Международный неврологический журнал 8 (54) 2012

Топирамат (ТПМ) — антиконвульсант второй генерации, который обладает множественными механизмами действия (табл. 1), что определяет относительно широкий спектр действия и эффективность при различных типах приступов и эпилептических синдромов — фокальных, вторично-генерализованных, некоторых идиопатических генерализованных эпилепсиях. Он используется и у детей, и у взрослых, как для монотерапии, так и в качестве вспомогательной терапии [1].

Топирамат используется с середины 90-х годов у взрослых, с 1999 г. рекомендован для вспомогательной терапии у детей старше 2 лет, и с 2005 г. узаконено его применение в качестве монотерапии у взрослых и детей старше 10 лет [2, 3].

Санкционированное применение ТПМ отражено в табл. 2.

Международная ассоциация детских неврологов (ICNA) рекомендует ТПМ как препарат 1-й линии для лечения ГТКП, миоклонических приступов, синдрома Драве, синдрома Леннокса — Гасто, миоклонически-астатической эпилепсии. В качестве препарата 2-й линии эта организация рекомендует ТПМ для терапии абсансов, тонических и атонических приступов, детской и ювенильной абсансной эпилепсии, ювенильной миоклонической эпилепсии, роландической и затылочной эпилепсии, инфантильных спазмов, синдрома Ландау — Клеффнера, синдрома Патри. Следует отметить, что в рекомендациях ICNA топирамат не упоминается в качестве препарата, назначения которого следует избегать при отдельных формах эпилепсий, т.е. он имеет низкую вероятность аггравации приступов [5].

Тем не менее применение топирамата не ограничивается авторизованными показаниями, которые существенно отстают от текущей практики и ее потребностей. Такой опыт, приобретенный в исследованиях различных классов, постепенно становится узаконенными показаниями в официальных инструкциях к препарату.

Применение топирамата при различных формах эпилепсий у детей

В педиатрических исследованиях ТПМ доля респондеров (лиц со снижением частоты приступов на 50 % и более) варьирует от 20 до 88 % , а доля пациентов с прекращением приступов — от 2 до 63 % [6].

Эффективность ТПМ в качестве инициальной монотерапии была показана в нескольких исследованиях высокого класса, включая сравнительные. J. Resйndiz-Aparicio и соавторы (2004) сравнивали эффективность и переносимость ТПМ (33 чел.) и карбамазепина (32 чел.) при впервые диагностированной эпилепсии у детей и получили к 6-му и 9-му месяцам терапии хороший эффект в обеих группах при равной выраженности нежелательных явлений. Дети, у которых приступы прекратились совсем, достоверно чаще встречались в группе ТПМ [7–11].

A. Marson (2008) представил анализ 10 контролируемых исследований, охватывающих 1312 пациентов, в том числе детей. Согласно его данным, при приеме топирамата относительный риск для снижения частоты приступов на 50 % и более составил 2,85 в сравнении с плацебо [12].

ТПМ имеет хорошую доказательную базу в отношении первично-генерализованных судорожных приступов (исследования класса І) [13–15].

Исследований в отношении миоклонических приступов еще недостаточно, но тем не менее в рекомендациях NICE 2012 г. ТПМ указан как препарат 1-й и 2-й линии для лечения миоклоний с оговоркой, что данный препарат не является авторизованным для этого показания и необходимо подписание информированного согласия [16].

В отношении эффективности ТПМ при абсансах в литературе имеют место противоречивые данные. Например, J. Piсa-Garza и соавторы (2011) сообщают об отсутствии эффекта ТПМ при детской абсансной эпилепсии. В то же время ICNA рекомендует его в качестве препарата 2-й линии [17].

Значительное количество исследований посвящено эффективности и переносимости ТПМ при резистентных формах эпилепсий [18].

