Международный неврологический журнал 8 (54) 2012

Введение

Двигательные и недвигательные симптомы болезни Паркинсона нарастают по мере прогрессирования заболевания, что приводит к значительной инвалидизации больных с болезнью Паркинсона [16]. Значительный вклад в развитие инвалидизации больных с болезнью Паркинсона вносят индуцированные лечением двигательные осложнения (дискинезия) [23].

Несмотря на то что болезнь Паркинсона по-прежнему неизлечима, большое количество методов лечения могут использоваться для лечения симптомов болезни Паркинсона и улучшения качества жизни пациентов.[19]. В настоящее время рекомендуются комплексные терапевтические подходы к лечению больных с болезнью Паркинсона [15, 27].

Одним из лекарственных препаратов, которые применяются при болезни Паркинсона, является амантадин. Изначально амантадин применялся как противовирусный препарат. В 1968 году был впервые обнаружен его противопаркинсонический эффект, и с этого времени амантадин применяется в качестве противопаркинсонического средства [17].

Данные многочисленных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, проведенных за последние 15 лет, указывают на то, что амантадин не только обладает противопаркинсоническим эффектом, но и является золотым стандартом лечения дискинезии [4, 5, 8, 13, 17, 21, 30].

Цель. Целью нашего исследования являлось изучение современных представлений об использовании амантадина при лечении болезни Паркинсона.

Методы

Для написания литературного обзора использовались ресурсы PubMed (1991–2012 гг.) и UpToDate (2011 г.).

Результаты

Эффективность амантадина в лечении болезни Паркинсона

При лечении болезни Паркинсона амантадин может использоваться как в качестве монотерапии на ранних стадиях заболевания, так и в комплексе с любыми другими противопаркинсоническими препаратами на более поздних стадиях болезни Паркинсона [15, 31].

Ряд исследователей указывают на то, что противо-паркинсонический эффект амантадина может составлять до 50 % от эффекта препаратов леводопы. Даже при непродолжительном использовании амантадина отмечается уменьшение тяжести болезни Паркинсона по III и IV разделам шкалы UPDRS [5, 11, 28, 31].

Исследователи отмечают хороший противопаркинсонический эффект амантадина как при его использовании в качестве монотерапии на ранних стадиях болезни Паркинсона, так и при совместном назначении амантадина и леводопы у более тяжелых больных с болезнью Паркинсона [31].

Амантадин не только обладает противопаркинсоническим эффектом, но и может существенно сокращать продолжительность и выраженность «off»-периодов у больных с болезнью Паркинсона [4].

Механизм действия амантадина подробно описан в научной работе «Применение блокатора глутаматных рецепторов амантадина в неврологии» [1]. Автор этой работы дает подробный обзор патогенетических механизмов развития болезни Паркинсона и рассматривает роль амантадина (лекарственный препарат ПК-Мерц) в лечении болезни Паркинсона [1].

При болезни Паркинсона амантадин обычно назначается в дозировке 100 мг один раз в день; в случае недостаточного клинического эффекта через 1–2 недели дозировка повышается до 100 мг два раза в день и еще через 1–2 недели — до 100 мг три раза в день [7].

Используются две различные соли амантадина: амантадина сульфат (ПК-Мерц) и амантадина гидрохлорид. ПК-Мерц представлен в двух формах выпуска — инфузионной и таблетированной.

Как указано в Британском национальном формуляре, максимальная дозировка амантадина гидрохлорида при болезни Паркинсона составляет 400 мг в сутки [7]. В то же время ряд ученых указывают на хорошую переносимость и возможность применения амантадина сульфата (ПК-Мерц) в дозировке 600 мг в сутки [9].

Имеются некоторые различия в фармакодинамических свойствах при использовании ПК-Мерца и амантадина гидрохлорида. Амантадина сульфат (ПК-Мерц) имеет более плавное возрастание и уменьшение концентрации действующего вещества (рис. 1).

