Журнал «Здоровье ребенка» 6 (41) 2012

Массовая туберкулинодиагностика до настоящего времени остается единственным методом скринингового обследования детей с целью раннего выявления туберкулезной инфекции. Измененный характер чувствительности к туберкулину вследствие инфицирования микобактериями туберкулеза  (МБТ) является основанием для наблюдения детей и подростков на участке фтизиатра в группах риска заболевания туберкулезом [1, 2].

Однако остается нерешенным ряд вопросов. В частности, развитие поствакцинальной аллергии (ПВА) к туберкулину вследствие иммунизации против туберкулеза нередко затрудняет интерпретацию характера чувствительности к туберкулину. В результате дети либо берутся на учет у фтизиатра с назначением им необоснованного профилактического лечения, либо при наличии показаний выпадают из поля зрения фтизиатра и не получают необходимого комплекса профилактических противотуберкулезных мероприятий.

В отечественной литературе имеются работы, посвященные проблеме гипо­ и гипердиагностики первичного инфицирования МБТ. Так, результаты когортных исследований, основанных на массовой туберкулинодиагностике, согласно официальным отчетным данным, показывают ежегодное недовыявление лиц с ПВА, в результате чего уровень инфицированности детей МБТ к 6­летнему возрасту оказывается завышенным в 2,8 раза [3]. В 14­летнем возрасте 72,4 % детей положительно реагируют на туберкулин при проведении пробы Манту. Из них лишь 33,9 % оказываются инфицированными МБТ, а в 45,2 % случаев массовая туберкулинодиагностика выявляет у детей наличие ПВА [4]. Объективным фактором, затрудняющим своевременное выявление первичного инфицирования МБТ, является также и монотонная чувствительность к туберкулину в результате наслоения инфекционной аллергии на ПВА [5].

Эффективность массовой туберкулинодиагностики как метода раннего выявления туберкулеза у детей и подростков на сегодняшний день является недостаточной: в детском возрасте позволяет выявить только половину заболевших (53,7 %), в подростковом возрасте — лишь 14,2 % [6]. Сравнение качества мероприятий по раннему выявлению туберкулеза у подростков в 1997–2000 гг. и в 2005 г. показало практически двукратное уменьшение числа больных, выявленных при помощи пробы Манту (13 и 7 %), увеличение в анамнезе частоты пропуска «виража» туберкулиновых проб (63 и 96 %) и уменьшение частоты проведения показанной химиопрофилактики (24 и 11 %) [7]. По­прежнему высоким остается процент детей с впервые выявленными остаточными посттуберкулезными изменениями — 31,6 % в 2002 г. и 28,3 % в 2008 г. [8].

Таким образом, в условиях существующего скринингового обследования детского населения при помощи пробы Манту проблема гипердиагностики инфицирования МБТ и гиподиагностики ПВА не может быть решена. В современных эпидемиологических условиях выявление детей с наибольшим риском заболевания туберкулезом является одной из самых актуальных проблем детской фтизиатрии. Среди подросткового населения существующая массовая туберкулинодиагностика как метод раннего выявления туберкулеза практически утратила свое значение [7].

На основании результатов проведенных исследований Минздравсоцразвития России был издан приказ № 855 от 29.10.2009 г., регламентирующий применение нового метода обследования с помощью аллергена туберкулезного рекомбинантного в стандартном разведении — препарата Диаскинтест^® [12].

В настоящее время в практике специалистов противотуберкулезной службы новая внутрикожная проба с препаратом Диаскинтест^® — рекомбинантным туберкулезным аллергеном — получает все более широкое применение [13]. Доказана более высокая чувствительность и специфичность данного теста, а также преимущества перед пробой Манту при определении активности локальных специфических изменений [9, 10]. Однако в методических документах РФ не нашло отражения использование препарата Диаскинтест^® с целью скринингового обследования детского и подросткового населения в условиях общей лечебной сети.

Цель исследования — повышение эффективности раннего выявления различных проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков в условиях общей лечебной сети.