Итальянское многоцентровое ретроспективное открытое исследование топирамата в качестве дополнительной терапии у детей с резистентными эпилепсиями включало 277 пациентов в возрасте от 1 года до 16 лет. Сроки лечения варьировали от 24 до 61 месяца, в среднем составляя 27,5 месяца. Эффективность ТПМ была отмечена как при генерализованных, так и при фокальных формах. Доля респондеров составила 24 %. Кроме того, среди 114 детей был оценен уровень удержания на терапии к 30-му месяцу, который оказался достаточно высоким и составил 20 %. Побочные эффекты были отмечены у 161 больного (58 %) и представлены в основном снижением массы тела, гипертермией, седацией или раздражительностью. В большинстве случаев эти эффекты были преходящими и разрешались при изменении темпа титрования или снижении дозы. Авторы констатируют эффективность ТПМ при широком спектре эпилепсий и достаточно хорошую переносимость [19].

В обширном британском ретроспективном исследовании [105], включавшем 194 ребенка с рефрактерными формами эпилепсий, была показана сравнимая эффективность и переносимость топирамата, клобазама и ламотриджина в качестве дополнительного АЭП. Важный показатель качества лечения — уровень приверженности к терапии¹ — через 1 год составил 37, 51 и 69 % соответственно. Нежелательные явления развились у 60 % больных, получавших клобазам, у 47 % детей на ТПМ и у 39 % больных, получавших ламотриджин. Авторы отмечают, что серьезные нежелательные явления имели место только в группе клобазама и ламотриджина. Доля респондеров составила при применении ТПМ 35 %, клобазама — 43 %, ламотриджина — 44 %.

Индийские исследователи P. Sreenivasan, P. Kunju (2011) оценивали эффективность и переносимость топирамата у 50 детей в возрасте до 12 лет с различными резистентными приступами. В течение 6 месяцев применения ТПМ в качестве дополнительного АЭП прекращение приступов было достигнуто в половине случаев, снижение частоты приступов более чем на 50 % — еще у 26 % детей. Авторы рекомендуют стартовую дозу ТПМ 0,5–1 мг/кг/сут и поддерживающую дозу в диапазоне 2,5–7,5 мг/кг/сут. Серьезных побочных явлений при такой терапии не было [20].

M. Adachi и соавт. (2010) оценили эффективность и переносимость ТПМ у 45 пациентов с эпилепсиями, начавшимися в детстве. Длительность терапии варьировала от 4 до 20 мес., в среднем составляя 13,5 мес. Инициальная доза топирамата составляла 1,97 ± 0,45 мг/кг/сут. Дозу ТПМ медленно повышали до эффективной или максимально переносимой, которая в среднем составила 7,32 ± 1,32 мг/кг/сут. Доля респондеров достигла 53,8 % при генерализованных эпилепсиях и 73,3 % — при фокальных эпилепсиях. Полное прекращение приступов было зарегистрировано у 23,1 % больных с генерализованными эпилепсиями и 23,3 % больных с ее фокальными формами. Терапия топираматом оказалась эффективной при широком спектре приступов, включая тонические, клонические, миоклонические, сложные фокальные и атипичные абсансы. Сонливость развилась у 13 больных (28,9 %), снижение массы тела — у 6 человек (13,3 %) и метаболический ацидоз — у 2 детей (4,4 %). Нежелательные явления были преходящими и нетяжелыми [21].

Опыт применения топирамата у детей раннего возраста имеет особое значение, так как этот препарат все еще не лицензирован для применения у детей младше 2 лет.

Одними из первых обнародовали свой опыт израильские исследователи [22]. В их работе рассматривалась эффективность и безопасность применения ТПМ у 28 детей с рефрактерными формами эпилепсий. Возраст всех детей был менее 10 месяцев. Наиболее распространенным типом эпилепсии были инфантильные спазмы. Топирамат применялся у этих детей после 3 предшествующих неудачных терапий другими АЭП. Улучшение зафиксировано у 7 из 8 детей с ИС и у половины детей с другими формами эпилепсий. Нежелательные явления возникли только у 5 детей, и у 2 из них терапию ТПМ пришлось прекратить.

S. Al-Ajlouni (2005) сообщает о применении ТПМ у 47 детей раннего возраста с резистентными эпилепсиями. Возраст детей варьировал от 6 до 60 месяцев. У большей части этих больных отмечались синдром Леннокса — Гасто (53 %) и инфантильные спазмы (19 %). ТПМ титровался от 1 мг/кг/сут с шагом 1–3 мг/кг/сут и с интервалами 2 недели. Максимальные дозы составляли 10 мг/кг/сут. К 6-му месяцу лечения у 60 % детей имело место прекращение приступов или снижение их частоты на 50 % и более. Эффективность была примерно равной при всех формах эпилепсии. Слабые и умеренные побочные эффекты имели место у половины больных [23].

