Международный неврологический журнал 2 (56) 2013

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются важнейшей медико­социальной проблемой человечества. По инициативе ВОЗ в 2004 году мозговой инсульт объявлен глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью населения всего мира. По оценкам ВОЗ к 2030 году смертность от ЦВЗ в мире достигнет 23,6 млн человек [15]. Летальность вследствие инсульта, по данным разных авторов, составляет от 17 до 34 % в первые 30 дней и 25–40 % на протяжении первого года заболевания. Ежегодно от 100 до 110 тыс. жителей Украины впервые заболевают мозговым инсультом. Так, в 2010 году в Украине выявлено 282 случая заболевания острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) на 100 тыс. населения; этот показатель выше, чем средний в европейских странах, где он составляет 200 на 100 тыс. населения. От инсульта в Украине ежегодно умирает от 40 до 43 тыс. человек, что в 2 раза выше, чем в развитых странах Европы (рис. 1).

В связи с высоким уровнем летальности своевременны и обоснованны меры, направленные на разработку и внедрение эффективных способов профилактики, диагностики и лечения ОНМК.

При различных патологических состояниях происходит нарушение гомеостаза, наблюдаются изменения количества поверхностно­активных (ПАВ) и поверхностно­инактивных веществ в биологических жидкостях [8, 16]. Доказано, что на развитие и дальнейшее течение ОНМК влияет изменение концентрации в сыворотке крови следующих компонентов: интерлейкина­1 (ИЛ­1), интерлейкина­6 (ИЛ­6), С­реактивного белка (СРБ), альбуминов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), ионов калия (К⁺), натрия (Na⁺), кальция (Са²⁺), магния (Mg²⁺), глюкозы и мочевины.

Наиболее информативными показателями воспаления, влияющими на риск развития и течения ишемического атеротромботического инсульта, являются ИЛ­1, ИЛ­6, СРБ. Провоспалительный цитокин ИЛ­1 изменяет поверхностные мембранные свойства эндотелиальных клеток и повышает адгезивную активность, что способствует краевому стоянию нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов. Под влиянием ИЛ­1 происходит повышение прокоагуляционной активности эндотелия сосудов, активация VII фактора и тромбина, увеличение продукции ингибитора активатора плазминогена, что способствует свертыванию крови. Высвобождающийся из нейтрофилов тромбоксан способствует тромбообразованию через агрегацию тромбоцитов. При этом наличие латентного воспалительного процесса у лиц с нормальным и повышенным артериальным давлением (АД) может вызывать нарушение регуляции сосудистого тонуса, формировать дисфункцию эндотелия и являться одной из составляющих патогенеза гипертонической болезни (ГБ).

Изучение рядом исследователей цитокинового статуса у 194 практически здоровых лиц с разным уровнем АД и у больных ГБ 1­й стадии показало, что уровень ИЛ­1 увеличивается по мере повышения АД [9]. Так как на всех стадиях атеросклероза как составляющего звена воспаления сосудов наблюдается активация иммунитета, то концентрация ИЛ­1 в крови повышается при прогрессировании атеросклеротических изменений [15]. Снижение ИЛ­1 в 2 раза характерно для больных с ишемическим атеротромботическим инсультом [13]. Одним из последствий нарушения сбалансированного взаимодействия центральной нервной и иммунной систем является развитие воспаления в ткани головного мозга [7]. Постишемический воспалительный ответ играет существенную роль в патогенезе ишемического инсульта, он приводит к увеличению зоны ишемии и отягощает клиническое течение заболевания. Ишемический инсульт вызывает иммуносупрессию, являющуюся еще одним следствием нарушения регуляции цереброиммунных взаимодействий. Прогностическое значение повышения содержания ИЛ­1 в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) характерно и для больных с геморрагическим инсультом (ГИ), что объясняет его негативное активирующее влияние на выраженность воспалительного процесса в организме. Рядом исследователей установлено, что независимо от варианта течения ГИ в первые сутки болезни в сыворотке крови и ЦСЖ больных содержание ИЛ­1 в 25–30 раз превышает уровень здоровых лиц и достигает пиковых значений на третьи сутки заболевания. К десятому дню ГИ уровень ИЛ­1 в биологических жидкостях снижается, при этом оставаясь выше нормальных значений. Изучение уровня ИЛ­1 в сыворотке крови больных в первые сутки ГИ может служить дополнительным прогностическим критерием течения болезни (быть маркером риска возможного летального исхода). Замечено, что при уровне цитокина в крови более 760 пг/мл риск летального исхода в 2,3 раза выше, чем у пациентов с более низкими его значениями. Превышение уровня ИЛ­1 в 950 пг/мл увеличивает летальность при ГИ с осложнением в виде нозокомиальных пневмоний (НП) на 80 % [12].

