Журнал «Здоровье ребенка» 1 (44) 2013

7 февраля состоялась международная телеконференция «Актуальные вопросы детской пульмонологии» с участием ведущих российских и украинских специалистов. Организатором мероприятия выступила фармацевтическая компания «Тева».

В своем докладе главный детский пульмонолог Минздрава РФ, руководитель детского научно-практического пульмонологического центра МЗ СР РФ, руководитель отделения хронических воспалительных и аллергических болезней легких Московского НИИ педиатрии и детской хирургии, доктор медицинских наук, профессор Юрий Леонидович Мизерницкий подчеркнул, что в любой стране болезни органов дыхания у детей — важная государственная проблема, так как в значительной степени определяют уровень детской заболеваемости и младенческой смертности, что является очень важным показателем благополучия страны. Согласно данным Минздрава РФ, заболевания дыхательной системы стабильно занимают первое место в структуре общей заболеваемости детей и подростков, большую их часть составляют острые инфекционные заболевания, а основная часть смертности связана с пневмониями у детей первых лет жизни.

В недавно разработанной новой классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей, в которой в отличие от предыдущих дан не только перечень нозологических форм, но и их соответствие кодам МКБ, представлены исчерпывающие определения и критерии диагностики, пневмония определена как острое инфекционное заболевание легких преимущественно бактериальной этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов с внутриальвеолярной экссудацией. Классификация пневмоний предусматривает их деление по этиологии; месту инфицирования (внебольничная, госпитальная), что важно, поскольку инфицирование различной флорой определяет разные терапевтические подходы; по морфологическим формам (выделяют очаговую, очагово-сливную, моно- или полисегментарную, лобарную и интерстициальную пневмонию).

Созданная совместно с детскими пульмонологами стран СНГ научно-практическая программа «Внебольничная пневмония у детей», утвержденная Российским респираторным обществом и Федерацией педиатров стран СНГ в 2011 году, является в настоящее время формуляром диагностики, лечения и профилактики этого заболевания.

В настоящее время все методы этио­логической диагностики пневмонии имеют ретроспективный характер, поэтому при назначении врач действует эмпирически, ориентируясь в первую очередь на данные об этиологии возбудителя в зависимости от возраста ребенка. Спектр возбудителей очень отличается для детей разных возрастных групп. Так, с возрастом увеличивается удельный вес смешанной и атипичной флоры. И это необходимо учитывать при выборе того или иного препарата для лечения. В возрасте от 3 мес. до 5 лет мы говорим о «царстве пневмококка» и незначительной доле атипичных возбудителей, а в возрастные периоды от 0 до 3 мес. и после 5 лет крайне высока доля атипичной микрофлоры. Следует также отметить, что у 50 % больных с внебольничной пневмонией определяется смешанная флора (пневмококк + атипичный возбудитель).

Лечение внебольничной пневмонии у ребенка рекомендуется проводить в домашних условиях для исключения обсеменения госпитальной флорой. Госпитализации подлежат дети первого полугодия жизни, дети раннего возраста при невозможности организации адекватного лечения в домашних условиях, больные с тяжелыми и осложненными формами внебольничной пневмонии независимо от возраста, дети из социально неблагополучных семей, а также при отсутствии эффекта от стартовой терапии в течение 46–72 часов.

Диагноз внебольничной пневмонии следует подозревать при лихорадке свыше 38 °С в течение 3 суток и более, частоте дыхания более 50–60 у детей до 1 года и более 40 — у детей старше 1 года, при втяжении уступчивых мест грудной клетки при отсутствии крупа и обструктивного синдрома. Течение пневмонии, как правило, сопровождается выраженными реакциями со стороны крови: лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, увеличенная СОЭ, однако диагноз пневмонии требует рентгенологического подтверждения.

В то же время следует помнить о том, что 30 % всех пневмоний «немые». Выслушивание при аускультации диффузных хрипов в большей степени свидетельствует о наличии бронхита, который может сопутствовать течению пневмонии. Наличие обструктивного синдрома не исключает внебольничную пневмонию, так как может являться признаком сопутствующего поражению альвеол процесса в бронхах.