Группа итальянских исследователей [24] обобщила опыт применения ТПМ у 59 детей младше 2 лет. У 22 из них была фокальная эпилепсия, у 23 — генерализованная, у 6 — синдром Драве и у 8 — неклассифицируемые формы. Средний срок наблюдения составил 11 месяцев. Доля респондеров составила 47 %, включая 13 % детей с полным прекращением приступов. Ответ на терапию был лучше при фокальних эпилепсиях, чем при генерализованных, — 48 и 32 % респондеров соответственно. Эффективность при синдроме Драве оказалась невысокой. Переносимость препарата была хорошей, и авторы заключают, что ТПМ может использоваться в этой возрастной группе при разных формах эпилепсий.

О применении ТПМ у 15 детей младше 2 лет сообщают I. Valencia и соавт. (2005). Возраст детей составлял от 5 до 23 месяцев. Топирамат назначался как монотерапия у 7 детей и в составе политерапии у 6 детей. Дозы варьировали от 2,5 до 18 мг/кг/сут. Снижение частоты приступов на 75 % и более было достигнуто у 5 детей (38,5 %), на 50–75 % — у 3 детей (23 %). Побочные эффекты возникли у 2 детей [25].

Оценку долгосрочной эффективности и безопасности применения ТПМ у детей младше 2 лет в сравнении с карбамазепином представили J. Kim et al. (2009). В это исследование было включено 146 детей с эпилепсией. 41 из них получал ТПМ, 105 — карбамазепин. Уровень приверженности к терапии через 24, 36 и 48 месяцев составлял 46,3, 34,1, 26,8 % для ТПМ и 36,2, 23,8, 13,3 % для карбамазепина. Доля респондеров к 6-му месяцу терапии составляла 73,2 % в группе ТПМ и 62,9 % в группе карбамазепина. Прекращение терапии по причине неэффективности или непереносимости произошло в группе ТПМ в 12,2 и в 2,4 % случаев, а в группе карбамазепина — в 22,9 и 6,7 % случаев соответственно [26].

Хотя вышеуказанные исследования III–IV классов свидетельствуют в пользу достаточной эффективности и хорошей переносимости ТПМ у детей раннего возраста, проведенное исследование I класса [27] не показало преимущества ТПМ в дозах 5, 15 и 25 мг/кг/сут перед плацебо у детей с резистентными фокальными эпилепсиями. Во второй открытой фазе этого исследования [28] дозы топирамата титровались вплоть до 60 мг/кг/сут. Наиболее частыми (> 30 %) побочными эффектами, зарегистрированными на этой стадии исследования, были лихорадка (52 %), респираторные инфекции (51 %), анорексия (35 %) и ацидоз (31 %).

Среди эпилепсий раннего возраста особое место занимают эпилептические энцефалопатии — синдром Драве и синдром Веста.

Топирамат продемонстрировал свою эффективность при лечении злокачественной миоклонической эпилепсии раннего возраста.

J. Krцll-Seger и соавт. представили ретроспективное исследование 36 детей с синдромом Драве, которые получали терапию стирипентолом без эффекта. Этим детям был назначен ТПМ, дозы которого колебались от 0,6 до 9,2 мг/кг/сут. У 38 детей (78 %) более чем на 50 % снизилась частота ГТКП и эпизодов эпилептического статуса. Прием ТПМ был прекращен у 6 больных (17 %) ввиду неэффективности или непереносимости [29].

Группа японских исследователей [30] опубликовала результаты применения ТПМ у 11 детей с синдромом Драве. У 1 больного произошло учащение приступов, и он выбыл из исследования на 1-м месяце терапии. У оставшихся 10 больных средняя доза к 6-му месяцу терапии составила 4,5 ± 2,2 мк/кг/сут. У 1 больного (10 %) наступила полная ремиссия, у 7 больных (70 %) частота приступов снизилась более чем вдвое, и у 2 больных эффективность оказалась менее 50 %. Побочные эффекты развились в 5 случаях: головокружение — у 3, сонливость — у 3 детей и у 1 ребенка — олигогидроз.

