Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (433) 2012 (тематический номер)

У неврологічній клініці практикуючий невролог щоденно стикається з необхідністю вибору лікувальної тактики, направленої на відновлення втрачених неврологічних функцій унаслідок різних патологічних процесів. Універсальність механізмів пошкодження нейронів при різних патологічних станах не викликає сумнівів [1, 2]. Унаслідок запалення, ішемії або травми порушується цілісність нейрональних та гліальних мембран, виникає глутаматна ексайтотоксичність, порушується синтез, вивільнення та рецепторне зв’язування ацетилхоліну, пригнічується метаболізм та енергетичне забезпечення клітини [2], як наслідок — дезінтеграція регуляторно-трофічної діяльності центральної нервової системи. Сьогодні не припиняється пошук нейропротекторних препаратів, що запобігали б пошкодженню нейронів на клітинному та молекулярному рівнях або мінімізували їх. За останні 20 років на пошук, розробку та дослідження таких препаратів при ішемічному інсульті було витрачено близько 1 мільярда доларів США, однак до сьогодні не знайдено препарату із 100% ефективністю [20]. Експериментальні дослідження надали вагомі свідчення того, що за допомогою різних нейропротекторних впливів можна відновити до 80 % об’єму ішемічного пошкодження. За період із 2001 по 2008 рік у світі проведено понад 1000 експериментальних та близько 400 клінічних досліджень із вивчення ефективності нейропротекторної терапії [21]. За цей час дано визначення нейропротекції під час церебральної ішемії як лікувальної стратегії, що направлена на переривання чи сповільнення пошкоджуючих біохімічних чи молекулярних процесів, які призводять до необоротного пошкодження тканини мозку [22]. Велика кількість проведених експериментальних досліджень дозволила встановити патофізіологічні основи нейропротекції та з’ясувати різні механізми пошкодження нервової тканини під час ішемії, що стали потенційними мішенями для лікувальних стратегій.

Щорічно спектр неврологічних препаратів поповнюється новими лікарськими засобами, однак навіть у добре відомих неврологічних препаратів виявляються нові позитивні впливи та розширюється перелік показань до їх застосування. На сьогодні єдиним препаратом із доведеною як в експериментальних, так і в багатоцентрових клінічних дослідженнях ефективністю та безпечністю є цитиколін, що підтверджується наявністю даного препарату в ряді національних та міжнародних рекомендацій із лікування інсульту — у Рекомендаціях Європейської організації із боротьби з інсультом за 2008 рік [23], національних Шотландських рекомендаціях із лікування інсульту та транзиторних ішемічних атак [32], Рекомендаціях із лікування інсульту міністерства охорони здоров’я Іспанії [19], в Уніфікованому клінічному протоколі медичної допомоги хворим на ішемічний інсульт [5].

Дослідження ефектів цитиколіну в лабораторних та клінічних умовах проводиться понад 40 років, цитиколін відомий у понад 50 країнах світу, а із 2004 року цей препарат дозволений до продажу в США, що свідчить про його ефективність.

Цитиколін являє собою складну органічну молекулу, також відому як цитидин-5-дифосфохолін. Дана молекула є природним ендогенним нуклео-зидом, що бере участь в окремих метаболічних шляхах як проміжна одиниця — у синтезі фосфатидилхоліну (лецитину), синтезі ацетилхоліну та окисленні бетаїну — донатора метальних груп [38, 41]. Крім того, цитиколін має низку інших сприятливих впливів після пошкодження мозкової тканини:

— сприяє швидкій репарації клітинної мембрани шляхом посилення синтезу мембранних фосфоліпідів [27];

— пригнічує вивільнення вільних жирних кислот [43];

— сприяє видаленню ексайтотоксичного нейромедіатора глутамата із синаптичної щілини [4];

— знижує вміст фосфоліпаз у ділянці ураження, що запобігає апоптозу та некрозу в ділянці ураження [35];

— підвищує продукцію нейромедіатора ацетилхоліну [43];

— посилює нейропластичність у непошкоджених ділянках головного мозку;

— перешкоджає відкладенню бета-амілоїду;

— сприяє відновленню активності Na/K-насосів і таким чином зменшує набряк мозку [38];

— бере участь у синтезі 80 % фосфоліпідів у ЦНС [36];

— зберігає достатні рівні кардіоліпіну та сфінгомієліну [43];

— підвищує синтез глутатіону та посилює активність глутатіонредуктази [8].