Выбор стартового антибиотика осуществляется эмпирически с учетом этиологии и лекарственной чувствительности предполагаемого возбудителя. Всегда предпочтительней монотерапия пероральным антибиотиком. Правильность выбора антибиотика подтверждает быстрая положительная динамика клинического состояния ребенка. При ее отсутствии в течение 2 дней необходимо решить вопрос о смене антибиотика или использовать комбинацию антимикробных средств для расширения антибактериального спектра. Этими требованиями сегодня должен руководствоваться врач в своей повседневной практике.

На сегодняшний день в лечении внебольничной пневмонии пероральные антибиотики не менее эффективны, чем парентеральные, которые во многих случаях могут использоваться даже при тяжелых формах заболевания. Результаты 10-летнего мониторинга чувствительности пневмококка к антибиотикам по программе ПЕГАС I-III, выполненного Смоленским НИИ антимикробной химиотерапии, свидетельствуют о сохраняющейся его достаточно высокой чувствительности к макролидам и бета-лактамам. На сегодня эмпирический выбор стартовой антибиотикотерапии определяется следующей схемой: в случае подозрения на пневмонию, вызванную типичными возбудителями (острое внезапное начало, высокая температура до 40 °С с ознобом, обильная мокрота, боль в грудной клетке, одышка), показаны незащищенные b-лактамы (амоксициллин); в случае подозрения на смешанную этиологию или атипичных возбудителей (более легкое начало, интоксикация нарастает постепенно, температура до 38 °С, сухой кашель); при наличии аллергических реакций в анамнезе, особенно на пенициллины, начинать необходимо с наиболее безопасного макролида — азитромицина. При непереносимости амоксициллина также назначают макролиды.

Более наглядно это можно увидеть на схемах, которые предлагаются Российской программой по лечению внебольничной пневмонии (2011) и международным руководством по антибиотикотерапии Сенфорд (2011) (рис. 1).

На сегодняшний день ведущим макролидом для лечения инфекции дыхательных путей является азитромицин (Сумамед). Он имеет оптимальный спектр действия, потому что активен в отношении пневмококка и гемофильной палочки, а также атипичных возбудителей. Его концентрация в очаге воспаления и в тканях респираторного тракта в сотни раз превышает концентрацию в плазме крови, а такие особенности фармакокинетики, как длительный период полувыведения, позволяют применять его 1 раз в сутки, что значительно повышает приверженность пациентов к проводимой терапии. Сумамед хорошо переносится пациентами. Во многих странах мира он является антибиотиком № 1 в лечении инфекции дыхательных путей. Нельзя не упомянуть также о выраженном иммуномодулирующем действии азитромицина.

Азитромицин благодаря способности к концентрации в очаге воспаления и выбросу нейтрофилами во внеклеточное пространство достаточно эффективен для эрадикации пневмококка. В одном из исследований было показано, что его высокие внеклеточные концентрации в очаге инфекции обеспечивают эрадикацию даже устойчивых in vitro штаммов S.pneumoniae.

Проведенный в США анализ показал, что рост устойчивости пневмококка к макролидам не сопровождается снижением их клинической эффективности.

Уникальная фармакокинетика, благодаря которой в течение 3-дневного применения обеспечивается поддержание 10-дневной терапевтической концентрации в организме, наличие таких лекарственных форм, как суспензия для детей, капсулы и таблетки для детей старших возрастных групп, обеспечивают хороший комплайенс применения этой терапии и возможность назначения препарата 1 раз в сутки. Концентрация азитромицина в локусах легочной инфекции уже в первые сутки достигает значений МПК, необходимых для эрадикации болезнетворных агентов.

В связи с вышеизложенным азитромицин (Сумамед) можно рассматривать как препарат первого выбора для амбулаторного лечения внебольничной пневмонии. Особенно это актуально у детей старше 5 лет и у детей, склонных к аллергии.