Этими фармакокинетическими различиями обусловлена существенная разница в частоте возникновения побочных эффектов [1].

Немецкие ученые проводили исследование с использованием внутривенной формы ПК-Мерц (амантадина сульфат) в дозировке 200 мг (500 мл). Внутривенная форма амантадина сульфата (ПК-Мерц) показала себя высокоэффективным и быстродействующим методом лечения осложнений болезни Паркинсона [9].

Нейропротективный эффект амантадина

Имеются данные американских исследователей о потенциальном нейропротективном эффекте амантадина. В группе больных с болезнью Паркинсона, получавших амантадин (250 человек), выживаемость была достоверно выше, чем в группе больных, которые не получали этот препарат (586 человек). Более длительная выживаемость больных с болезнью Паркинсона, получавших амантадин, может быть связана с его нейропротективным эффектом [10]. Дальнейшие исследования в этой области необходимы.

Лечение дискинезии

Леводопа-индуцированной дискинезией называют непроизвольные движения, которые обычно возникают на фоне длительного лечения леводопой. Термин «дискинезия» применяется к любым гиперкинезам, таким как хорея, баллизм, дистония, тик или миоклонус. Наиболее распространенным видом леводопа-индуцированной дискинезии является хорея [27].

Дискинезия является одним из самых существенных двигательных осложнений противопаркинсонических препаратов (леводопы), которая в ряде случаев значительно ухудшает качество жизни больных с болезнью Паркинсона [5, 24, 27]. Снижение дозировок леводопы приводит к уменьшению дискинезии и в то же время к нарастанию двигательных симптомов паркинсонизма и увеличению «off»-периодов, что еще больше ухудшает состояние больных с болезнью Паркинсона [5, 27].

Индуцированная леводопой дискинезия развивается у трети больных в течение первых 2 лет лечения леводопой и больше чем у половины больных после 5 лет лечения [2, 24].

Ранний возраст начала болезни Паркинсона, тяжелое течение заболевания и высокие дозировки леводопы повышают риск развития леводопа-индуцированной дискинезии. Риск развития леводопа-индуцированных дискинезий также зависит от длительности терапии и, возможно, от каких-то до сих пор не известных факторов [27].

Существует два вида лечения дискинезии: медикаментозное и нейрохирургическое (DBS — глубокая стимуляция базальных ганглиев) [25]. В связи с большим количеством ограничений при использовании глубокой стимуляции базальных ганглиев (сложность нейрохирургической операции, отсутствие достаточного количества подготовленных нейрохирургов), очень высокой стоимостью операции, ограничениями по возрасту, другими противопоказаниями (деменция, гемблинг), риском послеоперационных осложнений нейрохирургическое лечение используется редко (менее 3 % случаев).

Золотым стандартом лечения дискинезии является использование лекарственного препарата амантадина [4, 5, 8, 13, 17, 21, 30].

Множество независимых друг от друга рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, проведенных за последние 15 лет в США, Австрии, Италии, Японии, Новой Зеландии, Бразилии и других странах, подтвердили значительную эффективность амантадина сульфата при лечении дискинезии у больных с болезнью Паркинсона [4, 5, 8, 13, 17, 21, 30]. При этом амантадин не только уменьшает выраженность дискинезии [4, 5, 8, 13, 17, 21, 30], но также значительно сокращает ее продолжительность в течение дня, что способствует уменьшению двигательной инвалидизации больных с болезнью Паркинсона [8].

В практических параметрах, посвященных лечению болезни Паркинсона у больных с наличием двигательных флюктуаций и дискинезии, разработанных Подкомитетом по стандартам качества Американской академии неврологии, амантадин упоминается как единственный эффективный лекарственный препарат, применяющийся для лечения дискинезии [25].

В клиническом руководстве по диагностике и лечению болезни Паркинсона Национального института здраво-охранения Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence) также указывается на эффективность амантадина в лечении дискинезии [22].