Материал и методы

Под руководством НИИ фтизиопульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в период с 2008 по 2010 г. проведено многоцентровое сплошное ретроспективное исследование на территории г. Москвы, Самарской и Рязанской областей. Исследование состояло из трех последовательных этапов.

На первом этапе изучены результаты пробы с препаратом Диаскинтест^® среди детей и подростков из групп риска заболевания туберкулезом на участке фтизиатра. Это пациенты VI и 0 групп диспансерного учета (ГДУ). В условиях Самарского и Рязанского областных противотуберкулезных диспансеров обследовано 763 пациента в возрасте от 1 до 17 лет (ретроспективное сплошное исследование). В данную группу вошли пациенты, направленные к фтизиатру вследствие измененной чувствительности к туберкулину по результатам пробы Манту, проведенной во время массовой туберкулинодиагностики в условиях общей лечебной сети перед направлением в районный противотуберкулезный диспансер. Группы исследования сформированы в зависимости от ГДУ у фтизиатра: 1­я группа — пациенты VI А («вираж» туберкулиновых проб — впервые положительные пробы или нарастание проб на 12 мм и более); 2­я группа — пациенты VI Б (инфицированные МБТ с гиперергическими туберкулиновыми пробами); 3­я группа — пациенты VI В группы учета (инфицированные МБТ с нарастанием туберкулиновых реакций). В 4­ю группу исследования вошли пациенты 0 группы учета (диагностической), у которых характер туберкулиновых проб не позволял исключить наличие ПВА на туберкулин вследствие иммунизации против туберкулеза. Мальчиков было 418 человек (54,8 %), девочек — 345 (45,2 %). У всех пациентов данной группы в течение 2009–2011 гг. случаев заболевания локальными формами туберкулеза выявлено не было.

На втором этапе исследования изучены результаты пробы с препаратом Диаскинтест^® у 176 детей и подростков из групп повышенного риска заболевания туберкулезом на участке педиатра, не подлежащих учету в противотуберкулезном диспансере по месту жительства. Обследованы пациенты с острыми и хроническими неспецифическими заболеваниями в возрасте от 1 до 17 лет. Все пациенты находились в отделениях общесоматических стационаров (пульмонологическом, нефрологическом, гнойном торакальном) Москвы и Самары. Острая и хроническая бронхолегочная патология наблюдалась у 69 больных, заболевания мочевыводящей системы — у 39 больных, остальные 68 человек находились в стационарах с другими заболеваниями (системные заболевания соединительной ткани, патология желудочно­кишечного тракта и др). Мальчиков было 84 (47,7 %), девочек — 92 (52,3 %).

Третий этап исследования включал изучение результатов пробы с препаратом Диаскинтест^® при массовом одномоментном обследовании здоровых детей и подростков, не подлежащих учету у фтизиатра, — учащихся средних общеобразовательных школ и профессиональных училищ гг. Самары и Рязани — 1238 человек в возрасте от 7 до 17 лет (одномоментное сплошное исследование в 2010 г.). Мальчиков было 663 человека (53,6 %), девочек — 575 (46,4 %). Детей школьного возраста — 595 (48,1 %), подростков — 643 (51,9 %).

Препарат Диаскинтест^® вводился по назначению врача строго внутрикожно, обученной медицинской сестрой, имеющей допуск к проведению внутрикожных тестов. Техника постановки пробы с препаратом Диаскинтест^® идентична традиционной пробе Манту с использованием туберкулиновых шприцев и тонких коротких игл с косым срезом. Шприцем набирают 0,2 мл (две дозы) препарата Диаскинтест^®, надевают на него иглу, выпускают раствор до метки 0,1 мл. Таким образом, в шприце остается одна доза препарата — 0,1 мл, которую вводят внутрикожно на внутренней поверхности предплечья.

