Журнал «Медицина неотложных состояний» 7-8 (46-47) 2012

Эрозивно-язвенные повреждения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) у больных в критических состояниях, и в частности при перитоните, являются крайне неблагоприятным фактором, ухудшающим течение послеоперационного периода и нередко определяющим прогноз в отношении жизни больных. Перитонит, как хирургический стресс, запускает сложный механизм активации нейрогуморальной и иммунной систем организма [5, 6], что, в свою очередь, приводит к нарушению трофики стенки желудка и ДПК и появлению острых изъязвлений слизистой этих органов. Острые эрозии и язвы являются основными причинами перфораций и желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) в послеоперационном периоде у больных перитонитом [6]. Клиника этих язв слабо выражена, почти бессимптомна, и проявляются они лишь своими осложнениями. Поэтому актуальность проблемы заключается в своевременной диагностике, лечении острых язв и их профилактике [7, 15].

Смертность и летальность, ассоциированные с ­осложнениями стрессовых язв (СЯ), высоки, что требует проведения лечебных мероприятий для профилактики их развития. В ретроспективном исследовании J. Skillman и работах других авторов показано, что более чем у 80 % пациентов из хирургических и у 100 % — из терапевтических палат интенсивной терапии причиной смертности явилось кровотечение из СЯ [4, 5]. Однако в настоящее время в связи с усовершенствованием тактики ведения больных в палатах интенсивной терапии и внедрением лечения, направленного на профилактику развития СЯ, смертность от желудочных кровотечений существенно снизилась.

Острыми симптоматическими язвами верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) называют обыч­но острые, чаще поверхностные и множественные язвенные поражения гастродуоденальной зоны, возникающие у пациентов на фоне тяжелых ожогов, травм, сепсиса, полисистемной органной недостаточности, геморрагического шока и других критических состояний [15, 25]. В 1867 Th. Billroth впервые описал возникновение острого эрозивно-язвенного поражения у больных в послеоперационном периоде и высказал предположение о взаимосвязи операционной травмы с повреждением слизистой гастродуоденальной зоны [7], а в 1936 году G. Selye [7] предложил термин «стресс-язва» для обозначения связи между психосоматическим заболеванием и гастродуоденальной язвой. В литературе этот вид патологии обозначен также как стрессовые язвы, язвы Curling, язвы Cusching, эрозивный или геморрагический гастрит, лекарственные язвы (стероидные, аспириновые, резерпиновые и т.п.), exulceratio simplex, нейрогенные дистрофии, линейные инфаркты слизистой, симптоматические, трофические или ишемические язвы. А при локализации острых язв в тонкой кишке используют термин «язва Baillie» (C.Н. Генык, 1980) [10]. Кроме этого, описаны острые язвы пищевода, дыхательных путей, мочевыводящих путей, а также стрессовые поражения печени, почек, поджелудочной железы и сердца (Л.Г. Харитонов, 1981; С.А. Ромоданов и соавт., 1989; В.Ф. Саенко и соавт., 1997) [8, 10].

В зарубежной литературе наибольшую популярность приобрела классификация острых язв по J. Guidvog (1984) [14], согласно которой различают: истинные острые изъязвления, язвы Curling, язвы Cusching и медикаментозные язвы. Истинные острые изъязвления развиваются после операций или травм, при шоке, почечной, печеночной и легочной недостаточности. Эти изъязвления, как правило, поверхностные и больших размеров, располагаются на вершинах складок слизистой в теле и дне желудка, могут распространяться на его антральный отдел [15, 18]. Язвы Curling развиваются у больных с ожогами и занимают обычно не менее 1/3 поверхности тела желудка, располагаясь по всей его поверхности. Язвы Cusching возникают после повреждений головного мозга и нейрохирургических операций, одиночные и могут располагаться в любом отделе желудка и ДПК. Медикаментозные изъязвления развиваются обычно в антральном отделе желудка [12, 14, 15].

Однако, несмотря на различия в этиологии формирования острых язв, в настоящее время некоторые исследователи высказываются за универсальность механизмов язвообразования [26, 29, 37].

