Журнал «Медицина неотложных состояний» 7-8 (46-47) 2012

Актуальность

Цереброваскулярная патология, а особенно острые нарушения мозгового кровообращения являются одной из сложнейших проблем медицины. В целом распространенность инсультов приблизительно оценивается в 200 случаев на 100 тыс. населения ежегодно [3].

В подтверждение остроты проблемы в Украине утвержден унифицированный клинический протокол медицинской помощи при ишемическом инсульте (Приказ Министерства здравоохранения № 602 от 03.08.2012). Согласно данному протоколу в остром периоде ишемического инсульта клиническая эффективность назначения спазмолитиков, антиоксидантов, препаратов, влияющих на метаболизм (милдронат), препаратов янтарной кислоты, токоферола, ноотропных препаратов, глюкокортикоидов, нейропротекторов не подтверждена.

По нашему мнению, одними из причин неэффективности нейропротекторов являются недостаточный транспорт лекарственных веществ в очаг поражения и отсутствие адекватных условий мозгового кровотока для действия тех или иных препаратов.

Для оптимизации доставки лекарственных препаратов нами был выбран метод экстракорпоральной фармакотерапии (ЭКФТ), представляющий собой направленный транспорт лекарственных препаратов непосредственно в патологический очаг. Привлекательность такого подхода к лекарственной терапии несомненна, особенно если учитывать то, что концентрация препарата в зоне поражения при пероральном или внутривенном способе введения в острый период редко достигает 5–25 % [12, 17]. Реализация идеи направленного транспорта лекарств связана с использованием эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в качестве контейнеров для доставки лекарственных средств. В роли объекта для направленного транспорта могут быть антибактериальные, химиотерапевтические средства, контрастные препараты и т.д., причем в этот перечень включаются все новые и новые медикаментозные вещества [14].

Выбор вида клеток для использования их в качестве фармакоцитов основан на их конкретных биологических свойствах. Так, лейкоциты способны мигрировать в очаг воспаления, эритроциты могут фиксироваться в печени и селезенке, тромбоциты способны к адгезии на поврежденных участках кровеносных сосудов и т.д. ЭКФТ можно сравнить с точечным бомбовым ударом [13, 15]. Попадание лекарств в патологический очаг за счет создания в нем высоких концентраций вводимого препарата позволяет существенно уменьшить нежелательные реакции организма на используемое лекарство, значительно снизить эффективную дозу и кратность его введения.

Помимо этого, используемый метод позволяет достичь более высоких концентраций лекарственных веществ в очаге поражения в первые часы заболевания, что значительно уменьшает зону повреждения, а следовательно, и тяжесть состояния больного.

Цель работы: разработка и апробация метода ЭКФТ с нейропротекторами у пациентов с ишемическим инсультом. Сравнение разработанного метода ЭКФТ со стандартным введением нейропротекторов.

Пациенты и методы

Работа была выполнена на базе ОАиИТ и неврологического отделения КМУ КРБ г. Макеевки в 2011–2012 годах. В клиническом исследовании приняли участие 177 пациентов, доставленных в лечебное учреждение с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу. Всем больным проводилась СКТ головного мозга при поступлении и на 7-е сутки (контрольная). На томограммах верифицировали очаг поражения мозга и определяли его локализацию. В исследование были включены пациенты с тождественной локализацией ишемического очага поражения мозга. В первые сутки заболевания у всех больных регистрировалась ЭКГ для исключения острой сердечной патологии.

Для проведения исследований больные были разделены на 2 основные группы по изменению уровня сознания (I — пациенты в сознании; II — пациенты в сопоре — коме). Каждая из основных групп, также слепым методом, была разделена на 2 сопоставимые по всем параметрам подгруппы (А — введение нейропротекторов стандартным способом; Б — методом ЭКФТ) (табл. 1).

Все пациенты, которые получали нейропротекторы методом ЭКФТ, подписывали информированное согласие (или их ближайшие родственники) на проведение лечения данным методом.

