Международный неврологический журнал 1(55) 2013

На сегодня в медицине можно считать сформированным относительно новое направление под названием «миология». Импульсом для его формирования послужила озабоченность группы общественных организаций в США отсутствием качественной медицинской помощи больным с редкой, преимущественно нервно-мышечной патологией. Эта озабоченность и предпринятые общественными организациями усилия вылились в ряд законодательных актов [1], которые не только обязали систему здравоохранения обратить внимание на данную проблему, но и гарантировали преференции фармацевтической промышленности для разработки орфанных препаратов. Несколько лет спустя аналогичные законодательные акты были приняты Европейским союзом, а в 1995 году было создано Всемирное миологическое общество (http://www.worldmusclesociety.org), что стало отражением нарастающих темпов развития этого раздела неврологии. До создания этой организации Всемирное неврологическое общество раз в 4 года организовывало конгрессы, посвященные вопросам миологии, и уже к тому времени такая частота стала явно недостаточной для обмена последними достижениями в области миологии между специалистами.

Миология как раздел клинической медицины имеет ряд особенностей. Во-первых, это большой перечень нозологий с низкой индивидуальной распространенностью/заболеваемостью. Во-вторых, при наличии большого количества «классических» четко различимых по клинико-анамнестическим характеристикам нозологий существует огромное количество переходных форм и фенокопий, которые в качестве объединяющего признака имеют поражение мышечной ткани различной степени выраженности. И наконец, большинство заболеваний, относящихся к компетенции миологии, связаны с нарушениями структуры ДНК. Эти особенности наглядно демонстрирует сообщение китайских авторов [2], где описывается случай нервно-мышечного заболевания, манифестирующего симптомокомплексом миотонической дистрофии при наличии гомозиготной делеции гена SMN1, с которой связывают проявления спинальных мышечных атрофий, классический вариант которых имеет мало общего с миотоническими дистрофиями.

В связи с вышесказанным следует отдельно упомянуть о значении молекулярно-генетической диагностики. В современной медицине имеется отчетливая тенденция к включению данных о тех или иных особенностях генотипа в описание патологического состояния, а для моногенных заболеваний обнаружение и описание мутации является финальным этапом диагностического процесса. Однако перечень наследственно обусловленных заболеваний, для которых не описаны определенные мутации, по-прежнему остается очень большим, а количество известных постоянно увеличивается. Кроме того, поиск некоторых видов мутаций остается сложным и дорогостоящим. По этим причинам в наиболее компетентных и технически оснащенных центрах экспертизы, специализирующихся на диагностике ограниченной группы редких нервно-мышечных заболеваний, доля больных с молекулярно-генетическим подтверждением диагноза не превышает 75 %, а чаще приближается к 60 %.

Такая ситуация в сфере молекулярно-генетической диагностики обусловливает сохраняющуюся важность и значимость для постановки миологического диагноза как клинико-анамнестических данных, так и данных дополнительных методов обследования — они позволяют ограничить и направить в нужную сторону поиск мутации либо отказаться от него. Особое место среди дополнительных методов обследования занимает морфологическое и гистохимическое исследование мышц.

Существует немало исключений из описанной схемы диагностического поиска. Например, при классическом варианте конечностно-поясной формы мышечной дистрофии 1В или мышечной дистрофии Дюшенна направление на молекулярно-генетическое тестирование до биопсии является вполне допустимым и желательным, а выполнение биопсии у ребенка со спинальной мышечной атрофией подразумевает недостаточную компетентность специалиста, рекомендовавшего ее. Тем не менее в большинстве клинических ситуаций гистологические методики предоставляют наибольший объем спе-цифической информации, позволяющей сформировать достоверный миологический диагноз.

На рис. 1 схематически показана концепция диагностического поиска в клинике с доминирующей первично-мышечной патологией. На рис. 1 сознательно опущены два источника важной информации — данные магнитно-резонансного томографического (МРТ) исследования мышц и электромиографическое (ЭМГ) исследование. МРТ-исследование требует, во-первых, специфического опыта исследователя, во-вторых, высокопольных томографов (не менее 1 Тл). В Украине в настоящее время имеется дефицит обеих из упомянутых составляющих. Что касается ЭМГ, то это исследование в Украине назначается больным с миопатиями неоправданно часто — по соотношению показателей стоимости, достоверности и информативности при заболеваниях, сопровождающихся поражением мышцы, оно уступает достаточно доступному определению уровня креатинкиназы крови. Кроме того, в рутинном варианте ЭМГ не может использоваться для мониторинга прогрессирования заболевания или эффективности терапии, как это часто можно видеть в медицинской документации больных.