В современной литературе также можно встретить термин «синдром острого повреждения желудка», предложенный рядом авторов (Б.Р. Гельфанд, А.Н. Мартынов, В.А. Гурьянов и др., 2004). Включает в себя повреждение слизистой оболочки желудка и ДПК, возникающее при нарушении механизмов его защиты у больных, находящихся в критических состояниях [5]. Следует отметить, что для острых стрессовых язв характерна патогенетическая связь с фоновым заболеванием, нарушающим равновесие между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки желудка и ДПК [5, 27]. Для них типично быстрое, в течение нескольких дней и даже часов, возникновение и столь же быстрое заживление после устранения этиологических факторов, а также характерна нетипичная клиническая картина (стертость болевого синдрома, отсутствие сезонности и т.д.) [16, 32, 39, 41].

По данным разных авторов, частота возникновения острых язв гастродуоденальной зоны составляет 11–78 % [5, 27], а общая летальность при осложненных острых гастродуоденальных язвах колеблется от 6 до 87,5 % [14, 17, 18] и часто обусловливается течением и прогнозом основного заболевания, на фоне которого возникли стрессовые язвы. Приведенные различия в оценках связаны, скорее всего, с нередко бессимптомным течением таких поражений, когда они впервые верифицируются лишь на вскрытии (у 20–50 % умерших после различных абдоминальных операций) [13, 19, 21, 35, 44].

Острые эрозии и язвы встречаются во всех отделах кишечной трубки. Чаще всего они проявляются ­осложнениями в виде кровотечения (15–78 %) [23, 31, 33, 38] или перфорации (6–14 %). Летальность при этих осложнениях колеблется от 6,0 до 14,0 % [44–46]. Массивное ЖКК без его профилактики развивается в 6–15 % наблюдений, а при проведении превентивной терапии — в 1–3 % [14]. В послеоперационном периоде острые изъязвления гастродуоденальной слизистой имеют клинические проявления не более чем у 1 % больных, на вскрытии обнаруживаются в 24 % наблюдений, а при невыборочной эзофагогастродуоденоскопии — у 50–100 % оперированных [33, 34].

На сегодняшний день полностью не раскрыты патогенетические механизмы образования острых язв при перитоните, который сам по себе является грозным осложнением острых воспалительных заболеваний и травматических повреждений органов брюшной полости. Летальность при перитоните остается высокой и часто обусловлена осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, легких, а также острыми стрессовыми язвами органов пищеварения, которые сопровождаются ЖКК [3]. По данным литературы, общая летальность при перитоните составляет 18,3–62,8 % [30], а летальность вследствие кровотечения при перитоните по причине острых язв достигает 0,3–2,5 % [6]. Острые повреждения желудка и ДПК встречаются у 6 % больных с распространенными формами перитонита, при этом на вскрытии они выявляются у 30 % больных и частота их появления не зависит от возраста и пола [30].

Нельзя не отметить, что в результате изучения литературы нами не найдено точного описания патологических процессов и закономерностей развития острых повреждений ЖКТ у больных перитонитом. Это доказывает актуальность данной проблемы и необходимость детального изучения процессов формирования острых язв в условиях перитонита. Остается открытым вопрос о факторах риска образования острых повреждений желудка и ДПК на фоне распространенного перитонита с целью целенаправленной терапии и профилактики осложнений у группы больных перитонитом в хирургических стационарах.

Несмотря на объединение всех критических состояний в одну большую группу, можно думать, что для каждого остро развившегося критического состояния существует свой пусковой фактор и соответственно патогенетический путь формирования острых эрозий и язв. Имеются отдельные сведения о появлении острых язв уже в первые часы после развития перитонита [5, 17], а клинические наблюдения свидетельствуют, что нередко острые язвы осложняются кровотечением и прободением на 5–7-е сутки послеоперационного периода, когда уже имеется стойкая тенденция к разрешению перитонита [5, 30]. Остается открытым вопрос, какие же факторы запускают развитие осложнений в этом периоде. У этих больных кровотечение из острых эрозий и язв даже малой интенсивности серьезно ­осложняет дальнейшее течение после­операционного периода, резко ухудшает общее состояние, что проявляется слабостью, бледностью кожных покровов, гемодинамическими расстройствами и может привести к летальному исходу [30]. Отмеченные признаки проявляются раньше, чем рвота кровью или мелена, и наблюдаются только у 36–37 % больных с кровоточащими эрозиями и язвами [4, 17].