Больные получали базисное лечение в соответствии с принципами, изложенными в Приказе Министерства здравоохранения № 602 от 03.08.2012. Под базисным лечением мы понимаем основные терапевтические стратегии, направленные на стабилизацию состояния больного и коррекцию тех нарушений, которые могут осложнить восстановление неврологических функций. У наших пациентов базисная терапия включала поддержку функций дыхания и кровообращения, мозгового кровообращения, ауторегуляции, коррекцию метаболических и волемических нарушений, контроль уровня артериального давления (АД).

В своей работе при назначении нейропротекторов мы сделали упор на воздействии на холинергический обмен. С этой точки зрения в связи с доказанным улучшением скорости мозгового кровотока на стороне поражения при приеме холина альфосцерата (Глиатилин) в качестве базиса для восстановления мозгового кровотока на фоне целевой индивидуальной коррекции центральной и мозговой гемодинамики использовали именно его. При тенденции восстановления мозгового кровотока к терапии присоединяли препараты цитиколина (нейроксон).

Подгруппы IA, IIА получали первичную нейропротекторную терапию внутривенным способом:

— холина альфосцерат (Глиатилин) в дозировке 1000 мг 2 раза в сутки внутривенно капельно в 200 мл физиологического раствора;

— при достижении целевых показателей центральной и мозговой гемодинамики — цитиколин (нейроксон) в дозировке 1000 мг 2 раза в сутки внутривенно капельно в 200 мл физиологического раствора.

Пациенты подгрупп IБ, IIБ получали необходимую нейропротекторную терапию методом ЭКФТ:

— холина альфосцерат (в дозировке 2000 мг) однократно на 2, 4, 6-е сутки (табл. 2);

— цитиколин (в дозировке 2000 мг) однократно на 1-е, 3-и, 5-е, 7-е сутки.

Разработанный и апробированный нами метод ЭКФТ включал следующую схему:

1. Катетеризация периферической вены пациента и внутривенная инфузия 400 мл физиологического р-ра + 5 тыс. ЕД гепарина (рис. 1).

2. Затем производится эксфузия 150 мл крови в контейнер с 50 мл глюгицира (рис. 2).

3. После эксфузии крови производится введение в клеточную массу разовой дозы нейропротектора (в нашем исследовании холина альфосцерата или цитиколина). Далее происходит инкубация клеточной массы с препаратом в течение 60 мин при температуре 37 °С на водяной бане при постоянном помешивании (рис. 3).

4. Затем происходила реинфузия клеточной массы пациенту в течение 30 мин (рис. 4).

Контроль результатов терапии производился ежедневно при помощи шкалы комы Глазго (ШКГ; The Glasgow Coma Scale, GCS) — шкалы для оценки степени нарушения сознания и комы у детей старше 4 лет и взрослых; шкалы оценки неврологического состояния NIHSS; аппарата транскраниальной допплерографии (ТКДГ) EZ-Dop (рис. 5).

У пациентов с уровнем сознания 7–9 баллов по ШКГ уровень сознания регистрировался при помощи BIS-монитора Vista (рис. 6).

Оценка результатов терапии проводилась ежедневно в течение 7 дней.

В основе работы BIS-монитора лежит автоматизированная обработка ЭЭГ в двух режимах — спектральном и биспектральном. Далее на основе многофакторной модели комбинируется значение BIS (от 100 до 0 %), которое линейно соответствует уровню седации пациента. Модуль биспектрального анализа ЭЭГ, позволяющий проводить комплексную оценку ЭЭГ по 2 отведениям, оценивает взаимоотношения между синусовой волной на ЭЭГ, мощностью и частотой, подсчитывая единичные числовые переменные. Число 100 характерно для уровня бодрствования на ЭЭГ, а 0 говорит нам об отсутствии электрической активности головного мозга. В своей работе мы получили экспериментальные данные, позволяющие соотнести показатели BIS-монитора со шкалой комы Глазго (табл. 3).

Под базовой терапией понимали комплексное лечение с использованием L-лизина эсцината, реосорбилакта/сорбилакта (при отсутствии печеночной недостаточности), ацетилсалициловой кислоты в дозе 160–325 мг, антибактериальной терапии (защищенные аминопенициллины, фторхинолоны или карбапенемы). Проводилось поддержание нормогликемии, нормотермии, поднятие головного конца кровати на 30°, краниоцеребральная гипотермия, профилактика инфекционных осложнений (повороты в кровати каждые 2 часа, санация ТБД, противопролежневые матрацы и т.д.).

