Международный неврологический журнал 6 (52) 2012

Эпилептические энцефалопатии — наиболее
драматический раздел нейропедиатрии,
а последствия их для психики ребенка 
практически всегда разрушительны.

Olivier Dulac, 2009

Разрушительные и катастрофически текущие формы эпилепсии — это преимущественно возрастзависимые эпилепсии и эпилептические синдромы у младенцев и детей, возникающие в результате воздействия различных этиологических факторов (идиопатических или симптоматических, включая криптогенные), но изначально протекающие крайне резистентно к различным противоэпилептическим препаратам (ПЭП) и с быстро формирующейся эпилептической энцефалопатией в виде нарушения поведения и прогрессирующего слабоумия [4, 6, 19].

Сегодня концепция развивающегося мозга наиболее востребована в объяснении причин возрастзависимых резистентных форм эпилепсии [11]. Процессы созревания головного мозга и являются ключевыми в формировании эпилептических энцефалопатий. В связи с этим классификация различных форм эпилепсии по возрасту дебюта у детей способствует лучшему ее пониманию, изучению и лечению. Иллюстрацией к сказанному являются фамильные возрастзависимые формы эпилепсии у детей [3].

Профессор Отахара утверждает, что «эпилепсия у младенцев — это результат отклонений развивающегося мозга, а следовательно, «звучат» те структуры, которые созрели, и «не звучат» те, которые в стадии созревания или деструкции».

Дефицит ГАМК в постнатальном периоде может привести к развитию, в частности, неонатальной эпилептической энцефалопатии с супрессивно-взрывным паттерном на ЭЭГ, так как каналы блокируются увеличивающимся уровнем натрия и гиперсинтезом глутамата. В то же время повышенный уровень ГАМК на поздних стадиях онтогенеза вовлекает структуры головного мозга, идущие в каудоростральном направлении, и с «опозданием» достигает неокортикальных слоев: когда гиперсинтез ГАМК уже значителен, в лобных долях его недостаточно.

Врожденные дисплазии и мальформации мозга, гипертермия, подострый энцефалит, метаболические дисфункции и другие причины (разрушающие промежуточные нейроны) способствуют появлению постоянной залповой активности, которая в конечном итоге и приводит к развитию прогрессирующих миоклоний [14].

В развитии когниций у детей в первом десятилетии жизни важную роль играет именно активация функции гиппокампа и уменьшение гипервозбудимости незрелого неокортекса. Мезиальный склероз и атрофия гиппокампа становятся базовыми генераторами эпилептической активности в подавлении памяти [12, 25].

Рассогласование механизма созревания в комбинации с транзиторными воспалительными процессами на фоне перманентной спайк-волновой активности, гипертермии, стресса, преморбидной предрасположенности приводит к развитию разрушительных форм эпилепсии у детей. Но наиболее актуальными сегодня в нейропедиатрии являются фебрильные судороги и фебрильно-провоцируемая эпилепсия [8].

В настоящее время достаточно обоснованно, исходя из мирового опыта, проекта новой классификации эпилепсии и самих эпилептических приступов, можно выделить 4 ведущих этиологических фактора основных эпилептических энцефалопатий [14, 15]. В перечне нами приводятся наиболее часто встречаемые эпилепсии и эпилептические синдромы у детей.

1. Эпилептические энцефалопатии неонатального и младенческого возраста:

1.1. Ранняя младенческая энцефалопатия с супрессивно-взрывным паттерном на ЭЭГ (синдром Отахара).

1.2. Тяжелая эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков (SE-MISE, синдром Марканда — Блюме — Отахара).

1.3. Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенцев (Драве).

1.4. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества (MMPSI-синдром Коппола — Дулока).

1.5. Синдром Веста.

2. Эпилептические энцефалопатии детского возраста:

2.1. Синдром Дуузе.

2.2. Синдром Леннокса — Гасто.

2.3. Синдром гемиконвульсивных приступов, гемиплегии, провоцируемый гипертермией, эпилепсии (синдром IННЕ).

2.4. Разрушительная эпилептическая энцефалопатия у детей школьного возраста, вызванная гипертермией (FIRES-синдром, ранее называемый DESC-синдром).

3. Эпилептические энцефалопатии, сопровождающиеся постоянной продолжительной эпилептической активностью в фазе медленного сна на ЭЭГ:

3.1. Синдром Ландау — Клеффнера (приобретенная эпилептическая афазия).

3.2. Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция с эпилептической активностью на ЭЭГ и без эпилептических приступов.

4. Эпилептические энцефалопатии при наследственных заболеваниях и хромосомных аномалиях:

4.1. Синдром Эдвардса (трисомия 18-й хромосомы) — лицевой дисморфизм + артрогрипоз.

4.2. Синдром Миллера — Дикера — лиссэнцефалия: краниофациальный дисморфизм, микроцефалия, широкая переносица, укороченные пальцы.

4.3. Синдром Айкарди (инфантильные спазмы, микрогирия, агенезия мозолистого тела, хориоретинальные лакуны).

4.4. Синдром Ангельмана — лицевой дисморфизм, широкие зубы, гипопигментация кожи, гипотония, «счастливая марионетка».

4.5. Туберозный склероз (инфантильные спазмы, синдром Веста, эпилепсия).

4.6. Синдром Прадера — Вилли — мышечная гипотония, гипогенитализм, крипторхизм, синдактилия, выворот век.