Екзогенний цитиколін після гідролізу в тонкому кишечнику швидко всмоктується у вигляді двох основних сполук — цитидину та холіну, що проникають через гематоенцефалічний бар’єр, після чого з них знову синтезується цитиколін [5]. Біодоступність цитиколіну наближається до 100 %. Виділяється з організму з сечею та при диханні. Застосування цитиколіну, як правило, не супроводжується розвитком негативних побічних явищ, що вимагали б відміни препарату [3].

Вивченню ефектів цитиколіну присвячено багато експериментальних та клінічних досліджень.

Експериментальні дослідження

В експериментальних дослідженнях на щурах було показано, що пероральний прийом цитиколіну викликає підвищення плазмових рівнів цитидину та холіну приблизно протягом 6–8 годин, а тривалий прийом протягом 42–90 днів призводив до збільшення в головному мозку концентрації фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламіну та фосфатидилсерину, що є основними фосфоліпідами клітинної мембрани. При добовій дозі 500 мг/кг концентрації фосфатидилхоліну збільшувалися в середньому на 25 %, фосфатидилетаноламіну — на 17 % [29]. Прийом цитиколіну щурами похилого віку призводить до активування в них ЦТФ-холінцитидилтрансферази, що обмежує швидкість ферменту, який бере участь у цитиколіновому шляху синтезу фосфатидилхоліну в мембранах клітин головного мозку. Під час експериментальних досліджень на добровольцях різного віку було показано, що одноразове пероральне застосування цитиколіну призводить до підвищення рівня холіну в крові всіх пацієнтів, незалежно від віку. Однак білкова магнітно-резонансна спектроскопія засвідчила, що рівні холіну після прийому цитиколіну знижувалися в головному мозку пацієнтів похилого віку та підвищувались у молодих. Було зроблено висновок, що цей феномен пов’язаний із більш швидким поглинанням цитидинової складової цитиколіну клітинами мозку людей похилого віку порівняно з холіном. З огляду на це спостереження вважають, що основним компонентом цитиколіну, який відповідає за стимулювання синтезу фосфатидилхоліну в осіб похилого віку, є цитидин [12]. За допомогою білковорозщіплюючої фосфорної магнітно-резонансної спектроскопії (ФМРС) було показано, що застосування цитиколіну в осіб похилого віку протягом 6 тижнів призводить до збільшення в головному мозку концентрації фосфодіестераз, які є побічними продуктами метаболізму фосфоліпідів. Цей факт розцінюється як доказ посилення фосфоліпідного синтезу під впливом цитиколіну, що, у свою чергу, може позитивно впливати на когнітивні порушення, пов’язані зі старінням [13]. В іншому дослідженні, у якому також використовували метод ФМРС, О. Silveri та співавтори показали, що в осіб похилого віку застосування цитиколіну протягом 6 тижнів призводить до значного збільшення в лобній частці (передня частина поясної звивини кори головного мозку) концентрації фосфокреатину (+17 %), -нуклеозидтрифосфатів (в основному АТФ — +14 %) та викликає збільшення відношення фосфокреатину до неорганічного фосфату (+32 %). Крім того, було продемонстровано значне збільшення вмісту фосфоліпідів у мембранах клітин [39].

В іншому експериментальному дослідженні було показано, що цитиколін позитивно впливає на пов’язану з відкладенням бета-амілоїду нейрональну дегенерацію в гіпокампі щурів та знижує кількість апоптозних клітин, що сприяло покращенню запам’ятовування, яке вимірювали за допомогою навчальної програми [11]. В іншому дослідженні in vitro було зареєстровано приріст кількості фосфоліпідів у нейронах щурів, які отримували компоненти цитиколіну — холін та цитидин, а також відзначена стимуляція виведення амілоїдного білка-попередника (АБП). Виявлений у подвійному ліпідному шарі нейронних мембран АБП містить пептид, що бере участь у формуванні амілоїдних відкладень у пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Це супроводжується посиленим розщепленням АБП, що виникає внаслідок низького вмісту фосфоліпідів (фосфатидилхоліну та фосфатидилетаноламіну) та призводить до дестабілізації клітинної мембрани. Подібне утворення амілоїдного фрагмента АБП виникає при старінні та пошкодженні клітини, за звичайних умов розщеплення АБП проходить із руйнуванням амілоїдного пептиду та видаленням із клітини фрагментів АБП. У даному дослідженні було показано, що холін та цитидин стимулювали секрецію нейротропного АБП нейронами щурів, що підтвердило припущення, що цитиколін може стимулювати регенерацію нейронів у пацієнтів із хворобою Альцгеймера [42]. В іншому експерименті було продемонстровано, що цитиколін у дозі 100 мг/кг/добу позитивно впливає на нейрональну передачу у щурів — реєструвалося підвищення загальних рівнів нейротрансмітерів: у гіпокампі — норадреналіну, у смугастому тілі — дофаміну, у корі мозку, стріатумі та гіпоталамусі — серотоніну [33]. Здатність цитиколіну посилювати синтез норадреналіну в людей була підтверджена в експериментальному дослідженні: в осіб, які приймали цитиколін, підвищилися в сечі рівні 3-метокси-4-гідроксифенілгліколю, що є метаболітом норадреналіну [30].