Поскольку данная публикация не претендует на роль всеобъемлющего обзора по методам диагностики в клинике нервно-мышечных заболеваний, ее целью является лишь популяризация более широкого использования гистологических методов в Украине. Представленные ниже клинические случаи, надеемся, смогут продемонстрировать практическую пользу их применения.

Ребенок М., 5 лет, мужского пола, при поступлении жалоб не предъявляет. Бабушка мальчика сообщает, что, несмотря на очевидные функциональные ограничения, связанные с ортопедической патологией, ребенок живой, двигательно-активный и его функциональные/двигательные возможности имеют тенденцию к улучшению. Основная цель обращения — уточнение прогноза заболевания и решение вопроса о возможности хирургической коррекции патологии тазобедренного сустава.

Анамнез болезни и жизни. Родился от 3-й беременности, 2-х родов. Со слов бабушки, ребенка принесли на кормление на 5-е сутки, что было объяснено желтухой, выписан из роддома на 7-е сутки. С рождения обращали на себя внимание «висящие, как плети», кисти и общая вялость, как мышечная, так и психическая. При самостоятельном обращении в областной неонатологический центр сразу был госпитализирован, а выписан приблизительно через 1 месяц. В раннем возрасте постоянно получал медикаментозную терапию, а также «гипсовался» до 1,5 года в связи с ортопедической патологией; после снятия гипса пошел приблизительно в 2 года; в дальнейшем двигательные и психические функции имели тенденцию к развитию и улучшению. Ребенок имеет отягощенный семейный анамнез — «отец был болезненный и имел нездоровый вид», его тетя (дочь бабушки по материнской линии) имеет многочисленные дизэмбриогенетические проявления (заячья губа, декстрокардия, незаращенный боталлов проток).

Соматический статус. Строение лицевого черепа со стигмами дизэмбриогенеза, грудная клетка воронкообразная. Кожа и видимые слизистые чистые, розовые. Обращает на себя внимание выраженная дряблость кожи. Рост в пределах возрастной нормы. Несколько пониженного питания. Аускультативно дыхание везикулярное, тоны сердца ритмичные, ясные (по данным функциональных методов исследования — сердечная деятельность в норме). Живот мягкий, безболезненный.

Неврологический статус. Иннервация черепно-мозговыми нервами — норма. Сухожильные рефлексы не вызываются. Мышечная сила снижена до 4 баллов, в дистальных отделах, проксимальная группа — в пределах нормы; мышечный тонус умеренно снижен. Акт ходьбы нарушен вследствие сочетанной ортопедической патологии. Обращает на себя внимание рекурвация, преимущественно в правом коленном суставе, и патологическая поза за счет компенсаторного перекоса тазового пояса. Динамические координаторные пробы выполняет нечетко, с негрубым интенционным тремором, без значимой асимметрии сторон. Статика не нарушена. Психический статус — без значимой патологии, объем знаний и представлений, а также поведение в пределах возрастной нормы.

Из данных дополнительных методов обследования обращают на себя внимание гиперлактатемия — 1,56 ммоль/л (норма 0,4–1,4) и гиперпируватемия — 0,215 ммль/л (норма 0,034–0,114), а также повышенный уровень креатинкиназы — 360 ед. (норма 24–190).

Представленная информация о больном в первую очередь заставляет думать о варианте врожденной структурной миопатии, а также, учитывая доминирующий на момент обращения синдром соединительнотканной дисплазии, о синдроме Элерса — Данлоса, в структуре которого часто встречается относительно доброкачественная миопатия. Поэтому обнаруженный при гистохимическом обследовании феномен рваных красных волокон (рис. 2) для нас был весьма неожиданным. Очевидно также, что клиническая картина заболевания совершенно не укладывается в классические синдромы митохондриальной патологии (например, MELAS или MERRF) — у ребенка никогда не отмечались пароксизмальные состояния, позволявшие заподозрить миоклонии или другие варианты эпилептических припадков.