4.7. MERRF — миоклоническая (митохондриальная) эпилепсия красных разорванных волокон.

Наше исследование — это результат обследования 2 групп больных в Межрегиональном стационарном детском противоэпилептическом центре (ОДКБ — клиническая база кафедры детской и общей неврологии ФИПО ДонНМУ).

Первая группа — 482 ребенка в возрасте от 2 месяцев до 17 лет (девочек 286, мальчиков 196), страдающих различными формами эпилепсии (из них тяжелое течение отмечено у 85 % детей).

Вторая группа — 52 ребенка (девочек 22, мальчиков 30) в возрасте от 3 до 15 лет, наблюдавшихся у невролога и психиатра с различными расстройствами поведения без эпилептических приступов, но с эпилептизированной ЭЭГ (!).

Несмотря на то, что возрастзависимые фамильные формы эпилепсии у младенцев и детей, труднокурабельные, с быстро возникающей эпилептической энцефалопатией, не такие уж редкие заболевания, у практикующих врачей они числятся в раритетах, а ведь изначально правильно поставленный диагноз диктует уже изначально назначение препаратов 3-го поколения [17].

Эти возрастзависимые формы эпилепсии (Отахара, Айкарди, Драве, Веста, Дуузе, Леннокса — Гасто, Дживонса, Коппола — Дулака, Тассинари и др.) уже изначально являются резистентными и практически не реагируют на общепринятые ПЭП.

Эти синдромы относительно легко диагностируются (с частотой приступов от 10 до 100 в сутки), но, к сожалению, быстро трансформируются в эпилептическую энцефалопатию [5].

Синдром Отахара. Начало в возрасте 1–4 мес., спонтанная ремиссия — 25 %, трансформация в синдром Веста — 45 %, Леннокса — Гасто — 20 %, парциальные миоклонии рук, ног — 65 %, приступы тонических спазмов — до 100 %; на ЭЭГ — специфический паттерн «угнетение — разряд», возникающий как во сне, так и при бодрствовании; в 25 % случаев возможен благоприятный прогноз, смерть — 10 % [22].

Вторым по значимости и без особых надежд на выздоровление является эпилептический синдром Веста. Типичные «поклоны» — визитная карточка данного синдрома. Типичный паттерн на ЭЭГ — гипсаритмия.

Изначально данные приступы фармакорезистентны. За рубежом рекомендуется вигабатрин или кеппра — леветирацетам (руфамид или Stiripentol).

При проведении дифференциальной диагностики синдрома Веста необходимо исключить: доброкачественный ночной миоклонус, пароксизмальную дистонию и хореоатетоз, спонтанный рефлекс Моро, инфантильную мастурбацию, гиперэксплексию, раннюю миоклоническую энцефалопатию, раннюю инфантильную эпилептическую энцефалопатию Отахара, доброкачественную миоклоническую эпилепсию младенчества, кишечную колику, синдром Зандифера — гастроэзофагеальный рефлюкс и диафрагмальную грыжу [21].

Лечение. Международный протокол: вигабатрин (сабрил) 40 мг/кг + синактен депо 0,25 мл в/м через день № 7, в дальнейшем 2 раза в неделю № 4, 0,5 мл 1 раз в неделю № 8 + иммуноглобулин в/в (биовен моно) 200 мг/кг.

Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Шарлотты Драве) проявляется в возрасте от 2 до 12 месяцев массовыми генерализованными или сегментарными миоклониями, реже абсансами и тоническими пароксизмами, возможен эпилептический статус. Тяжелая мышечная гипотония [16].

На ЭЭГ —дельта-активность + спайк-волны, выражена фотосенситивность. Быстро нарастают психоречевые и моторные расстройства. Аггравация приступов при приеме карбамазепина и ламиктала. Кеппра в сиропе значительно урежает приступы. Наличие митохондриальной дисфункции диктует необходимость назначения L-карнитина (карниэля) и коэнзима Q10 (кудесан).

Мало знакомым практическим врачам является эпилептический синдром Коппола — Дулака, или злокачественная эпилепсия младенцев с мигрирующими мультифокальными судорогами (Malignant epilepsy of infancy with migrationq multifocal seizuqes — MEIMMS).

Заболевание чаще всего начинается с 6 месяцев жизни младенцев и изначально характеризуется типичными серийными фокальными приступами (лицо или кисти рук), но с тенденцией к смене (!) полушарий и вовлечением противоположных конечностей. На ЭЭГ типичный фокальный паттерн. Возможно спонтанное прекращение и появление вновь через 2–4 недели. Выделяют 2 вида течения синдрома Коппола — Дулака:

1. Мягкое (Mild phenomen), только с фокальными и мигрирующими судорогами.

2. Тяжелое течение синдрома MEIMMS с появлением феномена supression — burst, близкого к феномену «вспышка — подавление» (Отахара). Частота приступов до 50–100 в сутки со сменой полушарий, но быстро формирующейся эпилептической энцефалопатией (А.А. Холин, 2011).

Следующей труднокурабельной формой является эпилептический синдром Леннокса — Гасто. Атонически-астатические приступы — сердцевина данной формы эпилепсии. Но присоединение нарушения интеллектуальных функций и расстройств поведения еще больше беспокоит родителей.