Нейропротекторний вплив був продемонстрований у моделі церебральної ішемії: реєструвалося часткове відновлення рівнів фосфатидилхоліну одночасно з гальмуванням вивільнення жирних кислот, що сприяло стабілізації нейрональної мембрани [7]. В іншому дослідженні було продемонстровано, що цитиколін відновлював пост-ішемічне виснаження запасів фосфатидилхоліну, сфінгомієліну та кардіоліпіну на наступну добу після реперфузії, крім того, на третю добу реперфузії цитиколін збільшував як рівні глутатіону, так і активність глутатіонредуктази, що є свідченням зниження оксидантного стресу [8].

В експериментальній моделі інсульту О. Hurtado та співавтори (2007) [24] показали, що цитиколін може призводити до повторного росту дендритів, який корелює зі ступенем функціонального відновлення. У нещодавно опублікованому дослідженні K. Diederich та співавторів (2012) [18] вивчався нейрорегенеративний ефект цитиколіну під час післяінсультного нейрогенезу в субвентрикулярній ділянці, зубчастій звивині гіпокампа та періінфарктній ділянці. Цитиколін призначався в дозі 100 мг/кг у перші 24 години після експериментальної ішемії протягом 10 днів. Вивчали соматосенсорне та моторне відновлення щурів та в подальшому проводили морфологічне дослідження головного мозку щурів основної групи, у якій застосовували цитиколін, та в щурів контрольної групи, яка отримувала фізіологічний розчин. Аналізувалися розміри інфарктного вогнища, формування гліального рубця та нейрогенез. Було встановлено, що у щурів основної групи на 10-й день спостерігалося вірогідно краще соматосенсорне та моторне відновлення порівняно з групою контролю (p < 0,05). Під час морфологічного дослідження головного мозку було зареєстровано вірогідно більшу кількість нових нейронів у субвентрикулярній ділянці (154,57 ± 19,83 проти 93,25 ± 12,07), зубчастій звивині гіпокампа (161,07 ± 36,96 проти 67,25 ± 16,48), однак в періінфарктній ділянці такої закономірності виявлено не було (411,14 ± 18,13 проти 377,88 ± 13,93). У результаті проведеного дослідження було зроблено висновок, що крім відомих нейропротекторних впливів при гострому ішемічному інсульті цитиколін також має істотний нейрорепаративний потенціал. Завдяки різним позитивним ефектам, легкому застосуванню, а також відомій добрій переносимості цитиколін є потенційно перспективним неврологічним препаратом як при гострих, так і при хронічних патологічних станах.

Клінічні дослідження

Втрата цілісності нейрональних та гліальних мембран, порушення синтезу, вивільнення та рецепторного зв’язування ацетилхоліну є складовими патогенезу багатьох неврологічних захворювань, у першу чергу мозкового інсульту та травми головного мозку. Також вважається, що дані порушення призводять до когнітивних розладів при старінні, можуть бути основою судинної деменції після перенесеного інсульту та зустрічаються при хворобі Альцгеймера. Крім того, відомо, що мозковий інсульт є фактором ризику розвитку хвороби Альцгеймера: наявність в анамнезі інсульту подвоює ризик розвитку деменції серед осіб похилого віку [37]. До двох третин осіб, які перенесли інсульт, відмічають погіршення пізнавальних функцій [26], а у третини надалі розвивається деменція [34].

Установлено, що попередники холіну сприяють відновленню клітинних мембран, що має велике значення для відновлення втрачених неврологічних функцій після інсульту та запобігання розвитку когнітивних порушень. Серед попередників холіну виділяють лецитин, холіну альфосцерат та цитиколін. Холіну альфосцерат має неприємну побічну дію: із сечею, потом та при диханні виділяється високолеткий амін, що нагадує за запахом рибу, це змушує пацієнтів відмовлятися від застосування препарату. Лецитин досить широко застосовується, однак не має переконливої доказової бази. Враховуючи вищенаведене, були проведені клінічні дослідження ефективності цитиколіну при зазначених неврологічних розладах.