A. Brunklaus и соавторы (2012) отмечают ТПМ, вальпроаты и бензодиазепины как наиболее полезные препараты для таких больных [31].

В Британских национальных рекомендациях (NICE) ТПМ является препаратом 1-й линии [16].

Эффективность ТПМ при инфантильных спазмах изучалась многими авторами. Доля респондеров более 80 % наблюдалась при инфантильных спазмах и синдроме Леннокса — Гасто [32, 33].

S. Buoni и соавторы [34] сообщают о 5 случаях эффективного добавления к терапии ТПМ (3–3,8 мг/кг/сут) у детей с ИС, которые не уступали терапии вигабатрином в дозе 80–100 мг/кг/сут.

У 15 детей с инфантильными спазмами ТПМ был применен в стартовой дозе 3 мг/кг/сут с ее последующим увеличением до 27 мг/кг/сут в течение 2–3 недель. Через 2 месяца такой терапии у 3 детей (20 %) приступы прекратились, у 5 (33 %) частота приступов снизилась более чем на 50 %, у 3 детей (20 %) — на 25 %. У 4 больных эффекта не было. Переносимость терапии была хорошей, и только 1 пациент выбыл из-за развития побочных эффектов [35].

Корейское исследование [36] эффективности монотерапии ТПМ при ИС включало 20 пациентов, которым препарат назначался в стартовой дозе 1 мг/кг/сут с ее нарастанием на 1 мг/кг каждую неделю до прекращения приступов или достижения максимальной дозы 12 мг/кг. У 6 детей (30 %) приступы прекратились. Переносимость у всех больных была хорошей, и авторы предлагают рассмотреть ТПМ в качестве препарата 1-й линии при ИС.

Группа исследователей из Тайваня [37] представила данные о применении низких доз ТПМ у детей с ИС. 14 детей начали терапию с дозы 12,5 мг/сут с последующим увеличением на 12,5 мг/сут каждые 2–3 дня. Средняя доза составила 7,35 ± 4,90 мг/кг/сут. При такой дозировке частота приступов снизилась более чем вдвое у 13 детей, а у 5 пациентов (38 %) был достигнут полный контроль приступов. В девяти случаях эффект был достигнут при суточной дозе ТПМ менее 6 мг/кг.

B. Peltzer (2009) сообщает о 19 случаях ИС, леченных ТПМ, и редукции приступов и гипсаритмии у 4 больных [38].

Многоцентровое исследование эффективности ТПМ при синдроме Веста было предпринято в Германии [39]. В него вошли 100 детей, и у 17,5 % из них приступы прекратились и еще 47 % были респондерами. Побочные эффекты зарегистрированы у 25 % детей и были представлены в основном седацией, утратой аппетита, снижением массы тела и метаболическим ацидозом. В 4 % случаев имело место ухудшение течения эпилепсии.

В 2008 г. были опубликованы результаты крупного мультицентрового ретроспективного исследования применения ТПМ при инфантильных спазмах в качестве основной или дополнительной терапии [40]. В исследование были включены 544 ребенка. Длительность наблюдения составила 20 недель. Стартовая доза ТПМ составляла 0,5–1 мг/кг/сут и постепенно повышалась до 3–5 мг/кг/сут. У 239 детей (43,9 %) приступы прекратились, причем таких детей было больше в группе монотерапии. У 8 пациентов (1,5 %) произошло учащение приступов. У 65 пациентов эффективность оценить не удалось ввиду досрочного выбытия детей из исследования. У 211 детей (38,8 %) были зарегистрированы побочные явления — в основном анорексия и сонливость.

Китайские исследователи [41] провели терапию ТПМ у 40 детей с ИС. Инициальная доза препарата составляла 0,5–1 мг/кг/сут с последующим ее повышением на 0,5–1 мг/кг/сут с интервалами 3–7 дней с достижением целевой дозы в течение 1 месяца. Детям без достаточного эффекта добавляли к терапии АКТГ. В результате такого лечения приступы исчезли у 10 детей, получавших только ТПМ, и у 17 детей, получавших ТПМ и АКТГ. Снижение частоты приступов на 50 % и более было достигнуто еще у 8 детей. Нежелательные явления возникли у 29 детей (72,5 %), но в большинстве случаев они не требовали изменения терапии.