К труднодиагностируемой форме эпилепсии на начальных этапах также относится туберозный склероз (болезнь Бурневилля). Основа болезни — наличие депигментированных пятен и инфантильных спазмов у младенцев (эквивалент синдрома Веста). К сожалению, на МРТ в начале заболевания редко находят патологию (туберы), поскольку не позволяют разрешающие возможности аппарата. И только в специальном МРТ-режиме в 6–9 месяцев ставится правильный диагноз [1].

При синдроме Веста у 30 % младенцев возможен туберозный склероз! Это подтверждается и тем фактом, что в результате внутриутробного генетического сбоя в период закладки мозга и кожи (эктодермальный листок) может возникнуть данная патология [20].

К сожалению, внимание не акцентируется на изменениях на коже, прооперированных гемангиомах, рабдомиомах (миксомах) сердца, на патологии почек, глаз, зубов. Неврологу следует акцентировать внимание на очагах депигментации, патологии сердца, почек, исключить глаукому, а далее все вместе связать с обнаруженными гамартомами в головном мозге.

Сегодня выделяют 8 форм лобной симптоматической эпилепсии у детей, часто имеющих разрушительное течение [18].

При эпилепсии лобной доли (в основе которой чаще всего лежат фокальные корковые дисплазии, микрогирия, пахигирия, включая перенесенный энцефалит, мезиальный склероз, туберозный склероз и др.) возникают изначально частые первично- или вторично-генерализованные эпилептические припадки, нередко с фокальным компонентом. Разряды перманентно эпилептизируют кору головного мозга и вторично приводят к речевым, поведенческим и когнитивным расстройствам и агрессии, что и обусловливает разрушение психики и задержку моторного развития: 1) моторные пароксизмы преимущественно клонического характера; 2) оперкулярные пароксизмы; 3) дорсолатеральные припадки — проявляются адверсивными приступами с насильственным поворотом головы и глаз; 4) орбитофронтальные приступы — проявляются вегетативно-висцеральными феноменами; 5) передние (фронтополярные) приступы — проявляются ощущением внезапной растерянности и потерей ориентации; 6) цингулярные припадки — характерны сложные парциальные приступы с автоматизмами жестов, психомоторным возбуждением (аутомоторным), появлением дисфорических эпизодов и агрессией; 7) приступы, исходящие из дополнительной моторной зоны, — характеризуются ночными альтернирующими гемиконвульсиями, хаотичными движениями; 8) срединные (медиальные) припадки, именуемые лобными атипичными абсансами.

Особую категорию разрушительных форм эпилепсии составляет эпилепсия Ландау — Клеффнера.

Эпилепсия Ландау — Клеффнера — результат чаще всего имевших место в анамнезе генерализованных с парциальным оттенком приступов с последующим развитием афазии и нарушений поведения, снижением когнитивных функций и формированием аутизма.

Эпилепсия без эпилептических приступов, или эпилепсия-афазия Ландау — Клеффнера. Возраст 6–10 лет. У 60 % детей эпилептических приступов может и не быть. Но на ЭЭГ — специфические изменения. Только у 40 % афазия развивается через 1–2 года после припадков! Первые признаки: отсутствие понимания, невыполнение команды, ребенок неуправляем, словесная окрошка, эхолалия, бессмысленное поведение (сенсомоторная афазия). Но агрессивность, аутистикоподобное поведение может быть основным проявлением данной формы эпилепсии.

Между припадками, появлением афазии и поведенческих расстройств может быть интервал длительностью от недели до 1 года и больше!

Именно эпилептическая активность в функционально значимых областях мозга может приводить к длительному расстройству поведения, психики и когнитивных функций. У 52 % больных, по нашим данным, возможен эпилептический электрический статус сна (ЭЭСС).

Коварность синдрома Ландау — Клеффнера в том, что тяжелые эпилептические приступы могут возвращаться, и больные входят в настоящий эпилептический статус.

По нашим данным, повышение температуры (ОРВИ, ОРЗ, другие причины) выше 38,0 °С и длительностью больше 3–5 часов у больных с синдромом Ландау — Клеффнера крайне опасно в связи с возможностью появления серии эпилептических приступов и эпилептического статуса. У 9 из 17 наблюдаемых детей с синдромом Ландау — Клеффнера провоцирующим фактором было повышение температуры!

Гипертермия часто является маркером возникновения эпилептического статуса и угрозы жизни детям, страдающим эпилепсией Ландау — Клеф-фнера, хотя длительно (2–5 лет) у них может и не быть приступов.

Однако гипертермия у детей сегодня должна рассматриваться в рамках не только фебрильных судорог, но и фебрильно-провоцируемой эпилепсии, включая ее отдельные формы, при которых быстро разрушается психика ребенка и нарастает слабоумие.

Сегодня в современной нейропедиатрической эпилептологии выделен отдельный достаточно емкий раздел: острая эпилепсия с эпилептическим статусом при участии гипертермии и механизмов воспаления AETIMSE (Acute encephalopathy with temperature and inflammation medicted status encephalicus). В рамках данного раздела изучаются: FIRES, IHHS, NORSET.

Разрушительная эпилептическая энцефалопатия у детей школьного возраста (Devastating epileptic encephalopathy in school-age children — DESC) — резистентная эпилепсия с тяжелыми когнитивными нарушениями, возникающая у детей школьного возраста после гипертермии и длительного эпилептического статуса.