Этот случай также показателен тем, что доступные в Украине методы обследования не позволяют полностью охарактеризовать имеющееся у больного расстройство, т.е. обнаружить мутацию, лежащую в основе заболевания. Однако данные гистохимического исследования, во-первых, дают важную информацию об одном из патогенетических механизмов заболевания и позволяют выбирать соответственную эмпирическую терапию, направленную преимущественно на энергетический метаболизм клетки, а во-вторых, принять меры предосторожности, необходимые при анестезиологическом пособии у данного больного при планировании хирургического вмешательства на тазобедренном суставе с учетом наличия митохондриальной патологии. Кроме того, представленная на рис. 3 гистологическая картина, выявляемая окраской продуктами активности сукцинатдегидрогеназного комплекса, указывает на патологию его функционирования и позволяет ограничить поиск мутации ядерным геномом, исключив митохондриальную ДНК, — компоненты сукцинатдегидрогеназного комплекса кодируются ядерной ДНК.

На рис. 4 представлен еще один пример получения клинически значимой информации посредством гистологических методик. Больной В. имеет анамнез, клиническую симптоматику и данные дополнительных методов исследований, характерные для дистрофинопатий. Нами была рекомендована биопсия с последующим иммуногистохимическим определением структурных белков мышцы с целью верификации диагноза после получения негативного результата молекулярно-генетического исследования на предмет делеций гена DMD. На момент выполнения биопсии возраст ребенка 11 лет, на момент написания статьи — 13 лет, больной сохраняет способность к самостоятельному передвижению и может преодолевать расстояния более нескольких десятков метров. Такое хорошее функциональное состояние не характерно для больных миопатией Дюшенна в этом возрасте и заставляет думать про миопатию Беккера. Однако с точки зрения молекулярной биологии для миопатии Беккера характерно наличие дефектного дистрофина с частично сохраненной функциональностью, а у данного больного дистрофин практически отсутствует (рис. 4Б). Функциональную сохранность больного может объяснять гиперэкспрессия утрофина (рис. 4А) — белка-гомолога дистрофина, который в норме экспрессируется локально лишь в области нервно-мышечного синапса и может частично компенсировать отсутствие дистрофина. Явление повышенной экспрессии утрофина при дистрофинопатиях известно давно и не является редкостью, но этот феномен очень вариабелен — от полного отсутствия до гиперэкспрессии, имеющейся у представленного больного. Известно также, что повышенная экспрессия утрофина способна модифицировать течение дистрофинопатий и является одним из эффектов кортикостероидов, однако индивидуальную способность повышать экспрессию утрофина в настоящее время предсказать нельзя, а ее количественное или полуколичественное определение возможно только в материале мышечного биоптата.

Таким образом, у данного больного при наличии клинической картины миопатии Беккера, без терапии кортикостероидами, прогноз остается неопределенным — при истощении или «выключении» механизма гиперэкспрессии утрофина относительно доброкачественное течение миопатии быстро вернется к классическому течению миопатии Дюшенна.

В заключение, в поддержку тезиса о важности гистологической диагностики в клинике нервно-мышечных заболеваний, хотелось бы напомнить, что МКБ-10 и многие руководства по миологии по-прежнему перечисляют нозологии, содержащие в своем названии исключительно гистологическую характеристику, например: немалиновая миопатия, миопатия с диспропорцией типов мышечных волокон, миопатия с множественными центральными стержнями и т.п.

Следует также признать, что отсутствие эффективной этиопатогенетической терапии для большинства миопатий и недостаточная осведомленность специалистов о важности и возможностях симптоматической терапии этих заболеваний, а также сложность гистохимических методик служат объективными препятствиями для их широкого внедрения. В то же время в Украине на сегодняшний день нет ни альтернативного пути развития этой области медицины, ни убедительных причин, чтобы отвергать многолетний мировой опыт диагностики нервно-мышечной патологии, в котором гистологической диагностике отводится весьма значительная роль.