Из 18 больных с инфантильными спазмами (R. Al-Baradie, 2011), получавших топирамат в дозе 8–12 мг/кг в сутки, полное прекращение приступов было отмечено у 6 больных (33 %) и снижение их частоты более чем вдвое — у 8 (44 %) детей. У 2 детей эффекта не было, и у 1 ребенка произошло учащение приступов. В двух случаях терапию ТПМ пришлось прекратить из-за побочных эффектов (снижение массы тела, раздражительность) [42].

ТПМ также показал достаточно высокую эффективность в лечении эпилептических спазмов у детей старшего возраста. Из 33 больных старше 4 лет с резистентными к другим АЭП спазмами после применения ТПМ приступы прекратились у 5 детей и частота приступов снизилась более чем на 50 % еще у двоих. Побочные эффекты (сонливость, анорексия, раздражительность) были отмечены у 13 пациентов, но в целом переносимость была хорошей [43].

Применение топирамата при неонатальных судорогах все еще является недостаточно изученным. Однако имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о перспективности ТПМ в этой возрастной группе.

По данным опроса детских неврологов США [44], 55 % опрошенных применили бы ТПМ при неонатальных судорогах.

H. Glass et al. (2011) сообщают о применении ТПМ в лечении симптоматических неонатальных приступов у 6 новорожденных, у которых традиционные препараты (фенобарбитал, фенитоин) оказались неэффективны. Препарат вводился перорально. У 5 детей инициальная доза ТПМ составляла 10 мк/кг, поддерживающая — 3 мг/кг/сут. Один ребенок получил только поддерживающую дозу 3 мг/кг/сут. У всех детей, которые получили нагрузочную дозу ТПМ, приступы или прекратились, или стали значительно реже. У ребенка, который получал ТПМ только 3 мг/кг/сут, эффекта не было. Нежелательные явления ни в одном из случаев зарегистрированы не были [45].

R. Riesgo et al. (2012) применяли ТПМ у 3 недоношенных новорожденных (25–33 недели гестации) с частыми приступами, которые не уступали вальпроатам, фенобарбиталу, фенитоину и бензодиазепинам. ТПМ назначали в начальной дозе 0,5–1 мг/кг/сут, которую наращивали с шагом +0,5–1 мг/кг/сут каждый день. Максимальная достигнутая доза составляла 8 мг/кг/сут. Катамнез длительностью до 1 года показал хорошее дальнейшее развитие этих детей [46].

Особо сложную проблему, требующую обязательного немедленного разрешения, для невролога представляет эпилептический статус. Хотя топирамат не имеет лекарственных форм для парентерального введения, существуют наблюдения применения ТПМ в ситуации рефрактерного эпилептического статуса.

Об удачном применении высоких доз ТПМ пер-орально у 2 детей с рефрактерным эпилептическим статусом сообщают израильские исследователи [47].

ТПМ применялся перорально для лечения рефрактерного эпилептического статуса у 14 детей с нагрузочной дозой 5 мг/кг и поддерживающей дозой 5 мг/кг/сут в 2 приема. Приступы прекратились у 9 детей, у 3 их количество уменьшилось, и у 2 больных эффекта не было. Среднее время до прекращения приступов составило 5,5 ч. Переносимость такого лечения была хорошей, хотя у 3 детей развился легкий метаболический ацидоз [48].

J. Schreiber и W. Gaillard (2011) указывают на возможность перорального применения ТПМ при рефрактерном эпилептическом статусе. Опубликованные режимы варьируют от 10 мк/кг/сут с последующим снижением до 1–5 мг/кг/сут на протяжении 2 дней и инициации с низких доз (1 мг/кг/сут) с последующим повышением до 6–22 мг/кг/сут в течение 3–6 дней. Первый вариант кажется авторам более предпочтительным ввиду лучшей переносимости и более быстрого развития эффекта [49, 50].