Абсолютно безопасного препарата не существует, это знает любой врач, поэтому в каждом случае назначения препарата приходится взвешивать риск и пользу, особенно при нарушениях функции печени и почек. Антибиотики относятся к наиболее часто назначаемым лекарственным средствам, особенно амоксициллины и макролиды, поэтому именно в отношении их накапливается большое количество статистических данных о возникающих на фоне их применения нежелательных явлениях. Следует отметить, что современные макролиды, особенно азитромицин, являются наиболее безопасными антибиотиками. По сравнению с другими антибиотиками азитромицин (Сумамед) обладает минимальной гепато- и кардиотоксичностью, минимальным аритмогенным потенциалом (на сегодня, несмотря на массовое применение, на 53 млн назначений отмечено только 5 случаев аритмий у пациентов старше 65 лет). Применение азитромицина также не вызывает гематологических побочных эффектов, а риск развития аллергических реакций в десятки раз ниже, чем при использовании пенициллинов.

Безусловно, лечение пневмонии и других инфекций нижних дыхательных путей, особенно у детей раннего возраста, не ограничивается антибактериальными препаратами. Оно всегда комплексное и строится с учетом преобладающего в клинической картине синдрома. Чем меньше возраст ребенка, тем более важен учет фоновых (сопутствующих) состояний, профилактике и лечению которых также необходимо уделять должное внимание.

Академик НАМН Украины, заслуженный врач Украины, вице-президент Ассоциации педиатров Украины, заведующий кафедрой педиатрии № 4 НМУ им. акад. А.А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Виталий Григорьевич Майданник в своем докладе подробно остановился на неантибактериальных свойствах макролидов, в первую очередь на иммуномодулирующем эффекте азитромицина, который принципиально отличается от общепризнанного иммуносупрессивного действия других антибиотиков.

Также подробно были освещены основные подходы к рацио­нальной антибиотикотерапии инфекций нижних дыхательных путей. Так, по данным экспертов ВОЗ, лишь около 50 % пациентов получают антибиотики адекватно и рационально. Хорошо известно, что широкое и необоснованное применение антибиотиков повышает риск формирования резистентности патогенной флоры к ним. Результаты недавнего исследования убедительно свидетельствуют о том, что сегодня удалось значительно снизить частоту назначения антибиотиков в отсутствие показаний при остром бронхите, который сейчас составляет 15,6 %. Тем не менее проблема адекватной антибиотикотерапии при респираторной патологии сегодня стоит достаточно остро.

Считается, что у детей до 5-летнего возраста в 100 % случаев определяется вирусная этиология острого бронхита. И если 10–15 лет назад до 95 % таких пациентов получали антибиотики, то в настоящее время к выбору медикаментозного лечения подходят более дифференцированно. У детей старше 5 лет до 10 % причин развития бронхита составляет бактериальная микрофлора, представленная исключительно атипичными возбудителями. Безусловно, присутствие атипичной микрофлоры в качестве причины развития заболевания определяет особенности его клинического течения: длительный субфебрилитет, отсутствие выраженного воспалительного процесса. В такой ситуации, как свидетельствуют данные метаанализа по применению антибиотиков при остром бронхите, который включал свыше 2,5 тыс. пациентов (детей и взрослых), эффективно назначение антибиотиков группы макролидов. Более того, назначение группы макролидов в данной ситуации является единственно правильным выбором.

Современные рекомендации по лечению острого бронхита, обусловленного атипичной микрофлорой, предполагают назначение азитромицина. Назначение азитромицина также показано в тех случаях, когда возраст ребенка старше 5 лет; есть подозрение на присутствие атипичных возбудителей в виде моно- или смешанной инфекции в качестве возбудителя; сложность в дифференциальной диагностике пневмонии и бронхита, а также при отягощенном преморбидном фоне, наличии активных очагов хронической инфекции.