Мищенко Т.С. и Балковая Н.Б., 2010 г., выявили снижение ИЛ­6 в 6,89 раза у пациентов, перенесших острый ишемический атеротромботический инсульт. Исследователями отмечено, что для ишемического инсульта средней тяжести характерны нормальные показатели ИЛ­1 и снижение уровня ИЛ­6 в 1,9 раза. Фактором неблагоприятного прогноза при ишемическом атеротромботическом инсульте являлся низкий уровень противовоспалительных цитокинов ИЛ­1 и ИЛ­6 и высокий уровень СРБ [13]. По мнению S. Bhakdi, M. Torzewski, 1999 г., ИЛ­6 при ишемическом мозговом инсульте играет в большей степени нейропротекторную, чем повреждающую роль. Авторами был изучен уровень ИЛ­6 в сыворотке крови 50 больных с ишемическим инсультом в первые 20 часов с момента развития симптоматики, установлено, что увеличение уровня ИЛ­6 было характерно для клинически благоприятного течения заболевания и менее выраженной зоны инфаркта через 3 месяца [1].

У больных ишемическим инсультом установлено повышение концентрации СРБ, который имеет самостоятельное патогенетическое значение в процессах атерогенеза и атеротромбоза. Связываясь с модифицированными ЛПНП, СРБ накапливается в местах атеросклеротического поражения артерий и может активировать систему комплемента, увеличивать активность Т­ и В­лимфоцитов, стимулировать макрофаги и выработку тканевого фактора моноцитами, увеличивать образование свободных радикалов макрофагами и пенистыми клетками [1, 15]. Установлено повышение уровня СРБ в 2,5 раза у больных ишемическим атеротромботическим инсультом, что указывает на снижение защитных сил организма и является фактором неблагоприятного прогноза [13]. Отложение СРБ в глубоком слое интимы сосудов усиливает его повреждение и активизирует воспаление, что характерно для осложненных форм атеросклероза.

Значительная роль в прогнозировании ЦВЗ отводится инсульт­индуцированным инфекциям, в частности инсульт­индуцированным пневмониям, с которыми связано трехкратное увеличение смертности больных с ОНМК в течение одного месяца от развития мозговой катастрофы. Tomasz Dziedzic, 2006 г., проанализировал данные 705 больных с ишемическим инсультом, у 10,5 % из которых во время госпитализации развилась пневмония. У них определялся уровень альбумина сыворотки крови в первые 36 ч после развития инсульта. Выявлено, что концентрация альбуминов у 74 пациентов, перенесших пневмонию, была достоверно ниже, чем у 631 больного без пневмонии (31,9 и 35,5 г/л соответственно). Таким образом, гипоальбуминемия при ишемическом инсульте является прогностическим признаком увеличения риска развития пневмонии в 3,2 раза [3].

В University of Leeds (Великобритания, 2007 г.) проводили наблюдение за 545 пациентами с ишемическим инсультом и 330 здоровыми лицами, сопоставимыми по возрасту. За 7 лет наблюдения умерло 63 % пациентов с мозговым инсультом и 22 % из группы контроля. По данным мультивариационного анализа, риск смерти у пациентов с инсультом был ниже при высоких уровнях альбумина. Таким образом, установлено, что гиперальбуминемия снижает риск смерти пациентов с ОНМК в постинсультный период [11].