Применение топирамата при состояниях, отличных от эпилепсии

Топирамат в неврологической практике применялся не только для лечения эпилепсии, но и при различных неэпилептических состояниях, включая гипокалиемический периодический паралич [51], пароксизмальный кинезиогенный хореоатетоз [52], альтернирующую гемиплегию у детей [53–57] и тикозный гиперкинез [58–62].

Безусловно, наиболее изученным аспектом неэпилептологического применения ТПМ является профилактическая терапия мигрени и других форм головной боли. В настоящее время доступны результаты множества исследований различного класса, включая двойные слепые плацебо-контролируемые. В подавляющем большинстве опубликованных данных подтверждается достаточная эффективность и хорошая переносимость терапии ТПМ для профилактики мигрени [63–71] и хронической ежедневной головной боли [72–73].

P. Winner и соавторы (2005) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продемонстрировали статистически значимое снижение среднего количества «мигренозных» дней в месяце при применении невысоких доз топирамата. Досрочное прекращение участия в исследовании ввиду побочных эффектов мало различалось в группах ТПМ и плацебо — 6,5 и 4 % соответственно. По мнению исследователей, оптимальной дозой является 2 мг/кг/сут [64].

Группа индийских врачей [74] осуществила двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ТПМ в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени в течение 12 недель. В исследовании принимали участие 44 ребенка (22 — ТПМ; 22 — плацебо). Снижение среднемесячной частоты атак в группе ТПМ было значимо большим, чем в группе плацебо, — с 16,14 дo 4,27 и с 13,38 до 7,48 атаки в месяц (р = 0,025). Также значимо снизились количество пропусков школьных занятий и оценка по шкале PedMIDAS². Побочные эффекты, которые развились в этом исследовании (снижение массы тела, седация и парестезии), были легкими или умеренными и не требовали изменения лечения.

Более позднее исследование эффективности ТПМ при мигрени у подростков и юношей [65] показало, что в этой возрастной категории применение ТРМ в дозе 100 мг/сут приводит к значимому снижению частоты мигренозных атак в сравнени с плацебо – 72,2 % против 44,4 %. Переносимость такой дозы ТПМ была хорошей.

Невысокие дозы ТПМ оказались эффективными для профилактики мигрени и в ретроспективном исследовании с участием 37 больных в возрасте от 7 до 19 лет, проведенном в Филадельфийском детском госпитале [66]. Частота головных болей снизилась с 15 ± 7 до 3,0 ± 3,4 эпизода в месяц. Снижение частоты мигренозных атак более чем в 2 раза было достигнуто у 28 детей (76 %). Умеренно выраженные побочные явления были отмечены у 10 пациентов (27 %). Средняя доза ТПМ у пациентов без побочных явлений составила 1,27 ± 0,70 мг/кг/сут, тогда как у детей с побочными эффектами — 2,8 ± ± 1,5 мг/кг/сут. Авторы считают оптимальной дозу 2 мг/кг/сут или ниже.

Достаточная эффективность невысоких доз ТПМ при хорошей переносимости подтверждена и в других исследованиях [70, 75, 76].

Низкие дозы топирамата (30 мг/сут), примененные у 21 ребенка (6–18 лет) с хронической ежедневной головной болью, привели к снижению среднемесячной частоты болей с 22,8 до 7,2 эпизода в месяц и к снижению средней выраженности боли с 8,1 до 3,7 балла по 10-балльной шкале [73].

Актуальный уровень доказательности эффективности низких доз ТПМ при хронической мигрени у детей (уровень В) и улучшение качества жизни (уровень В) позволяют рассматривать этот препарат как достойную альтернативу бета-блокаторам и ципрогептадину [68, 69].

Достоверное улучшение качества жизни при лечении ТПМ отмечено также и у детей с эпилепсией, причем этот эффект не был связан со снижением частоты приступов [77].

Безопасность терапии топираматом у детей

Важнейшим из свойств любого препарата для хронического приема является его безопасность и профиль нежелательных явлений. В отношении ТПМ большинство исследователей сходятся во мнении, что у этого препарата достаточно хороший баланс между основным и побочными эффектами [1, 78, 79].