Другими показаниями, обусловливающими целесообразность назначения антибиотиков, в частности азитромицина, при бронхите, являются верифицированный диагноз коклюша, повышение уровня прокальцитонина и С-реактивного протеина, длительность заболевания более 1 недели, высокий риск развития пневмонии и наличие коморбидных состояний, связанных с кардиальной и респираторной патологией в виде бронхиальной астмы.

В последнее время во всем мире в этиологии внебольничной пневмонии возрастает удельный вес атипичной микрофлоры. В проведенных исследованиях 2011 года было показано, что частота выявления микоплазмы при респираторных инфекциях может достигать 30–35 % в общей популяции детей от 1 года до 18 лет, хламидий — до 14 %, и чем больше возраст ребенка, тем значимей роль атипичных возбудителей. В некоторых исследованиях показано, что у детей старше 7 лет частота выявления микоплазмы достигает 40 %, в 10–14 лет — 67 %. Частота выявления хламидий в 10–14-летнем возрасте достигает 35 %. Поэтому врач должен помнить о высокой вероятности наличия атипичной флоры у детей указанных возрастных групп и руководствоваться этими данными при выборе антибактериальной терапии.

По данным исследования ПЕГАС, за последние 10 лет сохраняется очень высокая чувствительность типичной микрофлоры к азитромицину, при этом, что особенно важно, показатель резистентности составляет всего 5–6 % (при допустимых границах в 20 %), и тенденция к увеличению отсутствовала. Это свидетельствует о рациональности назначения антимикробной терапии с учетом показаний.

По данным метаанализа, проведенного с участием 6 тыс. детей до 5-летнего возраста, 3- и 5-дневные курсы антибиотикотерапии внебольничной пневмонии сопоставимы по эффективности. Но с клинической точки зрения наиболее оптимальным считается 5-дневный курс антибиотикотерапии внебольничной пневмонии. Например, эффективность терапии внебольничной пневмонии азитромицином (Сумамедом) при 5-дневном курсе достигает свыше 94 %, при этом частота побочных эффектов не превышает 0,7 %. На основании данных этого метаанализа был сделан вывод о том, что азитромицин может быть антибиотиком первой линии в лечении неосложненной внебольничной пневмонии, поскольку риск его недостаточной эффективности составляет 1 : 50 случаев.

Анализ, проведенный в США и опубликованный в декабре 2012 года, в котором изучались врачебные назначения 20 743 детей в возрасте от 1 года до 18 лет, госпитализированных с диагнозом внебольничной пневмонии за 3-летний период, показал, что 24 % пациентов получали комбинированную терапию — b-лактам + макролид. При этом длительность пребывания в стационаре этих детей уменьшалась на 20 %, а у детей старшего возраста — на 30 % по сравнению с монотерапией b-лактамами. Полученные в метаанализе данные еще раз подчеркивают увеличение значения атипичной микрофлоры с возрастом, а именно у детей старше 5 лет и особенно 12–18 лет, у которых высока вероятность наличия комбинированной флоры. Это обусловливает необходимость применения в стационаре комбинированной антибиотикотерапии с назначением b-лактамов и макролидов.

По данным Braun еt al., показатель 30-дневной летальности у 45 тыс. больных с внебольничной пневмонией в 2 раза выше на фоне проведения монотерапии различными антибиотиками по сравнению с комбинированной терапией с включением макролидов. Таким образом, полученные экспериментальные данные подтверждают необходимость использования макролидов при предположении наличия атипичной или смешанной флоры.

Собственно антибактериальный эффект азитромицина реализуется не только за счет оксидативного взрыва, но и путем неоксидативного бактериального киллинга.