Найбільша кількість досліджень присвячена мозковому інсульту. У літературі наводяться дані 13 рандомізованих клінічних досліджень цитиколіну при мозковому інсульті. На основі 10 із них було проведено метааналіз ефективності цитиколіну у 2279 пацієнтів [36]. У результаті встановлено, що призначення цитиколіну було пов’язане зі зниженням смертності та інвалідизації порівняно з групою плацебо (57,0 и 67,5 %; відношення шансів (ВШ) 0,64; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,54–0,77; р < 0,00001). Однак у різних дослідженнях, які було включено в метааналіз, відмічалася вагома різниця в отриманих даних. Тому проведено додатковий аналіз, обмежений 4 найбільш великими дослідженнями пацієнтів із мозковим інсультом, із яких було сформовано найбільш однорідну групу. Даний аналіз показав менший позитивний ефект, хоча висока вірогідність зберігалась: цитиколін 574/1048 (54,8 %) проти плацебо 500/773 (64,7 %) (ВШ 0,70; 95% ДІ 0,58–0,85; р = 0,0003).

Сьогодні оприлюднені дані великого мультицентрового рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження ICTUS (International Citicoline Trial on acute Stroke). Метою цього дослідження з сучасним дизайном, залученням великої кількості центрів трьох європейських країн (Іспанія, Німеччина та Португалія) було визначення ефективності цитиколіну при лікуванні гострого ішемічного інсульту. Протокол дослідження передбачав рандомізацію пацієнтів в одну з груп під час госпіталізації. Пацієнти першої групи отримували цитиколін по 1000 мг кожні 12 годин внутрішньовенно протягом перших трьох діб із подальшим пероральним прийомом протягом 6 тижнів у дозі 2000 мг двічі на добу. Пацієнти другої групи отримували плацебо. Основним показником аналізу був ступінь відновлення через 90 діб із моменту розвитку інсульту, додатковими (критеріями безпеки) — внутрішньомозковий крововилив при використанні рекомбінантного тканинного активатора плазміногену, поглиблення неврологічної симптоматики, летальність. Дослідження включало 2298 пацієнтів. Розмір вибірки в дослідженні ICTUS перевищує загальну кількість пацієнтів, включених у попередні вісім клінічних досліджень цитиколіну у хворих з ішемічним інсультом. У дослідження включали лише пацієнтів із достатньо вираженим неврологічним дефіцитом. Не включали пацієнтів із легким неврологічним дефіцитом, для покращення стану яких було достатньо лише підтримуючої терапії. Вихідний ступінь вираженості неврологічного дефіциту пацієнтів, включених у дослідження ICTUS, був значно більшим, ніж у попередніх дослідженнях (NIHSS — 17 балів проти 11–13 балів). Середній час від моменту розвитку перших симптомів до призначення терапії в середньому становив 4,5 години. При аналізі ефективності цитиколіну у хворих з інсультом середнього/тяжкого ступеня було встановлено, що показники відновлення неврологічного дефіциту, а також додаткові критерії були порівнянними в основній та контрольній групі. Сьогодні проводиться подальший аналіз отриманих даних [17].

Ефективність цитиколіну при первинних внутрішньомозкових крововиливах була досліджена в ряді клінічних досліджень. У першому клінічному дослідженні, проведеному J.J. Secades та співавт., сорок пацієнтів із підтвердженою внутрішньомозковою гематомою (ВМГ) були рандомізовані на дві групи — основну (цитиколін 1000 мг/двічі на добу протягом двох тижнів) та контрольну (плацебо). Через 3 місяці від початку захворювання помірний рівень інвалідизації (оцінка за модифікованою шкалою Ренкіна < 2 балів) був зареєстрований у 5 (25 %) пацієнтів основної групи та лише в 1 (5 %) хворого контрольної групи [38]. В іншому клінічному дослідженні 32 хворі з ВМГ після рандомізації отримували цитиколін (250 мг в/в 2 рази на добу), інша група — плацебо протягом 2 тижнів. Через 3 місяці від початку захворювання в пацієнтів основної групи було зареєстровано вірогідне покращення приросту м’язової сили в паретичній кінцівці порівняно з групою плацебо (р = 0,019) [25]. В іншому клінічному дослідженні RICH (Role of Intravenous Citicoline for Supratentorial Hemorrhage), в якому вивчали застосування цитиколіну при ВМГ півкульної локалізації, також були отримані обнадійливі дані. У дослідження були включені пацієнти з різним ступенем вираженості неврологічного дефіциту (NIHSS 4–18 балів) із підтвердженою за допомогою нейровізуалізації ВМГ, із моменту розвитку перших симптомів захворювання до надходження в стаціонар минуло не більше 24 годин. Пацієнти були рандомізовані на дві групи — хворі основної отримували цитиколін (4000 мг на добу, 7 днів в/в та потім per os) або в групу плацебо. Середній бал неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS через 90 днів був порівнянним в обох групах, однак у пацієнтів основної групи було зареєстровано вищий індекс Бартел через 14, 30 та 90 днів від початку захворювання, що досяг вірогідної відмінності на 90-й день. У групі лікування цитиколіном також зареєстрована нижча летальність. Дослідниками групи RICH було зроблено висновок, що застосування високих доз цитиколіну (4000 мг/добу) є безпечним та сприяє зменшенню рівня інвалідизації та залежності від сторонньої допомоги через 90 днів від початку захворювання [14].