Наиболее часто острые эрозивно-язвенные повреждения гастродуоденальной слизистой встречаются при длительной искусственной вентиляции легких, длительной гипотензии различного генеза, сепсисе, нарушении гемокоагуляции (гиперкоагуляционный и ДВС-синдромы), печеночной и почечной недостаточности, а также в пожилом и старческом возрасте, при злокачественных опухолях, остром панкреатите, перитоните, сердечно-сосудистой недостаточности, истощении [3, 5, 7, 18, 26, 27, 38, 41]. Сочетание нескольких стрессорных факторов способствует язвообразованию, а наличие трех и более этих факторов значительно повышает риск возникновения кровотечения [19, 21, 34]. При этом искусственная вентиляция легких на протяжении более 48 ч и коагулопатия являются двумя важными и независимыми факторами риска развития ЖКК у больных, находящихся на лечении в отделении интенсивной терапии [5].

Патогенез стрессовых язв

Установлено, что желудок является одной из главных мишеней органных повреждений у больных, находящихся в критическом состоянии, в связи с тем что его слизистая оболочка постоянно контактирует с внутрипросветными эндогенными повреждающими субстанциями, к которым относятся соляная кислота, пепсин, а также забрасываемые в желудок желчь и панкреатические ферменты. Важная роль в повреждении слизистой оболочки желудка (СОЖ) принадлежит также гематогенным эндогенным повреждающим факторам. К ним относятся: провоспалительные и вазоактивные медиаторы, продукты нарушенных метаболических процессов в организме (мочевина, мочевая кислота и др.) и ряд экзогенных повреждающих субстанций (вирусы, бактерии и их токсины, лекарства, химические вещества, соли тяжелых металлов и др.), поступающих в организм, минуя желудочно-кишечный тракт. Под влиянием экзогенных и эндогенных ксенобиотиков в СОЖ нарушаются метаболические процессы, что приводит к появлению новых биологических субстратов, оказывающих деструктивный эффект [6].

Основные механизмы действия повреждающих СОЖ агентов [7]:

— снижение трансмембранного потенциала поверхностного эпителия, способствующего обратной диффузии водородных ионов в СОЖ;

— деградация пристеночной слизи и повреждение поверхностного эпителия СОЖ;

— индукция синтеза провоспалительных субстанций в СОЖ;

— блокада продукции противовоспалительных тканевых простагландинов и АТФ;

— активация тканевых фосфолипаз и перекисного окисления липидов в эпителии СОЖ;

— нарушение кровотока и сосудистой проницаемости в СОЖ.

В норме желудочная цитопротекция включает большой спектр внутрипросветных и тканевых механизмов, взаимодействие которых обеспечивает целостность СОЖ и ее устойчивость к факторам агрессии. Протективные механизмы СОЖ находятся в тесном взаимодействии и регулируются нервными и гуморальными механизмами с участием нейропептидов и вазоактивных медиаторов.

Слизистый протективный барьер желудка имеет три линии защиты [8]. Первая включает слизь, желудочную и дуоденальную секрецию бикарбонатов, гидрофобный слой слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Слизь представляет собой водонерастворимый гель, состоящий из гликопротеиновых полимеров, тесно прилегающих к поверхности эпителиальных клеток. В состав слизи входят иммуноглобулин А (IgA), лизоцим, лактоферрин и другие компоненты. Слой слизи защищает СОЖ от физических и химических воздействий, соляной кислоты и пепсина, от бактерий, вирусов и их токсинов. Секреция бикарбонатов уменьшает агрессивные свойства соляной кислоты и повышает уровень рН защитного слоя слизи.

Вторую линию защиты СОЖ составляет эпителиальный барьер. Апикальные поверхности покровного желудочного эпителия и межклеточные соединения чрезвычайно устойчивы к обратной диффузии ионов водорода (Н⁺) благодаря наличию на их базолатеральных поверхностях двух транспортных систем, удаляющих водородные ионы из СОЖ. Целостность данного барьера регулируется эндогенными ростовыми факторами, одним из которых является трансформирующий фактор роста a. В состав данного барьера входят тканевые субстанции, содержащие сульфгидрильные группы (глутатион­ и тиолсодержащие протеины), которые являются мощными естественными антиоксидантами, а также ловушками для свободных радикалов водорода и кислорода, включая экзогенные, поступающие со слюной и пищей. Определенная роль в поддержании второй линии защиты принадлежит компонентам врожденного и адаптационного иммунитета (Toll-подобные рецепторы, антибактериальные пептиды, a- и b-дефенсины, IgA и др.), обеспечивающим устойчивость СОЖ к внедрению патогенных бактерий, вирусов и их токсинов.