Чтение результатов проводилось в строгом соответствии с инструкцией к препарату. Результат пробы оценивали через 72 часа путем измерения поперечного (по отношению к оси предплечья) размера гиперемии и инфильтрата (папулы) в миллиметрах прозрачной линейкой. Гиперемию учитывали только в случае отсутствия инфильтрата. Ответная реакция на пробу считалась: отрицательной — при полном отсутствии инфильтрата и гиперемии или при наличии «уколочной реакции»; сомнительной — при наличии гиперемии (любого размера без инфильтрата) или инфильтрата размером 2–4 мм; положительной — при наличии инфильтрата размером 5 мм и более.

Проба с препаратом Диаскинтест^® на участке фтизиатра проводилась непосредственно после пробы Манту. В общесоматических стационарах проба с препаратом Диаскинтест^® проводилась независимо от давности постановки пробы Манту. У учащихся средних учебных заведений проба с препаратом Диаскинтест^® проведена через один год после постановки пробы Манту в качестве скринингового ежегодного обследования детей и подростков на туберкулезную инфекцию. Все пациенты, имеющие положительные реакции на пробу с препаратом Диаскинтест^®, обследованы рентгенологически, включая компьютерную томографию органов грудной клетки. Больные острыми и хроническими заболеваниями обследованы в стационаре также бактериологически (посев мокроты или мочи на МБТ).

Профилактическое лечение получали только те дети из ГДУ, которые имели сомнительные и положительные реакции на пробу с препаратом Диаскинтест^®. Все остальные дети, независимо от результатов пробы Манту, продолжали наблюдаться в противотуберкулезном диспансере в соответствующей ГДУ без лечения.

У всех пациентов получено информированное согласие на проведение обследования.

Статистическая обработка проведена с использованием непараметрического критерия c² для качественных данных; среднего значения и его стандартного отклонения, t­критерия, коэффициента корреляции Пирсона r для количественных данных. Нулевая гипотеза об отсутствии различий отвергалась при значении статистики критериев р < 0,05 [11].

Результаты

Первый этап исследования. В исследование было включено 763 пациента с положительными результатами реакции на пробу Манту. 1­я группа — 333 человека (VI А ГДУ); 2­я группа — 93 человека (VI Б ГДУ); 3­я группа — 133 человека (VI В ГДУ); 4­я группа — 204 человека (0 ГДУ). Положительный и сомнительный результат пробы с препаратом Диаскинтест^® зафиксирован у 301 (39,5 %) пациента (табл. 1). Положительные реакции на пробу с препаратом Диаскинтест^® выявлены существенно чаще во 2­й группе по сравнению с 1­й (р < 0,001), 3­й (р < 0,001) и 4­й (р < 0,001) группами. В 4­й группе положительные реакции на пробу с препаратом Диаскинтест^® выявлены реже по сравнению с 1, 2 и 3­й группами (р < 0,001 во всех случаях соответственно). Сомнительные реакции на пробу с препаратом Диаскинтест^® выявлены чаще в 1­й группе по сравнению с показателями во 2­й группе (р = 0,036), а в 4­й группе — реже по сравнению с показателями в 1­й и 3­й группах (р < 0,001 и р = 0,022 соответственно).

Отрицательная реакция на пробу с препаратом Диаскинтест^® чаще обнаруживалась у детей 4­й группы, чем у детей 1, 2 и 3­й групп (р = 0,002, р < 0,001 и р = 0,02 соответственно).

Контакт с больными туберкулезом взрослыми выявлен у 129 человек (16,9 %) из 763 пациентов групп исследования. Дети и подростки с установленным контактом имели положительный результат на пробу с препаратом Диаскинтест^® в 56 (43,4 %) случаях, что оказалось существенно чаще по сравнению с пациентами с неустановленным контактом — 94 (14,8 %; р < 0,001) случая.

Средний размер папул на пробу с препаратом Диаскинтест^® был наибольшим у детей 2­й группы по сравнению с показателями в 1, 3 и 4­й группах (р = 0,006, р = 0,012 и р = 0,016 соответственно). Различий в средних размерах папул в остальных группах исследования обнаружено не было (табл. 1).