Впервые синдром был описан в журнале Epilepsy Res. в 2006 г. (№ 69, с. 67-79) Y. Mikaeloff, Jambague, L. Hertz-Pannier et al. под названием «DESC: a pseudoencephalitis». Но в течение 5 лет название DESC трансформировалось в обновленное название — FIRES-синдром (Nablout R. et al. Efficacy of ketogenic diet in serve refractory status epilepticus initialing fever inducted refractory epileptic encephalopathy in school age children (FIRES) // Epilepsy, 2010, 10, 1528).

В качестве этиологического фактора FIRES-синдрома рассматриваются 2 основные причины:

1. Двустороннее поражение гиппокампа, возникающее в результате тяжелого и продолжительного эпилептического статуса на фоне лихорадки.

2. Развитие острого вирусного (HV-6) полиоэнцефалита с преимущественным поражением перисильвиарных отделов коры головного мозга (возможно, рецидивирующего).

FIRES-синдром не является столь уж редким заболеванием, и по мере знакомства врачей с данной патологией количество вновь диагностированных случаев будет возрастать.

Мы пересмотрели свой эпилептологический архив и пришли к выводу, что диагноз «FIRES-синдром» мы могли бы поставить и ранее 5 больным.

Но уже в 2010–2011 гг. мы заподозрили диагноз «FIRES-синдром» у 5 больных, поступивших в реанимационное отделение ОДКБ, а затем переведенных в областной клинический стационарный противоэпилептический центр этой же больницы (клиническая база кафедры), где и был идентифицирован данный синдром.

Заболевание дебютирует преимущественно у детей школьного возраста. Возраст дебюта варьирует от 5 до 14 лет. Продолжительность лихорадки с момента ее начала до присоединения судорог составляет 1–10 дней (в среднем — 4 дня).

Заболевание начинается внезапно с эпилептического статуса судорожных приступов, который развивается на фоне гипертермии, но первые приступы могут возникать спустя несколько дней после начала лихорадки неспецифической этиологии (чаще — инфекция верхних дыхательных путей).

Быстро развивается сопорозное состояние и присоединяются эпилептические приступы. Характерно возникновение судорожных приступов: фокальных моторных, захватывающих обе стороны тела, и генерализованных тонико-клонических (т.е. проявление статусной формы эпилепсии). К сожалению, судорожные приступы могут не прекращаться и после исчезновения лихорадки. Характерна большая продолжительность эпилептического статуса, составляющая в различных наблюдениях от 4 до 90 (!) дней, в среднем — 30 дней [13].

Следующая стадия заболевания характеризуется прекращением приступов и постепенным улучшением двигательных и частично — психических функций. Однако полного восстановления когнитивных функций до исходного уровня не происходит. После окончания эпилептического статуса и восстановления сознания дети практически заново учатся ходить, говорить и мыслить; этот процесс может продолжаться от нескольких недель до нескольких месяцев.

После окончания эпилептического статуса часто выявлялся билатеральный гиппокампальный склероз в сочетании с диффузной кортикально-субкортикальной атрофией (по нашим данным, это наиболее объективный маркер и для других разрушительных форм эпилепсии у детей).

Идиопатический эпилептический синдром гемиконвульсивных приступов и гемиплегии IННS — продолжительные, унилатеральные, ритмичные односторонние миоклонии, иногда с поворотом головы и шеи на высоте фебрильной лихорадки. Позже развивается вялая гемиплегия, которая затем постепенно становится спастической. IHHS часто встречается в раннем детском возрасте, главным образом на протяжении первых 2 лет жизни и до 4-летнего возраста.

Во многих случаях данный синдром рассматривается как симптоматический: агенезия мозолистого тела, туберозный склероз, очаговый энцефалит и др. IHHS может быть и симптоматическим, идиопатическим, а нередко и криптогенным! При идиопатическом IHНS повышение температуры тела играет ключевую роль, хотя предполагается роль вируса герпеса 6-го и 7-го типа (J. Kawada, H. Kimura, T. Yoshikawa, 2004).

Повышение температуры тела представляется вероятным пусковым фактором развития вирусемии. Лихорадка — это триггер не столько для судорог, сколько для запуска очагового воспаления (С.К. Евтушенко с соавт., 2005–2010).

Патоморфологические и нейровизуализационные признаки IHHS указывают на особенности патогенеза заболевания, свидетельствуя о том, что область поражения не всегда соответствует топографии сосудов! Избирательное повреждение III и V слоев коры подчеркивает влияние эпилептического статуса посредством разрушительной гипоксии и отека, которые развиваются чаще в одном полушарии.

Основная проблема диагностики заключается именно в необходимости избежать трафаретного диагноза ОНМК. Важным является топография повреждения — зоны коры, которые вовлечены в IHHS и не соответствуют зонам кровоснабжения. В то же время наблюдается незначительное поражение белого вещества (J.Roger et al., 2002).

Резюмируя данные по основным разрушительным формам эпилепсии у детей, мы приходим к выводу, что частые эпилептические приступы и эпилептический статус являются прямым проявлением эпилептических разрядов в тех структурах мозга, которые связаны с определенными психическими функциями, и провоцирующим (а в ряде случаев этиологическим) фактором является гипертермия [7, 13].