Наиболее частыми побочными эффектами ТПМ, связанными с влиянием на ЦНС, являются замедление психомоторных реакций, утомляемость, замедление мышления, нарушения вербальной памяти, неразборчивая речь, нарушения внимания, расстройства поведения и настроения. Эти когнитивные и речевые нарушения могут не зависеть от дозы и являются полностью обратимыми [80–85].

Прием топирамата может сопровождаться тошнотой, изменением вкуса, снижением аппетита и снижением массы тела. Потеря веса обычно появляется в первые 3 месяца приема и достигает своего пика через 1–1,5 года. Этот эффект является дозозависимым, больше выражен при избыточной исходной массе тела, носит преходящий характер и является обратимым [86].

У детей может быть актуален риск развития гипер-аммониемии при политерапии в сочетании с вальпроатами [78].

Активность ТПМ как ингибитора карбоангидразы на церебральном уровне приводит к повышению судорожного порога, но на системном уровне обусловливает вероятность развития метаболического ацидоза и нефроуролитиаза, что особенно актуально у детей. Риск развития уролитиаза при длительной терапии ТПМ, связанный с формированием смешанного ренального тубулярного ацидоза [87], колеблется от 1,5 до 5,1 % [88], но у обездвиженных детей с тяжелым неврологическим дефицитом он может возрастать до 54 % [89]. Эти эффекты являются дозозависимыми и обратимыми, обычно требуют значительного времени для своего развития. Снизить вероятность развития этих нежелательных явлений можно путем применения минимально эффективных доз ТПМ, периодического визуального контроля почек и мочевыводящих путей, биохимического контроля кислотно-основного состояния и введения щелочного питья при необходимости.

Одним из специфических для топирамата побочных эффектов является гипогидроз — снижение способности к потоотделению, что может вести к перегреванию [90–94].

До 5 % детей, находящихся на терапии ТПМ, демонстрируют эпизоды гипертермии [95], до 40 % детей могут иметь другие симптомы, связанные со сниженным потоотделением: гиперемию лица, зуд, ощущение жара, непереносимость жары. Этот эффект ТПМ требует внимания при его назначении в летний период, в жарком климате или при развитии фебрильных заболеваний. Обильное питье, соответствующая одежда и при необходимости механическое охлаждение увлажнением кожных покровов значительно снижают риски клинически очевидных проявлений.

Снизить риск любых нежелательных явлений при терапии топираматом можно, используя его в качестве монотерапии [96–98].

Невысокий темп увеличения дозы препарата также существенно снижает риски развития побочных эффектов [96, 99–101], и поэтому, если клиническая ситуация позволяет, лучше титровать препарат медленно. С другой стороны, хорошая переносимость терапии была продемонстрирована и при быстром увеличении дозы ТПМ с последующим ее снижением до более низкой поддерживающей [102], и такая тактика может быть использована при необходимости быстро достичь противосудорожного эффекта.

Низкие дозы ТПМ переносятся лучше, чем высокие [96, 98, 103, 104], и поэтому необходимо использовать минимальную эффективную дозу.

Таким образом, исходя из доступных на сегодня данных об эффективности и безопасности применения топирамата в детской неврологии, можно констатировать, что этот препарат обладает широким спектром действия при эпилепсиях детского возраста, редко аггравирует приступы и не противопоказан при любой форме эпилепсии. В рекомендуемых дозах демонстрирует хорошую переносимость. ТПМ имеет серьезную доказательную базу в отношении своей эффективности при фокальных, вторично-генерализованных и первично-генерализованных судорожных приступах как в качестве дополнительного АЭП, так и при монотерапии и может использоваться как препарат 1-й линии выбора при этих формах эпилепсий. Кроме того, ввиду своих специфических свойств может быть препаратом выбора у детей с избыточной массой тела. ТПМ является достаточно эффективным в лечении резистентных форм эпилепсий у детей и при эпилептических энцефалопатиях раннего детского возраста. Топирамат обладает доказанной эффективностью в профилактической терапии мигрени у детей.

Необходимы дальнейшие исследования высокого класса по изучению эффективности топирамата при миоклониях и абсансах и применению этого препарата у детей раннего возраста.