Изучение среднего размера папул при пробе Манту показало, что в 4­й группе детей средний размер папулы был меньше, чем в 1, 2 и 3­й группах исследования (р < 0,001 во всех случаях соответственно). Кроме того, во 2­й группе средний размер папулы был больше, чем в 1­й и 3­й группах, а в 3­й группе больше, чем у детей 1­й группы (р < 0,001 во всех случаях соответственно). Во всех группах реакция на пробу Манту была сильнее, чем на пробу с препаратом Диаскинтест^®: в 1­й (р < 0,001), во 2­й (р < 0,001), в 3­й (р < 0,001) и в 4­й (р = 0,005) группах. Значимая положительная корреляция размеров папулы с методом обследования (постановка пробы Манту или пробы с препаратом Диаскинтест^®) получена в 1­й (r = 0,38, р = 0,002) и в 3­й (r = 0,43, р = 0,026) группах. Во 2­й и 4­й группах средние размеры папулы не зависели от того, использовалась ли проба Манту или проба с препаратом Диаскинтест^® (r = 0,18, р = 0,218; r = 0,22, р = 0,565 соответственно). Средний размер папулы на пробу Манту оценивался отдельно у пациентов с положительными, сомнительными и отрицательными реакциями на пробу с препаратом Диаскинтест^®: средние размеры папулы на пробу Манту при положительных, сомнительных и отрицательных реакциях на пробу с препаратом Диаскинтест^® во всех группах исследования существенно не различались (р > 0,05).

Случаев заболевания туберкулезом среди пациентов из групп риска на участке фтизиатра выявлено не было.

Второй этап исследования. В исследование было включено 176 детей и подростков, находящихся в общесоматических стационарах с острыми и хроническими заболеваниями. Результаты пробы Манту и пробы с препаратом Диаскинтест^®, представленные в табл. 2, имели существенные отличия.

Положительные и сомнительные реакции на пробу Манту наблюдались у 141 (80,1 %) больного, на пробу с препаратом Диаскинтест^® — у 35 (19,9 %) больных (р < 0,001). По сравнению с пробой Манту результаты пробы с препаратом Диаскинтест^® реже были положительными (р < 0,001) и сомнительными (р = 0,006), чаще — отрицательными (р < 0,001).

В целом средний размер папулы на пробу Манту был существенно больше по сравнению с пробой с препаратом Диаскинтест^® (р < 0,001). Однако у больных с положительными результатами реакции на пробу с препаратом Диаскинтест^® средние размеры папулы на пробу Манту и пробу с препаратом Диаскинтест^® не различались (р = 0,958), значимая корреляция обнаружена не была (r = 0,452; р = 0,09).

Кроме этого, проведено сравнение размеров положительных реакций на пробу Манту у пациентов с различными реакциями на Диаскинтест^®. Средний размер папулы на пробу Манту был достоверно меньше у лиц с сомнительными реакциями на пробу с препаратом Диаскинтест^® по сравнению с лицами с положительными реакциями на Диаскинтест^® (р = 0,002). Средний размер папулы на пробу Манту также оказался существенно меньше у больных с отрицательными реакциями на Диаскинтест^®, чем у всех лиц с положительными и сомнительными реакциями на Диаскинтест^® (р < 0,001).

Углубленное обследование больных с положительными реакциями на пробу с препаратом Диаскинтест^® (проведение компьютерной томографии грудной клетки, бактериологических методов) и дальнейшее наблюдение за течением основного заболевания позволило в 4 из 15 случаев установить диагноз «туберкулез». В двух случаях выявлен инфильтративный туберкулез легких: у девушки 16 лет и юноши 17 лет, находившихся в стационаре по поводу пневмонии. В одном случае у мальчика 4 лет с хроническим гепатитом проведение обзорной рентгенографии грудной клетки позволило диагностировать туберкулез внутригрудных лимфатических узлов паратрахеальной группы справа в фазе неполной кальцинации. В одном случае у подростка 15 лет, страдающего в течение трех лет ревматоидным артритом и получающего иммуносупрессивную терапию (циклоспорин), выявлен очаговый туберкулез легких. Таким образом, при помощи пробы с препаратом Диаскинтест^® выявление туберкулеза у пациентов общесоматических стационаров составило 2,3 % от числа обследованных данным тестом и 26,7 % от числа пациентов с положительными реакциями на пробу с препаратом Диаскинтест^®.