При обследовании ряда больных обнаруживается грубо эпилептизированная ЭЭГ в записи дневного или ночного сна (даже без клинических эпилептических приступов), но с наличием EESS-феномена, что и объясняет большую часть разрушительных форм эпилепсии, поскольку у 48 % больных этот паттерн визуализируется.

К разрушительным (но больше подходит термин «смертельным») формам эпилепсии (с точки зрения исхода болезни) возможно отнести и фатальный (внезапный) исход различных судорожных или бессудорожных форм эпилепсии у детей — SUDEP-синдром (Suddep — внезапная, Unexpected — непредвиденная, Death — смерть, Еpilepsy — эпилепсия, Patient — пациент) внезапная и непредвиденная смерть пациента с эпилепсией (Томпсон, 2007)). К подобным исходам, в отличие от гибели пациента в эпистатусе, можно отнести лимбическую и височную мезиальную (бессудорожную форму) эпилепсии, когда смерть наступает вследствие остановки сердца без эпилептического статуса!

Мы наблюдали девочку 10 лет с симпатобластомой почки и лимбической паранеопластической формой энцефалита, закончившейся смертью ребенка.

Фатальный исход при SUDEР-синдроме обусловлен нарушением центральной регуляции сердечной деятельности. У 50 % больных (еще до смерти пациента) нередко визуализируются височные пароксизмы и электрический эпилептический статус сна.

Схема развития патологии выглядит следующим образом: Ictal Asystole > Cerebral Hypoxia > Seizure Termination > End of Asystole [9, 23].

Фатальная смерть чаще всего — это итог лимбической или височной мезиальной эпилепсии, когда смерть наступает вследствие остановки сердца без эпистатуса. Это итог нарушения центральной регуляции ритма сердца (Ictal Asystole). Ретроспективно совместно с кардиологом по данным реанимационного отделения в 2 случаях с использованием сочетанной холтер-ЭЭГ + ЭКГ мы поставили данный диагноз.

Но сегодня следует и детскому, и взрослому неврологу (включая детских психиатров) определиться в 2 стратегически важных понятиях.

Первое: электрический эпилептический статус сна как первичная самостоятельная нозологическая форма, возникающая у детей без диагностированной эпилепсии, но с клиникой эпилептической энцефалопатии.

Второе: электрический эпилептический статус сна — это не только электроэнцефалографический паттерн (выявляющийся при ряде обычных и бессудорожных форм эпилепсии у детей и лиц молодого возраста), но и в ряде случаев — маркер разрушительных форм эпилепсии у детей.

Именно он способствует ее резистентности и меняет течение общеизвестной протокольной клинической картины (то есть формирует эпилептическую энцефалопатию).

Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция — это и есть проявление эпилептической энцефалопатии (несмотря на отсутствие эпилептических приступов). Но перманентная эпилептизированная ЭЭГ и поведение ребенка (к сожалению) идентичны классической эпилептической энцефалопатии [2, 26].

Терминология электрического эпилептического статуса сна должна также уточняться в категориях топографии эпилептических феноменов — фокальных, мультифокальных и генерализованных.

Но именно «эпилептический статус во время сна» вносит существенный вклад в развитие нарушений поведения и «психического распада личности». Подобные клинические проявления и расцениваются как энцефалопатия вследствие ЭЭСС даже без клиники какой-либо формы эпилепсии!!!

Ранее считалось, что феномен ЭЭСС встречается нечасто и является патогномоничным ЭЭГ-паттерном не только для синдрома Патри (сейчас трактуемого как синдром Пенелопы — название предложено Карлом Тассинари), но и для синдрома Ландау — Клеффнера.

В последнее время это утверждение в значительной мере пересмотрено, так как расширение практики ЭЭГ-мониторинга сна показало, что этот феномен встречается при многих обычных формах эпилепсии у детей, включая FIRES-синдром [24].

Термины «электрический эпилептический статус сна» (EESS) и «постоянные комплексы пик-волна во сне» (CSWS) часто используются как взаимозаменяемые, хотя они имеют различия.

EESS — Electric Epilepticus Status in Sleep, или первичный синдром Патри — Тассинари (у детей без клинических приступов эпилепсии).

CSWS — Continuous Spike-Waves during slow Sleep — электрический эпилептический статус медленного сна при ряде обычных форм эпилепсии.

Эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом медленного сна (CSWS) по МКБ-10 относится к формам эпилепсии, имеющим черты как генерализованных, так и фокальных.

В проекте новой классификации данный синдром вошел в группу детских эпилептических энцефалопатий.

В более широком смысле CSWS может быть этиологическим фактором не только в приобретенной афазии, но также быть виновником других дисфункций, таких как тяжелые поведенческие нарушения, двигательные нарушения, апраксия, негативный миоклонус, гиперкинезы, синдром дефицита внимания и гиперактивности.

И все же феномен CSWS может регистрироваться при обычных формах эпилепсии.

Однако фокальные разряды, возникающие в определенной области коры, специфически нарушают когнитивные функции! Даже один эпилептический спайк или последующая медленная волна могут привести к транзиторным нарушениям тех или иных конкретных кортикальных процессов, включая когнитивные.

