (2000 мг/сутки) к терапии инсулином привело к снижению массы тела пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением (средний ИМТ = 36,7 кг/м², n = 58) по сравнению с исходным уровнем на 4,4 кг, тогда как масса тела пациентов, которые находились на монотерапии инсулином, возросла на 0,5 кг (р < 0,0001) [63].

В исследовании S. Mаkimattila et al. (1999) также отмечено достоверное уменьшение массы тела при добавлении метформина к инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (n = 26): в группе монотерапии инсулином увеличение массы тела составляло 7,5 ± 1,6 кг, тогда как при комбинированной терапии инсулином и метформином — 3,8 ± 0,8 кг [64].

В метаанализе A. Goudswaard et al. (2004), целью которого было определить сравнительную эффективность разных режимов инсулинотерапии, а также эффективность монотерапии инсулином по сравнению с комбинированной терапией инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами, на основании анализа 28 рандомизированных плацебо-контролированных клинических исследований (общая выборка составила 1811 человек) наряду с другими выводами было доказано, что добавление метформина к инсулинотерапии в любом режиме замедляет увеличение веса по сравнению со всеми другими пероральными сахароснижающими препаратами [65].

Метформин и производные сульфонилмочевины

При ретроспективном анализе историй болезни 205 мужчин с сахарным диабетом 2-го типа (наблюдение длилось 9,4 (5–23) года) было показано, что у пациентов, которые получали терапию инсулином в комплексе с пероральными сахароснижающими препаратами или без них, вес увеличивался на 0,44 ± 0,10 кг/год, также на фоне монотерапии производными сульфонилмочевины масса тела увеличивалась на 0,42 ± 0,20 кг/год, в то же время пациенты, которые получали терапию метформином или метформином в комбинации с производными сулфонилмочевины, достигли снижения веса в среднем на 0,24 ± 0,09 кг/год [66]. На рис. 3 отображены изменения массы тела на фоне терапии разными пероральными сахароснижающими препаратами и инсулином в качестве монотерапии и в комбинации.

Обратная сторона луны

Прошло десять лет с того времени, когда FDA США были отозваны с рынка препараты фенфлюрамина и фентермина из-за поражения клапанов сердца с развитием порока у 24 женщин, получавших их с целью похудения [67]. И хотя серьезные побочные эффекты предложенных когда-то для снижения веса препаратов тиреоидных гормонов, гликозидов, дигиталиса, диуретиков, амфетамина, аминоксафена и динитрофенола сейчас представляют лишь исторический интерес, как и сами препараты для использования по этим показаниям, тем не менее вопрос безопасности препаратов этой группы является серьезным моментом, влияющим на назначения практикующего врача.

Побочное действие сибутрамина прежде всего связано с его адренергическими эффектами. Так, препарат нужно с осторожностью назначать пациентам с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма в анамнезе, цереброваскулярной болезнью (инсульт или транзиторные ишемические атаки в анамнезе), доброкачественной гиперплазией предстательной железы, закрытоугольной глаукомой, холелитиазом, тяжелыми нарушениями функции почек и печени. Конечно, можно дискутировать о частоте побочных явлений. Но что делать пациентам с ожирением, у которых именно в связи с этим заболеванием все вышеназванные проблемы могут быть перманентными, собственно ради того, чтобы избавиться от них, они и стали на путь похудения? Особенно это важно для лиц преклонного возраста.

Диспептические расстройства при приеме орлистата можно уменьшить за счет соответствующего обучения больных. При продолжительном приеме орлистата необходима пероральная коррекция дефицита жирорастворимых витаминов (A, D, E, К).

Ограничения в применении метформина касаются любой патологии, которая сопровождается системной гипоксией (по причине риска развития лактат-ацидоза), нарушением функции почек (снижение клиренса креатинина меньше 50 мл/мин или повышение креатинина в плазме крови больше 1,5 ммоль/л), неотложными состояниями (шок, сепсис, горячка, острая дегидратация, хирургические вмешательства, травмы), хроническим алкоголизмом. По данным FDA США, с мая 1995 г. по июнь 1996 г. было зарегистрировано 5 случаев лактат-ацидоза на 100 000 больных, получавших терапию метформином [68]. Во многих исследованиях сообщается о развитии диспептических расстройств при приеме метформина, которые встречаются у 7 % больных [69]. Тщательный отбор больных с учетом этих предостережений позволяет значительно расширить границы использования препарата. Так, согласно новым (2006 года) объединенным Рекомендациям Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа необходимо лечить с помощью метформина в качестве дополнения к модификации стиля жизни [70]. Новые рекомендации отличаются от предыдущих, в которых первым шагом к снижению гипергликемии у таких пациентов было ведение при помощи модификации стиля жизни и лишь в дальнейшем добавлялся метформин.

Итак, учитывая накопленный опыт использования метформина как антигипергликемического средства, которое помогает снизить вес или удерживать его на протяжении продолжительного периода как в виде монотерапии, так и в схемах комбинированной терапии у лиц с сахарным диабетом и преддиабетом, а также с учетом профиля безопасности метформина можно поставить его в один ряд с препаратами, непосредственно предназначенными для уменьшения веса. Понятно также, что на данное время выбор среди препаратов для похудения небольшой, а борьба с лишними килограммами становится все более отчаянной. Поэтому тщательный отбор больных с избыточным весом или ожирением для своевременного назначения адекватного лечения и предупреждения, прежде всего, сердечно-сосудистых осложнений позволит значительно уменьшить бремя для общества, которое несут с собой эти болезни.