Помимо собственно антимикробной активности, важным клиническим преимуществом группы макролидов являются их неантибактериальные эффекты. В высоких концентрациях (10 мг/кг) они оказывают бактерицидное действие с длительным постантибиотическим действием, а также обладают иммуномодулирующим эффектом с модуляцией процессов фагоцитоза, хемотаксиса, апоптоза нейтрофильных гранулоцитов. Азитромицин также влияет на первичное звено неспецифической иммунной защиты (макрофаги, нейтрофилы), защищая собственные ткани человеческого организма от повреждающего воздействия высвобождаемых при фагоцитозе реакционноспособных радикалов кислорода и супероксидных радикалов. Очень важно, что азитромицин положительно влияет на процессы апоптоза, значимо (практически в 5 раз) усиливая его на 28-й день, модулирует процессы регуляции клеточного пула и предупреждает дегрануляцию апоптотических клеток, тем самым снижая процессы повреждения высвобождаемыми ферментами собственных тканей и уменьшая воспалительные явления. Было показано положительное влияние макролидов на альвеолярные макрофаги, фагоцитирующие апоптозные клетки. При этом в отношении азитромицина была продемонстрирована способность стимулировать невоспалительный фагоцитоз альвеолярными макрофагами.

В последние годы было показано, что азитромицин уменьшает гиперреактивность бронхов и снижает бронхоконстрикцию. Эти данные позволяют расширить показания к применению азитромицина у больных с бронхиальной астмой, при которой в качестве триггерного механизма развития обострения выступает инфекционный агент. Под влиянием азитромицина происходит активация ряда триггерных клеточных факторов, а также угнетение генов муцина — MUC-5а-с, что снижает секрецию бронхиальной слизи при воспалительных процессах.

Заслуженный врач Украины, заведующий кафедрой педиатрии № 2 НМАПО им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук, профессор Вячеслав Владимирович Бережной подробно осветил современные стратегии лечения вирусных инфекций в педиатрической практике. Большое внимание было уделено лечению герпетической инфекции у детей, которая в настоящее время представляет сложную медицинскую проблему, поскольку неправильно выбранная тактика терапии при данной инфекции приводит к формированию носительства с постоянным реинфицированием.

Еще одной проблемой, которая встала перед педиатрами, является микст-инфекция у детей, в первую очередь подросткового возраста. Речь идет не только о вирусных, но и о внутриклеточных инфекционных агентах, что требует принципиально иных подходов к диагностике и терапевтической тактике с применением комбинированного подхода. При герпетической инфекции необходимо проводить лечение не только ребенка, но и всей его семьи, поскольку именно такая стратегия позволяет повысить эффект терапии.

Одним из широко используемых в педиатрии методов лечения вирусных инфекций является применение различных противовирусных препаратов, в частности оригинального препарата Изопринозин. Важнейшей отличительной особенностью Изопринозина является его выраженная противовирусная активность в отношении всех респираторных вирусов (гриппа А (H1N1 и H3N2) и В, аденовируса, RVS, парагриппа). Изопринозин блокирует репликацию вируса, воздействуя таким образом как на ДНК-, так и на РНК-типы вирусов.

В настоящее время показаниями к назначению Изопринозина как в амбулаторной практике, так и в условиях стационара являются респираторная вирусная инфекция, а также инфекция, вызванная вирусами простого герпеса, опоясывающего лишая, кори, паротита, цитомегаловирусом, Эпштейна — Барр.

В исследованиях продемонстрирована высокая эффективность Изопринозина в лечении гриппозной инфекции. Так, показатель эффективности лечения гриппа, вызванного штаммом Н1N1, достигает 95–97 %. Причем показатель элиминации вируса из организма без использования Изопринозина составляет 12 %, тогда как при назначении препарата отмечается практически 100% выведение вирусных частиц.

Проведенные клинические испытания подтверждают высокую клиническую эффективность Изопринозина. Так, его эффективность при микст-инфекциях достигает 75–80 %, тогда как ацикловира — 50 %, арбидола и циклоферона — 30 %. По данным Института гриппа РФ, после одного 5–10-дневного курса терапии Изопринозином в 2 раза снижается частота возникновения острых респираторных вирусных инфекций и их осложнений.

Препарат может применяться не только с лечебной, но и с профилактической целью. Превентивное назначение Изопринозина позволяет снизить частоту рецидивирования респираторных инфекций в 5 раз.

Подготовила Галина Бут