Взаимосвязь когнитивных нарушений особенно видна в тех случаях, когда выраженная спайково-волновая активность присутствует во время сна (Metz-Lutz u Filippini, 2005), как ночного, так и дневного. Результаты последних исследований подтверждают участие сна в нейропластическом ремоделировании нервных сетей, что оказывает влияние на когницию и поведение, особенно у детей. Как известно, процессы обучения и запоминания могут протекать от нескольких часов до нескольких дней и недель — и сон играет основополагающую роль в этих процессах.

С другой стороны, именно депривация сна оказывает неблагоприятное влияние как на возникновение приступов, так и на обучение и память.

Такой вывод был сделан исходя из того, что вслед за обучением (например, изучение английского языка)во время сна наблюдается локальное изменение медленноволновой активности ЭЭГ в тех областях коры, которые были ответственны за него (S. Huben, 2004; K. Tononi, 2004).

Учитывая подобные данные, сегодня ЭЭСС может быть рассмотрена как модель текущего локального нарушения ЭЭГ, вызванного длительной (связанной со сном) фокальной эпилептической активностью, что медленно разрушает функции коры в определенных участках.

Таким образом, ЭЭСС у детей является особым состоянием, при котором эпилептическая ЭЭГ-активность во время сна в течение длительного периода времени может приводить к перманентным психоневрологическим нарушениям, что и говорит о ключевой роли сна в реализации механизмов нейропластичности, лежащих в основе высших когнитивных функций, особенно у детей со скомпрометированным анамнезом.

И все же наличие, казалось бы, разных форм эпилепсии и эпилептических приступов — миоклонических, генерализованных, фокальных, олигомоторных, абсансных (от 5 до 100 в сутки) в сочетании с эпилептиформной ЭЭГ (включая ЭЭСС) — все это диктовало поиск новых подходов в терапии (поскольку в клинику подобные дети госпитализировались, имея за плечами смену ПЭП (от 2 до 6 препаратов)).

Анализ причин рефрактерности эпилепсии показал, что они были разными: от неправильно установленной формы эпилепсии у ребенка до соматических заболеваний, недостаточной принимаемой дозы препарата или перенасыщения им, некорректного сочетания и др. Эти выводы подтверждаются и в монографии К.В. Воронковой, Л.С. Петрухина и др. (2008), где подробно изложена тема аггравации приступов от различных ПЭП.

Ведь само учащение приступов — это еще не факт резистентности эпилепсии! В определенной степени на это дает ответ концентрация (уровень насыщаемости) ПЭП в сыворотке больного, что и характеризует табл. 1.

Вывод: уровень насыщения препаратом на 7-е сутки наиболее высок был у кеппры и депакина, далее топирамат, карбамазепин и ламиктал.

Но обращает на себя внимание, что зафиксирована низкая концентрация у ряда пациентов (от 13 до 25 %). Следовательно, в связи с индивидуальной чувствительностью, состоянием ферментной системы, особенно функции поджелудочной железы, печени и кишечника, крайне важно и необходимо обследовать ребенка до назначения препаратов. А псевдорезистентность и аггравация могут лежать именно в этой плоскости.

Но в контексте наших исследований, проанализировав различные аспекты резистентности у наблюдаемых больных, мы предположили, что резистентность различных форм эпилепсии может лежать и в плоскости локального аутоиммунного процесса в головном мозге (при этом причины, его вызвавшие, могут быть разными).

Иммунопатология при эпилепсии у детей впервые в литературе была представлена в работах Eeg-Olofsson (1985), G. Pliophys (1989), K. Lischka (1990), J. Aarli (1993), П.А. Темина (1996).

Мною (С.К. Евтушенко, 1985) в защищенной докторской диссертации по двум специальностям (нервные болезни, иммунология и аллергология) была обоснована модель нейрогенного иммунодефицита у больных, перенесших интра- и постнатальную патологию с судорожным синдромом. Научными консультантами по докторской диссертации были академик-иммунолог Р.В. Петров и аллерголог А.Д. Адо.

Как оказалось, маркеры воспаления присутствуют в глиальных клетках и нейронах эпилептогенной ткани мозга, извлеченной хирургическим путем у пациентов с резистентными к лекарственной терапии формами эпилепсии и имеющей различную этиологию! Микроглиальные клетки являются первичными иммунными эффекторными клетками, активируемыми в ответ на различные виды повреждения мозга (П. Бартлет, 2003).

Другие факторы, подтверждающие аутоиммунность локального воспаления мозга:

1. При ряде эпилептических синдромов (Веста, Драве, Леннокса — Гасто, Ландау — Клеффнера и др.) аутоиммунный механизм в возникновении прогредиентно текущего патологического процесса является базисным. При синдроме Веста зафиксирована демиелинизация (по данным МРТ) в перивентрикулярной области, трактуемая многими как проявление аутоиммунного тлеющего воспаления. У 28 % нами наблюдаемых больных отмечена связь с проведенными профилактическими прививками.

2. Часто происходящие приступы способствуют стремительно развивающемуся ишемическому некрозу и апоптозу нейронов и глии и выбросу их «осколков» в спинномозговую жидкость (СМЖ) и кровь, что способствует вторично возникающей аутоиммунной реакции и образованию циркулирующих иммунных комплексов и противовоспалительных антител (включая антитела к NMDA-рецепторам и отдельным пептидам и ионным каналам).

3. В аутоиммунный процесс вовлекаются специфические мозговые белки — пептиды (ответственные за память, эмоции, моторику), что приводит к образованию специфических противомозговых антител.