Уже через 15 дней после начала приема амантадина сульфата наблюдается снижение дискинезии на 45 % (по шкале дискинезии UPDRS) [17], а прекращение приема амантадина сульфата приводит к усилению дискинезии [17, 21].

При замене амантадина на плацебо отмечалось увеличение количества баллов по 32-й и 33-й шкалам UPDRS (продолжительность дискинезии и инвалидизация вследствие дискинезии) на 50 % [21].

Мы не нашли ни одного исследования (с 1970 по 2012 год), в котором бы ставилась под сомнение эффективность амантадина сульфата в лечении леводопа-индуцированной дискинезии у больных с болезнью Паркинсона.

На основании имеющихся данных и результатов исследований Европейская федерация неврологических обществ и Европейский комитет общества экстрапирамидных заболеваний рекомендуют амантадин в качестве самого эффективного лекарственного препарата для лечения дискинезии у больных с болезнью Паркинсона [26].

Первоначальная терапия болезни Паркинсона

По мнению ряда авторов, амантадина сульфат (ПК-Мерц) может рассматриваться как препарат выбора при первоначальной терапии болезни Паркинсона [28, 31].

Ряд исследователей отмечают хороший противопаркинсонический эффект амантадина сульфата (ПК-Мерц) при монотерапии на ранних стадиях болезни Паркинсона [31].

Клиническое руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона Национального института здравоохранения Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence) указывает, что амантадин может использоваться в качестве противопаркинсонического препарата на ранних стадиях болезни Паркинсона [22].

Другие аспекты использования амантадина

Как известно, частым осложнением болезни Паркинсона является депрессия, и многие больные болезнью Паркинсона вынуждены принимать антидепрессанты на протяжении длительного периода времени. Ряд исследований показал эффективность амантадина в лечении сексуальной дисфункции, вызванной использованием антидепрессантов [12, 29].

Исследования по использованию амантадина в качестве лекарственного препарата для лечения хронической усталости у больных с болезнью Паркинсона не проводились, однако имеются многочисленные данные об эффективности амантадина при лечении хронической усталости у больных с другими неврологическими заболеваниями, например, у больных с рассеянным склерозом [3, 6, 14]. Дальнейшие исследования в этой области целесообразны.

Имеются лимитированные данные об эффективности небольших дозировок амантадина при синдроме дефицита внимания и гиперактивности [18].

Переносимость ПК-Мерца

ПК-Мерц хорошо сочетается с любыми другими противопаркинсоническими препаратами, а также с антидепрессантами (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и атипичными нейролептиками. Следует отметить, что серьезные побочные эффекты при применении амантадина сульфата возникают очень редко и в подавляющем большинстве случаев не требуют отмены препарата [5, 7, 15].

Выводы

1. На сегодняшний день группа амантадинов (ПК-Мерц, неомидантан) являются самыми эффективными лекарственными препаратами, применяющимися для лечения леводопа-индуцированных дискинезий у больных с болезнью Паркинсона.

2. ПК-Мерц рассматривается в качестве препарата выбора при монотерапии болезни Паркинсона на ранних стадиях болезни.

3. Имеются данные о том, что амантадин может сокращать продолжительность и выраженность «off»-периодов у больных с болезнью Паркинсона [4].

4. ПК-Мерц оказывает противопаркинсонический эффект и хорошо сочетается с любыми другими противопаркинсоническими препаратами (усиливая их противопаркинсоническое действие), что позволяет использовать ПК-Мерц в составе комбинированной терапии на поздних стадиях болезни Паркинсона.

5. В связи с комплексным воздействием на болезнь Паркинсона (противопаркинсонический эффект + лечение дискинезии) использование амантадина получило широкое распространение в странах Европейского союза и Северной Америки (США, Канада).

6. ПК-Мерц является единственным из амантадинов, представленным в двух формах выпуска — инфузионной и таблетированной. Это позволяет эффективно использовать его для профилактики и лечения осложнений, возникающих на фоне приема других противопаркинсонических препаратов.