Мозговой инсульт, обусловленный атеросклеротическим поражением экстра­ и интракраниальных сосудов, составляет около 40 % от всех ишемических инсультов [10]. Многочисленные экспериментальные, эпидемиологические и клинические исследования, проведенные в течение последних 50 лет, не оставляют сомнений насчет влияния нарушений липидного спектра крови на развитие атеросклероза. Считается, что наиболее мелкие и атерогенные субфракции ЛПНП и ЛПОНП могут свободно проникать через эндотелиальный барьер и накапливаться в субэндотелиальном пространстве. Атерогенность у липопротеинов низкой и очень низкой плотности появляется после их перекисного окисления, взаимодействия с белковыми компонентами — аполипопротеинами и образования химически измененных липопротеинов — перекисно модифицированных. Перекисная модификация липопротеинов может протекать в кровяном русле, но главным местом их образования является артериальная стенка. Перекисно модифицированные ЛПНП быстро и бесконтрольно захватываются макрофагами в артериальной стенке. Иногда модифицированные изменения липопротеинов приобретают аутоантигенные свойства, к ним вырабатываются антитела и образуются аутоиммунные комплексы, которые обладают высокой атерогенностью, образуется фиброзная бляшка, которая приводит к сужению просвета сосудов [2].

В ряде исследований установлена неоднородность фракции ЛПНП. Доказано, что апо­В­100­содержащие липопротеины неоднородны, имеют 15 разновидностей и 3 подкласса: большие легкие (1,02–1,03 г/мл), промежуточные (1,03–1,04 г/мл) и маленькие плотные частицы (1,04–1,06 г/мл). Маленькие плотные частицы наиболее атерогенны и в норме составляют не более 30 % фракции ЛПНП, для них характерны плохое сродство к рецепторам ЛПНП, удлинение времени пребывания в плазме, способность пенетрировать эндотелий, электростатическая связь с протеогликанами, низкая резистентность к пероксидации. Отмечено, что уровень маленьких плотных частиц ЛПНП тесно связан с обменом липопротеинов, богатых триглицеридами (ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности — ЛППП), и бывает повышенным у 35 % больных с комбинированной гиперлипидемией [1].

ЛПВП осуществляют обратный транспорт холестерина — от периферических тканей в печень, задерживают перекисную модификацию липопротеинов низкой и очень низкой плотности. Чем выше уровень ЛПВП в крови, тем меньше вероятность развития атеросклероза — одной из важнейших причин развития ОНМК.

Патогенез мозгового инсульта изучается рядом авторов в аспекте кальциевой гипотезы повреждения нейронов [7]. Количество Ca²⁺ в сыворотке крови определяет скорость натяжения мышечных волокон сосудистой стенки. Расстройства гомеостаза возбуждающих аминокислот и Ca²⁺ являются ведущим механизмом развития метаболических нарушений в зоне ишемической полутени и геморрагического инсульта. Одними из главных повреждающих звеньев ишемического каскада, приводящих к гибели нейрона, являются поступление в нейрон Са²⁺, активация синтеза оксида азота, липолиз фосфолипидов, перекисное и гидроперекисное окисление липидов. При нарушении мозгового кровообращения возникает диффузное проникновение Са²⁺ через частично поврежденную мембрану клеток мозга, что усиливает ишемию [4].

Одним из патофизиологических механизмов развития ГБ, одной из основных причин ОНМК, является повышение концентрации Na⁺. Применение блокаторов Na­каналов при мозговой ишемии вызывает уменьшение ишемического повреждения на 50 % по сравнению с контролем [6].

Согласно экспериментальным данным, нарастание уровня внеклеточных ионов К⁺ при мозговой ишемии до 15–60 мкмоль/л усиливает распространение нейронального повреждения [3]. Крупные международные исследования NHS (Nurses’ Health Study), INTERSALT показали, что поступление К⁺ с пищей обратно пропорционально уровню артериального давления. P.K. Whelton et al., 2000 г., провели метаанализ 33 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению влияния потребления калия на уровень артериального давления; в исследованиях потребление калия было единственным различием между группами. Дозировка калия (главным образом в форме хлорида калия) составляла от 60 до более 100 ммоль/сут. Результаты показали, что поступление калия было связано со значительным снижением среднего систолического и диастолического артериального давления (–4,4 мм рт.ст. и –2,4 мм рт.ст. соответственно; р < 0,001). На основании этого анализа возможно предположение, что низкое потребление калия может играть важную роль в развитии артериальной гипертензии. Таким образом, авторы рекомендовали увеличить потребление калия для профилактики и лечения ГБ. Важную роль в профилактике инсульта играет коррекция уровня К⁺ в связи с возможностью развития аритмий, которые могут стать причиной кардиоэмболии. Умеренная гипокалиемия может увеличить вероятность аритмий у больных ИБС с сердечной недостаточностью или гипертрофией левого желудочка. Результаты 12­летнего проспективного исследования (n = 859) показали, что относительный риск летальности у больных с инсультом был значительно ниже при высоком потреблении калия. Многофакторный анализ продемонстрировал, что получение дополнительных 10 ммоль калия ежедневно связано с 40% снижением относительного риска летальности в результате инсульта [5, 11].