4. Наличие повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера после каждого эпилептического приступа способствует «трансбарьерной утечке» мозговых антигенов, увеличению уровня противомозговых антител и циркулирующих иммунных комплексов, то есть уже забарьерной аутоиммунной реакции, что и фиксируется в крови. В связи с этим и является необходимым оценивать состояние иммунитета по крови и ликвору больных с резистентными формами эпилепсии.

Дальнейшее изучение резистентных форм эпилепсии у детей потребовало глубоких иммунологических исследований крови и ликвора для применения селективной иммунотерапии, что нами и проводилось в течение последних 5 лет.

Оцениваются показатели (сочетанно в крови и СМЖ):

1. Альбумин сыворотки.

2. Иммуноглобулин G сыворотки.

3. Иммуноглобулин G в ликворе (норма 6,30–33,50 г/л).

4. Альбумин в ликворе.

5. Альбуминовый индекс.

6. Показатель интратекального синтеза IgG (норма 0,00–0,27).

7. IgG/альбуминовый индекс.

Отношения вычисляются по следующим формулам:

Альбуминовый индекс = альбумин СМЖ (мг/л)/альбумин сыворотки (г/л).

Интратекальный синтез (продукция) = IgG СМЖ (мг/л)/альбумин СМЖ (мг/л).

IgG/альбуминовый индекс = IgG СМЖ (мг/л) х альбумин сыворотки (г/л)/IgG сыворотки (г/л) х альбумин СМЖ (мг/л).

Таким образом, как видно из табл. 2 и 3, определение супрессорной активности лимфоцитов (эквивалентна Т-аутореактивности клеток), активации Т-клеток киллеров и клеток апоптоза, депрессия иммуноглобулинов G в крови, при активации интратекального IgG и снижении индекса IgG/альбумин достаточно достоверно говорят об активации аутоиммунного процесса при злокачественно текущих формах эпилепсии у детей.

Лечение

У детей с эпилептическими отдельными фамильными синдромами (Веста, Драве, Леннокса — Гасто, Тассинари и др.); с тяжело протекающей первично- или вторично-генерализованной эпилепсией (идиопатической или симптоматической); тяжело протекающими лобной эпилепсией, эпилепсией-афазией Ландау — Клеффнера; с FIRES-синдромом, которые быстро формируют эпилептическую энцефалопатию, на первых этапах, когда угроза эпилептического статуса прогнозируема или он уже был, целесообразно применять достаточно интенсивные методы терапии.

Лечение эпилептического статуса при FIRES-синдроме у детей старше 3 лет. Прежде всего — борьба с гипертермией (анальгин + димедрол + ацелизин + + парацетамол + дексаметазон + лазикс).

Конвулекс в/в + диазепам в/м или тиопентал, магнезия 25% — 5,0 в/в, дексаметазон + лазикс.

Далее в зависимости от преобладания характера приступов — кеппра (40–50 мг/кг) или в сочетании с вальпроатами (депакин, конвулекс в/в).

Жаропонижающая терапия у младенцев и детей до 3 лет достаточно эффективна при применении антипиретиков в суппозиториях.

Нурофен (ибупрофен) в виде ректальных суппозиториев в возрастной дозировке — разовая доза 5–10 мг/кг массы ребенка, но не более 3–4 раз/сут.

Возможно назначение парацетамола (эффералгана) в виде ректальных суппозиториев в возрастной дозировке — разовая доза 15 мг/кг, но не более 2–4 раз/сут.

Нурофен (ибупрофен) свечи целесообразно назначать и детям раннего возраста, масса тела которых не превышает 15 кг, что обусловлено дозой ибупрофена в свече (60 мг) и оптимальной разовой дозой препарата 5–10 мг/кг.

При формировании эпилептических энцефалопатий, особенно при синдроме Ландау — Клеффнера и других формах эпилепсии у детей, сопровождаемых CSWS-феноменом, стратегия терапии существенно корригируется.

Надо учитывать, что эпилептические энцефалопатии — это труднокурабельная область эпилептологии. При данной патологии редко можно обойтись монотерапией.

Хотя при наличии препаратов 3-го поколения, в частности представителей суксемидов (суксилеп, зорантин, осполот, сультиам), которые эффективны при абсансных формах эпилепсии, они, по нашим данным, эффективны и при формах эпилепсии, которые сопровождаются электрическим эпилептическим статусом сна, и особенно в тех случаях, когда имеется эпилептизированная кора, но нет типичных эпилептических приступов. Ведь в определенной степени ЭЭСС-синдром приближается к абсансной форме эпилепсии.

Наши рекомендации для резистентных (труднокурабельных) больных:

1. Плазмаферез № 3 до 1–2 л через день.

2. Экстракорпоральное насыщение эритроцитов ПЭП (С.К. Евтушенко, М.А. Москаленко, 2004).

3. Иммуноглобулин (биовен моно) — полный эквивалент сандоглобулина 5–7 мл/кг в/в (у 40 % повторение через 3–6 мес. — от 3 до 7 курсов).

4. Синактен депо (солу-медрол, дексаметазон) от 2 до 6–8 недель и далее от 3 до 6 мес. — 0,25–0,5–1,0 по возрастающей схеме.

5. Кеппра 40–50 мг/кг (под контролем концентрации препарата в сыворотке крови (лучше 70 % от базисной дозы)), возможно сочетание с конвулексом (30 мг/кг).