Третья линия защиты включает нормальный кровоток, который способствует удалению Н⁺, обеспечивает энергией метаболические процессы, поддерживает первую и вторую линии защиты, а также репаративные процессы в СОЖ.

В тяжелых стрессовых ситуациях нарушается взаимодействие между факторами агрессии и защиты СОЖ, в результате чего возникают эрозивно-язвенные процессы. Пусковым звеном в патогенезе развития СЯ является артериальная гипотензия, приводящая к нарушению непосредственно третьей линии и опосредованно — первой и второй линий защиты СОЖ, создавая условия, при которых нормальный и даже сниженный уровни желудочной секреции существенно повышают свой агрессивный потенциал.

В многочисленных экспериментах на животных показано, что даже кратковременный геморрагический шок вызывал развитие язв в СОЖ. В течение первых минут после индукции шока в желудке возникают очаговые зоны, в которых СОЖ бледнеет, в последующем на ней появляются геморрагические высыпания и поверхностные изъязвления [10, 11]. Эти изменения связаны с повреждением сосудов в результате повышенного влияния симпатической нервной системы [12].

Роль соляной кислоты и пепсина в патогенезе СЯ неоспорима, что подтверждено результатами клинических исследований и многочисленных экспериментов на животных. Так, в моделях на собаках показано, что во время шока промывание СОЖ щелочными растворами предупреждает развитие СЯ [13], а инстилляция кислых растворов приводит к их возникновению [14]. Наличие в просвете желудка солей желчных кислот в условиях ишемии и присутствия соляной кислоты также вызывает формирование СЯ [15]. Определенную роль в патогенезе язвообразования играет снижение концентрации простагландинов в желудочной слизи [16].

Лечение кровоточащих острых эрозий и язв верхнего отдела ЖКТ остается сложной клинической проблемой, и при этом следует учитывать, что при стрессовых язвах желудка и ДПК лечение должно быть в первую очередь направлено на основное заболевание, явившееся причиной их развития. Лечение острого кровотечения из изъязвлений слизистой верхних отделов ЖКТ включает в себя полноценный гемостаз, профилактику рецидива кровотечения и ликвидацию последствий острой кровопотери. По мнению многих исследователей, лечебная тактика при острых эрозивно-язвенных повреждениях желудка и ДПК у больных перитонитом такая же, как и при лечении острых эрозивно-язвенных повреждений ЖКТ на фоне другой патологии. Однако, на наш взгляд, существующие схемы профилактики и лечения острых язв желудка и ДПК при перитоните должны быть дополнены и пересмотрены с учетом тех патологических процессов, которые преобладают у этой категории больных.

Лечение и профилактика образования стрессовых язв

Основные направления профилактики, терапии СЯ и связанных с ними желудочно-кишечных кровотечений:

— коррекция гемодинамических расстройств;

— снижение продукции факторов агрессии (соляной кислоты, пепсина);

— повышение защитных свойств СОЖ.

Чрезвычайно важен ранний перевод тяжелых больных на энтеральное питание, что существенно уменьшает частоту развития язв и кровотечений. Ведущая роль в профилактике и терапии СЯ принадлежит лекарственным средствам, существенно снижающим продукцию соляной кислоты, а следовательно, и активность пепсина. С появлением в арсенале кислотодепрессивных средств — ингибиторов протонной помпы (ИПП) используемые ранее с этой целью антациды и Н₂-блокаторы в настоящее время признаны недостаточно эффективными [17].

В результате многочисленных сравнительных рандомизированных исследований установлено преимущество ИПП в способности блокировать продукцию соляной кислоты, увеличивать скорость рубцевания язв и эрозий, снижать частоту хирургических вмешательств и рецидивов кровотечений при пептических язвах, а также повышать эффективность эрадикационной терапии при инфекции, вызванной Helicobacter pylori [18, 19]. В группу ИПП входят: омепразол, эзомепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол, которые различаются между собой радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах, а также некоторыми фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.