Третий этап исследования. Изучение результатов туберкулинодиагностики у 1238 учащихся средних образовательных учреждений показало, что положительные или сомнительные реакции на пробу Манту отмечались у большинства детей (у 1118 человек) — 90,3 % случаев. Положительные и сомнительные реакции на пробу с препаратом Диаскинтест^® фиксировались значительно реже (у 101 человека) — в 8,2 и 9,7 % случаев (р < 0,001) (табл. 3). Соответственно, отрицательные реакции на пробу с препаратом Диаскинтест^® наблюдались существенно чаще, чем на пробу Манту (91,8 %, р < 0,001). Средний размер папулы на пробу Манту был существенно меньше, чем на пробу с препаратом Диаскинтест^® (7,7 ± 2,0 мм против 11,0 ± 3,8 мм, р = 0,026), корреляция результатов тестов не обнаружена (r = 0,22, р = 0,229). Средний размер папулы на пробу Манту у лиц с положительными и сомнительными реакциями на пробу с препаратом Диаскинтест^® достоверно не различались (8,6 ± 2,9 мм и 6,9 ± 2,3 мм; р > 0,05). У детей и подростков, отрицательно реагирующих на Диаскинтест, средний размер папулы на пробу Манту составил 3,3 ± 3,9 мм — существенно меньше по сравнению с пробой Манту у лиц, положительно реагирующих на пробу с препаратом Диаскинтест^®, — 8,6 ± 2,9 мм (р < 0,001).

В соответствии с имеющимися нормативными документами [12] дети и подростки с положительными реакциями на пробу с препаратом Диаскинтест^® обследованы рентгенологически для исключения туберкулеза. В 7 случаях выявлены локальные туберкулезные изменения: 1 случай туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов в фазе инфильтрации у ребенка 11 лет; 5 случаев туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов в фазе неполной кальцинации — у ребенка 10 лет, у двух детей 11 лет и у двух подростков 15 лет; 1 случай туберкулезного междолевого плеврита в фазе кальцинации у подростка 16 лет. При помощи постановки пробы с препаратом Диаскинтест^® выявлен локальный туберкулез у 0,6 % учащихся от числа обследованных, что составило 21,2 % от числа положительно реагирующих на пробу с препаратом Диаскинтест^®.

Обсуждение

На сегодняшний день деление VI ГДУ у фтизиатра на подгруппы происходит по результатам традиционной пробы Манту, что подтверждается отличием среднего размера папулы на пробы Манту во всех исследуемых группах первого этапа проведенного исследования. Ежегодно в стране берется на диспансерный учет у фтизиатра по VI группе до полумиллиона детей и назначается профилактическое лечение. Однако, несмотря на затраченные государственные ресурсы, показатель заболеваемости туберкулезом в VI ГДУ превышает общую заболеваемость детей в 5 раз (в 2010 г. заболеваемость детей в стране составила 15,2 на 100 тыс. населения, а в VI группе учета — 91 на 100 тыс. соотв. группы) [8].

Результаты первого этапа исследования согласуются с литературными данными [10, 13] и позволяют заключить, что выраженность реакции на пробу с препаратом Диаскинтест^® свидетельствует о степени активности туберкулезной инфекции и высоком риске развития туберкулеза. Так, на пробу с препаратом Диаскинтест^® наблюдались достоверно более выраженные реакции (по средним размерам папулы) во 2­й группе (VI Б ГДУ). Гиперергическая чувствительность к туберкулину является фактором высокого риска развития локального туберкулеза [1, 2].