Негативным последствием магниевого дефицита является повышенная агрегация тромбоцитов и увеличение риска тромбоэмболических осложнений. На фоне дефицита магния дисбаланс Ca²⁺ и Mg²⁺ приводит к избыточному тромбообразованию. На клеточном уровне Mg²⁺ сдерживает образование артериального тромба путем ингибирования активности тромбоцитов, тем самым потенцирует антикоагулянтные эффекты ацетилсалициловой кислоты и позволяет минимизировать ее дозу [14]. В целом уровень Mg²⁺ в плазме крови ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как значимый фактор риска возникновения мозгового инсульта. Европейское эпидемиологическое исследование по кардиоваскулярным заболеваниям определило гипомагнезиемию как важный фактор риска смерти от мозгового инсульта [6]. Магний улучшает мозговой кровоток путем непосредственного воздействия на тонус сосудов, а также в результате антагонизма к эндотелину­1, обладает системным гипотензионным эффектом. Те же свойства делают возможным применение Mg²⁺ и при ГИ. Магний препятствует развитию ангиоспазма и срыву интракраниальной сосудистой ауторегуляции, нормализует повышенное артериальное давление, блокирует нейромышечную трансмиссию, препятствует развитию отека мозга и повышению внутричерепного давления. При исследовании FAST­MAG (2011) было установлено, что в группе пациентов, получавших сульфат магния, выявлено снижение частоты наступления комбинированной точки (смерть или стойкий неврологический дефицит на 90­й день) [3].

F. Capes, 1998 г., выявил отрицательный прогноз течения ОНМК при высоком уровне глюкозы. В острый период инсульта у пациентов с сахарным диабетом (СД) увеличивалось нарушение метаболизма глюкозы. Частота гипергликемии достигала 60 % у больных с инсультом без СД в анамнезе [6]. Стрессовая гипергликемия сопряжена с более высокой смертностью и риском плохого восстановления. В то же время гипогликемия может приводить к нейрогликопении и к выраженному поражению головного мозга, в некоторых случаях — к смерти. Поэтому стандартный уровень гликемии недопустим в отношении пациентов с нарушением мозгового кровообращения.

J. Christopher, F. Weir et al., 2003 г., предположили, что повышение сывороточной концентрации мочевины, сопровождающее развитие мозгового инсульта, является независимым предиктором риска смерти и сосудистых осложнений в будущем. Авторы, оценивая прогностическую значимость урикемии в остром периоде инсульта, установили, что при превышении нормальных значений уратов на каждые 0,1 ммоль/л вероятность благоприятного исхода в течение трех месяцев после мозгового инсульта уменьшалась на 22 %.

На основании изложенного можно сделать вывод, что повышение концентрации Ca²⁺ и Na⁺, СРБ, ЛПОНП, ЛПНП и снижение ЛПВП в крови увеличивают риск развития ишемического инсульта (рис. 2).

Повышение концентрации ИЛ­6 в крови у больных с ишемическим инсультом связано с его нейропротекторным действием и является благоприятным фактором. Прогностическим признаком увеличения риска развития ГИ является повышение концентрации в крови и ЦСЖ ИЛ­1 и ионов Na⁺ (рис. 3).

Повышение уровня ИЛ­1 в сыворотке крови больных в первые сутки ГИ может служить маркером риска летального исхода. Снижение альбумина в крови при ОНМК повышает летальность и риск развития постинсультной пневмонии. Повышение концентрации ионов Mg²⁺ в крови определяет тенденцию к улучшению прогноза после перенесенного инфаркта мозга. Увеличение уровня К⁺ и Mg²⁺ в крови снижает риск летальности в результате инсульта. Повышение в сыворотке крови концентрации мочевины, гипер­ и гипогликемия у больных с инсультом являются предиктором риска смерти, будущих сосудистых осложнений (рис. 4).

Таким образом, изучение концентрации поверхностно­активных и поверхностно­инактивных веществ в биологических жидкостях при ОНМК является диагностически важным для определения клинического течения и прогноза заболевания, а также позволяет проводить индивидуальную медикаментозную терапию.