Рабепразол (Геердин, Mili Healthcare Ltd) в отличие от омепразола и эзомепразола не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Так, после внутривенного введения Геердина в дозе 20 мг/сут в течение 5 дней показатели фармакокинетики оказались сравнимыми с таковыми, полученными после его однократного внутривенного введения. При этом установлено, что площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) составила 5,35 мг • ч/л, максимальная концентрация в плазме крови (C_max) — 5,26 мг/л, период полувыведения (tЅ) — 1,11 часа. Эти свойства существенно отличают Геердин от омепразола, при повышении дозы которого в том же диапазоне площадь под кривой AUC изменяется непропорционально, а tЅ увеличивается уже после однократного внутривенного введения [20–22]. Важным свойством Геердина, делающим его препаратом выбора в терапии СЯ, является отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, а также при почечной и печеночной недостаточности [20].

Геердин — единственный в Украине рабепразол высокого качества в инъекционной и таблетированной форме, максимально эффективный и абсолютно безопасный среди ИПП, быстро снижает кислотность уже с первой дозы и гарантирует эффект у всех пациентов.

Преимущества Геердина:

— максимально быстрый антисекреторный эффект;

— выраженное снижение кислотопродукции с первого приема;

— стабильный суточный контроль кислотности с первой дозы (88 %);

— Геердин в течение часа после приема снимает эпигастральную боль и уменьшает изжогу;

— гарантирует отсутствие ночного «прорыва» рефлюкса;

— не требует дополнительного приема антацидов, Н₂-блокаторов гистаминовых рецепторов;

— отсутствует вариабельность подавления кислотности у пациентов;

— минимальный риск развития межлекарственных взаимодействий;

— простой и доступный способ диагностики, результат на второй день лечения;

— препарат выбора среди ИПП в схемах лечения заболеваний, ассоциированных с Н.рylori;

— высокая эффективность и гарантия качества по доступной цене;

— Геердин — это идеальная возможность ступенчатой терапии (Геердин инфузия — Геердин таблетки) или терапии «по требованию» (Геердин табл. 20 мг).

В клиническом плане помимо кислотодепрессивного эффекта чрезвычайно важными свойствами, которые учитываются при выборе ИПП, являются: низкий уровень взаимодействия с другими лекарственными средствами, отсутствие кумулятивного эффекта при длительном применении, а также наличие лекарственной формы для парентерального введения, необходимой для профилактики и терапии СЯ и желудочно-кишечных кровотечений. По данным параметрам выгодно отличается рабепразол (Геердин), имеющий значительно более узкий спектр лекарственного взаимодействия по сравнению с другими представителями группы ИПП. Так, в ряде клинических исследований показано, что Геердин не взаимодействует с антацидными средствами, антипирином, кофеином, оральными контрацептивами, этанолом, глибенкламидом, левотироксином натрия, метопрололом, пироксикамом, теофиллином, амоксициллином, кларитромицином, диклофенаком, напроксеном, диазепамом, карбамазепином, дигоксином, нифедипином, варфарином, циклоспорином, такролимусом и др., что позволяет использовать его в комплексном лечении пептических изъязвлений различного генеза [20].

В нашей клинике для профилактики развития СЯ рабепразол (Геердин) назначают внутривенно по 20 мг каждые 24 часа до стабилизации состояния больного и перевода его на энтеральное питание. В связи с тем что кислотоассоциированные поражения СОЖ возникают в течение 24 часов от начала стрессовой ситуации, парентеральное введение Геердина должно начинаться сразу после поступления больного в палату интенсивной терапии, а при проведении плановых операций — во время анестезии, в том числе и для профилактики кислотоаспирационного синдрома [2, 23]. По мере стабилизации состояния больного и при переводе его на энтеральное питание парентеральное введение Геердина отменяют и он принимается перорально.

Примерная схема ведения пациента с СЯ выглядит следующим образом:

— в течение 3–7 дней Геердин внутривенно в дозе 20 мг каждые 24 часа;

— затем в течение 7 дней Геердин пер­орально в дозе 20 мг 2 раза в сутки.

Данная схема назначения препарата существенно снижает ацидопептическую агрессию в желудке у больного, находящегося в наиболее опасном периоде, блокирует ночную секрецию соляной кислоты и снижает риск развития нозокомиальных пневмоний.

Заключение

Таким образом, СЯ являются проблемой тяжелых больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации. Профилактическая терапия препаратом Геердин, применяемым парентерально с последующим переходом на пероральный прием, предупреждает развитие СЯ и кровотечений из них, способствует их рубцеванию, улучшая выживаемость пациентов, находящихся в тяжелом состоянии.