В соответствии с методическими документами при традиционных методах обследования [2] всем пациентам VI ГДУ назначается курс химиопрофилактики. Эффективность химиопрофилактики определяется отсутствием развития локальной формы туберкулеза в течение двух последующих лет при условии наблюдения в противотуберкулезном диспансере [1, 2, 7]. В соответствии с условиями первого этапа нашего исследования профилактическое лечение получали только те дети, которые имели сомнительные и положительные реакции на пробу с препаратом Диаскинтест^®. Все остальные дети, независимо от результатов пробы Манту, продолжали наблюдаться в противотуберкулезном диспансере в VI ГДУ без лечения, при этом за период наблюдения случаев заболевания туберкулезом зарегистрировано не было. На основании полученных в исследовании данных приходим к выводу, что каждый второй ребенок, наблюдаемый в противотуберкулезном диспансере по поводу инфицирования МБТ по результатам традиционных методов обследования, получает химиопрофилактику необоснованно. Результаты, полученные на первом этапе нашего исследования, обусловливали необходимость дальнейшего внедрения пробы с препаратом Диаскинтест^® в общеклиническую практику.

Результаты, полученные на материале второго этапа исследования, подтвердили значимость пробы с препаратом Диаскинтест^® для широкого использования в условиях общей лечебной сети. Согласно литературным данным, высокая частота положительных реакций на пробу Манту у больных общесоматических стационаров (80,1 %), а также отсутствие классических проявлений «виража» туберкулиновых проб (впервые положительные пробы или нарастание проб на 12 мм и более) [1, 3–7] не позволяют четко выделить лиц, подозрительных в плане заболевания туберкулезом. В нашем исследовании на основании результатов традиционного метода туберкулинодиагностики (пробы Манту) пациенты также не подлежали дальнейшему обследованию у фтизиатра. Однако использование нового метода — внутрикожной пробы с препаратом Диаскинтест^® — позволило установить локальный туберкулезный процесс у каждого четвертого пациента общесоматического стационара с положительными реакциями на тест. Таким образом, использование пробы с препаратом Диаскинтест^® дает возможность значительно повысить эффективность диагностики туберкулеза среди пациентов, находящихся в общесоматических стационарах, и выделить группы риска по туберкулезу среди лиц, не подлежащих учету в противотуберкулезном диспансере (сахарный диабет, пневмония, хронический бронхит, хронический пиелонефрит, лица, получающие гормональную терапию и т.д.).

На третьем этапе исследована группа детей и подростков — учащихся средних учебных заведений. Все дети и подростки считались практически здоровыми, не подлежали учету у фтизиатра и ежегодно обследовались при помощи традиционной пробы Манту, результаты которой не вызывали опасений у медицинских работников. Проведение пробы с препаратом Диаскинтест^® в данной группе позволило определить круг лиц, нуждающихся в консультации фтизиатра. В ходе обследования в 0,6 % случаев выявлено заболевание детей локальными формами туберкулеза, что составило 21,2 % от числа положительно реагирующих на Диаскинтест^®. Таким образом, использование нового метода обследования с препаратом Диаскинтест^® позволило у каждого пятого школьника с положительными реакциями выявить локальный туберкулез. Данный этап исследования доказывает целесообразность скринингового обследования всех детей школьного возраста и подростков на туберкулез при помощи пробы с препаратом Диаскинтест^®.

Заключение

Проведенное многоцентровое сплошное широкомасштабное исследование подтвердило высокую информативность использования пробы с препаратом Диаскинтест^® в качестве скринингового метода обследования для выявления лиц высокого риска по заболеванию туберкулезом в различных группах детско­подросткового населения в условиях общей лечебной сети и в соматических стационарах (с острыми и хроническими заболеваниями органов дыхания, мочевыделения, костной системы). Внедрение современного скринингового метода диагностики туберкулеза с использованием препарата Диаскинтест^® в совокупности с применением компьютерной томографии позволяет значительно повысить эффективность работы фтизиопедиатров по раннему выявлению различных проявлений туберкулезной инфекции и сосредоточить усилия на профилактике заболевания среди лиц с наибольшим риском развития туберкулеза, в т.ч. в очагах инфекции, что в конечном итоге ведет к сокращению материальных затрат государства на борьбу с туберкулезом.