Враховуючи роль цитиколіну як проміжної ланки біосинтезу фосфатидилхоліну, було висловлене припущення, що він здатен усувати вікові гістопатологічні зміни мембрани нейронів, відновлюючи функцію пам’яті. Була проведена низка клінічних досліджень, у яких вивчали вплив цитиколіну на когнітивні функції. Перше дослідження із вивчення впливу цитиколіну на когнітивні функції в осіб похилого віку було проведене у 1989 році, у нього залучені 84 пацієнти з когнітивним дефіцитом [9]. У всіх пацієнтів було зареєстровано когнітивний дефіцит середнього та легкого ступеня вираженості за шкалою MMSE (Mini Mental State Examination). Пацієнти були розділені на дві групи, в одній із яких отримували 1000 мг цитиколіну протягом 6 тижнів, а в іншій — плацебо. Через 3 тижні лікування та наприкінці дослідження проводили тест памяті Рандта. Крім таких факторів пам’яті, як безпосереднє повторення, відділене повторення та загальна ефективність пам’яті, тест Рандта дозволяє дослідити ще три параметри когнітивних функцій: шифрування та організація (Ш — О), когнітивна ефективність (КЕ) і ефективність оволодіння (ЕО). Отримані результати показали покращення ЕО при відсутності зміни параметрів Ш — О та КЕ. Оскільки показник ЕО відноситься до уваги, було зроблено припущення, що цей результат підтверджує допамінергічний ефект цитиколіну, оскільки відомо, що допамінергічна стимуляція позитивно впливає на покращення пов’язаних з увагою когнітивних механізмів. Крім того, було продемонстровано покращення загальної ефективності пам’яті.

За допомогою ПЕТ Tanaka et al. продемонстрували, що покращення когнітивних функцій на фоні застосування цитиколіну в пацієнтів із судинною деменцією корелює з підвищенням церебральної перфузії [40]. В іншому дослідженні було продемонстровано, що застосування цитиколіну не лише покращує когнітивний статус, а й зменшує прояви депресії, яку оцінювали за шкалою Гамільтона [15], що, беззаперечно, є надзвичайно важливим, враховуючи поширеність депресивних розладів серед даної категорії хворих.

У пацієнтів похилого віку, які перенесли внутрішньомозковий крововилив та мають розлади пам’яті, застосування цитиколіну в дозі 500 та 1000 мг/добу, а також у комбінації з німодипіном (90 мг/добу) покращує здатність до запам’ятовування слів та предметів при їх короткочасній (протягом 2 с) демонстрації [10].

Однак у літературі також зустрічаються дані клінічних досліджень, які не підтвердили позитивний вплив цитиколіну на когнітивний статус пацієнтів [16].

У літературних джерелах наводяться дані клінічних досліджень ефективності застосування цитиколіну при травмі головного мозку. Під час травми виникає виснаження запасів фосфоліпідів клітинної мембрани та дисфункція натрій-калієвого насоса, що призводить до розвитку внутрішньоклітинного набряку головного мозку. В одинарному сліпому рандомізованому дослідженні були 216 пацієнтів із травмою голови, одна з груп (контрольна) отримувала традиційну терапію, а інша додатково отримувала цитиколін у дозі 1000 мг/добу. Частка пацієнтів, які продемонстрували покращення когнітивних функцій, була вищою в групі цитиколіну, однак не було зареєстровано змін частоти летальних наслідків між обома групами [31]. Інші дослідження продемонстрували, що цитиколін покращує відновлення пам’яті у хворих із травмою головного мозку [28].

Таким чином, можна зробити висновок, що цитиколін є перспективним неврологічним препаратом із мультимодальним позитивним впливом при різних неврологічних патологічних станах, сприяє нейропротекції та нейрорепарації.