Базисной, по нашему мнению, является коррекция гипоксии, показателей системной гемодинамики и гиповолемии.

У больных исходно зафиксирована редукция мозгового кровотока, более выраженная на стороне поражения. Диагностировано нарушение ауторегуляции мозгового кровотока, что проявлялось в пассивном снижении мозгового кровообращения при снижении АДср.

Были определены индивидуальные целевые показатели системной гемодинамики (табл. 4) на уровне АДср 110 ± 5 мм рт.ст., которые при необходимости поддерживались дополнительным введением растворов коллоидов (венофундин, гелофузин), кристаллоидов (р-р Рингера, стерофундин, йоностерил) и адреномиметиков (использовались мезатон, дофамин, добутамин). У 10 больных I группы и у 5 больных II группы зафиксирована выраженная артериальная гипертензия — АДср 160 ± 8 мм рт.ст. Им проводилась коррекция артериальной гипертензии внутривенным введением раствора урапидила.

Препараты цитиколина (нейроксон) пациентам с ОНМК в дополнение к плановой терапии назначали, когда при различных показателях АДср изменения линейной и средней скорости мозгового кровотока были незначительными, что свидетельствовало о сохранении/восстановлении ауторегуляции мозгового кровотока (АРМК), а также являлось хорошим прогностическим признаком.

Для статистического анализа подсчитывались средние значения и стандартное отклонение. Сравнение проводилось с использованием параметрического t-критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при р < 0,05. Обработка данных проводилась с помощью программных пакетов статистического анализа Medstat, Statistica 6.0, MS Excel.

Результаты и обсуждение

I этап исследования. В начале исследования перед нами встала проблема выбора дозы нейропротекторных препаратов для использования при ЭКФТ. Мы отобрали три группы по 10 человек, сопоставимые по ряду признаков (табл. 5).

Так как оценивать неврологические изменения за столь короткое время наблюдения за пациентом невозможно, методом объективизации результатов являлась ТКДГ, а именно изменение скорости кровотока в мозговых артериях в зоне поражения. Изначально пользуясь наработками исследователей экстракорпоральной антибиотикотерапии, мы применяли дозы холина альфосцерата и цитиколина, равные половине суточной дозы 1 г (20–25 мг/кг) для I группы, суточной дозе 2 г (25–30 мг/кг) для II группы и 3 г (35–40 мг/кг) — для III группы (табл. 6).

При сравнительном анализе мозговой гемодинамики во II и III группах мы добились стойкого результата: увеличения скорости кровотока (на 28,2  %), регресса неврологической симптоматики (на 24,5 %), общесоматического улучшения. Однако нами не были получены достоверные различия гемодинамики на протяжении всего курса лечения (р < 0,05). Анализируя полученные результаты, мы пришли к выводу, что оптимальной и статистически обоснованной является доза нейропротекторов 2 г (25–30 мг/кг) (рис. 10).

Полученные нами дозы препаратов (Глиатилин 25–30 мг/кг и цитиколин 25–30 мг/кг) терапевтически обоснованны и использовались для дальнейшего лечения пациентов с острым ишемическим инсультом в отделении интенсивной терапии и неврологическом отделении.

II этап исследования. Сравнение эффективности лечения методом ЭКФТ и стандартной терапии.

Проведенный нами анализ показал, что неврологические нарушения у больных с острым ишемическим инсультом в исследуемых группах соответствуют инсульту средней и тяжелой степени.

Исходный уровень неврологического дефицита по шкале NIHSS у пациентов I группы (ОНМК средней степени тяжести) составлял 12,60 ± 0,43 балла в подгруппе IA и 13,10 ± 0,28 балла в подгруппе IБ.

Во II группе (ОНМК тяжелой степени) уровень неврологического дефицита для подгрупп IIA и IIБ составил 14,40 ± 0,51 и 15,50 ± 0,92 балла соответственно. Следовательно, исследуемые группы пациентов были равны по начальному уровню неврологического дефицита.