6. L-лизина эсцинат 5,0–10,0 + 50,0 физр-ра.

7. Никотиновая кислота 0,5 в/м с повышением дозы до 2,0 в/м однократно № 10.

8. Кислородная терапия (аппарат VALKION).

Противоэпилептическая терапия проводится под динамическим контролем уровня ПЭП в крови.

Применение никотиновой кислоты, других сосудистых средств (актовегин, циннаризин) и антигипоксантов (мексидол, цитофлавин), а также синглетного кислорода было обусловлено следующими обстоятельствами: у 37,5 % обследованных детей нами найдены признаки, свидетельствующие о наличии у них цереброваскулярной недостаточности в виде различных аномалий (гипоплазия, аплазия, извитость) интра- и прецеребральных сосудов, подтвержденных при МР-ангиографии, допплерографии и дуплексном сканировании сосудов (С.К. Евтушенко, О.Л. Яворская, 2008–2011).

После стабилизации течения заболевания, для улучшения когнитивных функций — семакс 0,1% — 1–2 капли в оба носовых хода 1–3 месяца, или дельталицин, кортексин 10 мг в/м № 10, или сироп интеллан.

Наличие достаточной концентрации собственного IgG в крови или экзогенно введенного в виде в/в иммуноглобулина (биовен моно), по нашим данным, депрессирует вторично развивающуюся аутоиммунную реакцию (С.К. Евтушенко, 2010).

Нами не исключен и другой механизм подавления аутоиммунного процесса, в частности внутривенный иммуноглобулин блокирует ряд специфических рецепторов и противомозговых антител, тем самым «охраняет» нейрон и глию от патологической электрической гиперстимуляции, особенно при наличии электрического эпилептического статуса сна.

В связи с полученными данными нами выдвинут новый тезис в формировании концепции эпилепсии применительно к ее резистентным (разрушительным) формам.

Эпилепсия (преимущественно ее резистентные формы) — это не только хроническое заболевание мозга (как трактует МКБ), но и его хроническое вялотекущее (преимущественно локальное) аутоиммунное воспаление, проявляющееся в клинике частыми полиморфными приступами, эпистатусом (нередко провоцируемым гипертермией) и быстро наступающими поведенческими расстройствами, снижением когнитивных функций (С.К. Евтушенко, 2007–2011).

Завершая данную статью, хотелось бы отметить, что сегодня архиважным для детского невролога является его клиническая подготовка, компетентность и врачебная интуиция в сочетании с хорошими знаниями по инструментальным методам диагностики. Без этой составляющей терапия эпилепсий у детей не будет высокоэффективной!

В связи с этим (с нашей точки зрения) возможно вводить (хотя бы условно!) еще одну форму эпилепсии — «ятрогенная разрушительная эпилепсия у детей». Это форма, которая вовремя не распознана, а лечение изначально было неадекватным!

Итоги 5-летней работы Донецкого межрегионального детского стационарного противоэпилептического клинического центра показали, что и у наших больных, и у тех больных, которые прибыли из разных городов Украины и других государств, резистентность к ПЭП сформировалась по ряду причин и не всегда зависела от самой формы эпилепсии.

По нашим данным, у 43 % (из числа детей с резистентной формой эпилепсии) изначально не была распознана конкретная форма эпилепсии, не проведено глубокое обследование и неадекватно (с учетом приступов!) назначено лечение. Причиной этого стало отсутствие анализа характера припадка и его связи со временем суток, провоцирующих факторов (фотосенситивности, локомоций, поведенческих расстройств и др.). В связи с этим обучение врачей-интернов педиатров, семейных врачей, детских неврологов и детских психиатров по разделу «Пароксизмальные состояния у детей» должно быть существенно изменено и базироваться на современных подходах с видеотекой приступов.

Приношу искреннюю благодарность моим сотрудникам (которых высоко ценю за профессионализм и человеческие качества), без помощи которых подобная работа в одиночку никогда не была бы сделана: директору областного детского клинического центра нейрореабилитации, заслуженному врачу Украины, к.м.н. О.С. Евтушенко за создание современной нейрофизиологической и биохимической лаборатории с определением антиконвульсантов в крови, организацию кабинета холтер-ЭКГ и ЭЭГ; доценту кафедры, к.м.н. А.А. Омельяненко за глубокий анализ ЭЭГ и совершенствование методов ее записи; профессору Е.А. Савченко — за МРТ-обследование и глубокую трактовку результатов; зав. неврологическим отделением ОДКБ Л.М. Прохоровой, ординаторам ОДКБ к.м.н. М.А. Москаленко, И.Н. Голубевой, врачу кабинета функциональной диагностики ОДКБ Л.Ф. Евтушенко; заведующей кабинетом ЭЭГ ОДКБ Е.Н. Богуславской, ординатору центра нейрореабилитации Е.И. Кутяковой (ЭЭГ + холтер-ЭКГ), ординатору центра нейрореабилитации С.П. Дубиной (ЭЭГ + холтер-ЭКГ); реаниматологу ОДКБ доценту С.В. Москаленко; заведующей биохимической лабораторией центра Н.Ю. Ивановой; руководителю иммунологической лаборатории «Новая диагностика» ИНВХ им. В.К. Гусака НАМН Украины проф. А.М. Гнилорыбову.