На фоне проводимой терапии был выявлен регресс исходной неврологической и общесоматической симптоматики в обеих группах исследования.

Однако у больных подгруппы IБ (ЭКФТ) уже при первых процедурах ЭКФТ наблюдалось значительное улучшение неврологического статуса: пациенты охотнее вступали в речевой контакт, активно двигались в постели, реагировали на внешние раздражители. Пациенты подгруппы IA (в/в) были более апатичны, астенизированы. Данные изменения проявлялись в оценке по шкале NIHSS (рис. 11, 12).

Анализ динамики баллов по шкале NIHSS и ШКГ показал, что на фоне нейропротекторной терапии методом ЭКФТ на третьи сутки у пациентов в подгруппах IБ и IIБ регресс неврологической симптоматики наступал раньше по сравнению с подгруппами IA, IIА (р < 0,05), а на 7-е сутки (завершение введения методом ЭКФТ препаратов и переход на внутримышечное или пероральное введение) в подгруппах IБ, IIБ наблюдалось достоверное восстановление неврологических функций по сравнению с исходным уровнем (р < 0,002).

У больных группы II наблюдалось восстановление уровня сознания достоверно быстрее в подгруппе IIБ по сравнению с подгруппой IIA.

Объективизация повышения уровня сознания, помимо клинических улучшений, регистрировалась также при помощи монитора BIS Vista (табл. 7).

Учитывая то, что основной причиной развития инсульта является нарушение кровообращения в основных артериях, важно определять гемодинамические показатели церебральных сосудов с помощью ТКДГ. При анализе полученных данных нами был сделан вывод о том, что применение нейропротекторов методом ЭКФТ способствовало увеличению мозговой перфузии за счет большей эффективности и создания более высокой концентрации вводимых препаратов в зоне поражения. Результаты комплексного анализа влияния препаратов, введенных методом ЭКФТ, на мозговой кровоток у пациентов с ишемическим инсультом показали тенденцию к улучшению мозгового кровотока в виде прироста линейной скорости по СМА в среднем на 13,0 ± 2,9 см/с у больных в оглушении (IБ vs IА) и 8,0 ± 1,7 см/с у больных с уровнем сознания сопор — кома 1-й ст. (IIБ vs IIА), уменьшения его дефицита на 22,4 и 18,6 % соответственно (при этом сохранялись статистически значимые различия в восстановлении мозгового кровотока между подгруппами IА и IБ и подгруппами IIА и IIБ; р < 0,05) (табл. 9). Кроме того, обращает на себя внимание положительное влияние метода и на гемодинамические показатели в сосудах не только каротидного, но и вертебробазилярного бассейнов, что свидетельствует как о мобилизации гемодинамического резерва, так и о нормализации гемореологических факторов.

Таким образом, анализ клинических данных показал, что наиболее значимый клинический эффект в исследуемых подгруппах наблюдается на 3-и сутки терапии. В подгруппах ЭКФТ отмечается стойкое увеличение ЛСК и регресс неврологической симптоматики с 4-х до 7-х суток терапии, тогда как в подгруппах стандартной терапии улучшение диагностируется с 7-х суток терапии.

Данные исследования позволяют высказать мнение о необходимости дальнейших углубленных исследований позитивных эффектов ЭКФТ с нейропротекторными препаратами.

Клинический пример 1

Больная Ш., 56 лет, 3 часа после начала заболевания. Уровень сознания — сопор, 9 баллов по ШКГ. Исходное давление при поступлении 190/120 мм рт.ст. У больной сахарный диабет 2-го типа в течение 14 лет. Глюкоза крови на момент поступления 26,8 ммоль/л. Больная госпитализирована в ОАиИТ. После стандартной процедуры обследования выставлен предварительный диагноз: ОНМК по ишемическому типу в бассейне ЛСМА. Назначена базисная терапия, рекомендовано проведение ЭКФТ с нейропротекторами. С целью нормализации АД проводится постоянная внутривенная инфузия урапидила при помощи инфузомата в дозе 10 мг в час. Для нормализации глюкозы крови — постоянная инфузия инсулина короткого действия со скоростью 4 ЕД в час. Контроль сахара каждые 2 часа.

По данным ТКДГ выявлено снижение (до 38 см/с) мозгового кровотока на стороне поражения и показатели, близкие к нормальным, на контралатеральной стороне. При поступлении уровень неврологического дефицита составил 16 баллов, BIS-мониторинг — 79 (табл. 10).

Значимое улучшение уровня сознания, неврологического дефицита по шкале NIHSS, показателей BIS-мониторинга и ТКДГ мы наблюдали на третьи сутки, когда у больной появилось значительное улучшение уровня сознания, наметилась положительная динамика в регрессировании неврологической симптоматики, повышении показателей ТКДГ и BIS-мониторинга (табл. 10).

Исход благоприятный. Сознание восстановлено до уровня умеренного оглушения. Больная переведена в неврологическое отделение для дальнейшего лечения на 8-е сутки.

Клинический пример 2

Больная Т., 67 лет, 6 часов после начала заболевания. Уровень сознания — сопор, 10 баллов по ШКГ. Исходное давление при поступлении — 180/110 мм рт.ст. Больная госпитализирована в ОАиИТ. После стандартной процедуры обследования выставлен предварительный диагноз: ОНМК по ишемическому типу в бассейне ПСМА. Назначена базисная терапия, рекомендовано проведение ЭКФТ с нейропротекторами. С целью нормализации АД проводится постоянная внутривенная инфузия бензогексония со скоростью 1,2 мг/кг с последующим переходом на внутривенное введение урапидила при помощи инфузомата в дозе 12 мг в час.

По данным ТКДГ выявлено значительное (до 30 см/с) снижение мозгового кровотока на стороне поражения и показатели, умеренно сниженные, на контралатеральной стороне. При поступлении уровень неврологического дефицита составил 17 баллов, BIS-мониторинг — 74.

Нами начата интенсивная терапия, включающая в схему ЭКФТ. Значимое улучшение уровня сознания, неврологического дефицита по шкале NIHSS, показателей BIS-мониторинга и ТКДГ мы наблюдали на третьи сутки, когда у больной появилось значительное улучшение уровня сознания, наметилась положительная динамика в регрессировании неврологической симптоматики, повышении показателей ТКДГ и BIS-мониторинга (см. табл. 11).

Исход благоприятный. Сознание восстановлено до уровня умеренного оглушения. Больная переведена в неврологическое отделение для дальнейшего лечения на 7-е сутки.

Выводы

1. На наш взгляд, принципиальными условиями для достижения положительного эффекта от фармакологической нейропротекторной терапии являются состояние центральной и мозговой гемодинамики, а также степень сохранения/восстановления ауторегуляции мозгового кровообращения.

2. В интенсивной терапии ОНМК, по нашему опыту, хорошо себя зарекомендовала целевая индивидуальная коррекция центральной и мозговой гемодинамики как метод, наиболее приближенный к термину «первичная нейропротекция» (нефармакологическая).

3. Для решения проблемы восстановления АРМК у пациентов с ишемическим ОНМК является перспективным использование холина альфосцерата (Глиатилина).

4. Анализ динамики ведения пациентов с ишемическим инсультом в острой фазе показал, что при введении нейропротекторов методом ЭКФТ регресс неврологической симптоматики наступал значительно раньше по сравнению с контрольной группой.

5. Восстановление линейной скорости мозгового кровотока происходило значительно раньше в группах с применением разработанного нами метода ЭКФТ, чем при внутривенном введении препаратов.

6. Введение нейропротекторов методом ЭКФТ не только способствует более быстрому восстановлению уровня сознания, регрессу неврологической симптоматики и восстановлению мозгового кровотока, но и приблизительно на 33,9 % снижает финансовые затраты на лечение больных.

7. Возможно, именно применение метода ЭКФТ поможет решить проблему адекватной нейропротекции в связи с более эффективной доставкой фармакологических агентов в место болезни. Поэтому является перспективным поиск режимов ЭКФТ для других нейропротекторов.