Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 1 (том 17) 2012

Лейомиома матки является одним из самых распространенных заболеваний у женщин. Статистика свидетельствует, что частота встречаемости миомы матки составляет 12-25% от всех гинекологических заболеваний и достигает максимальных значений в позднем репродуктивном и пременопаузальном возрасте [1, 2]. В последние годы настораживает рост данной патологии среди женщин репродуктивного возраста. По данным Вихляевой Е.М. [3] миома матки чаще всего выявляется в возрасте 32-33 года. У женщин моложе 20-30 лет миома матки встречается 0,9-1,5% случаев [4]. Существует мнение, что эпидемиология миомы матки, основанная только на данных клинических исследований, недостоверна. Дополнительные методы показывают, что истинная частота встречаемости этой патологии как у нас в стране, так и за рубежом достигает 77% [5, 6].

Причины возникновения миомы матки до сих пор являются предметом дискуссии. По мнению многих авторов они имеют многогранную природу, в основе которой лежит суммарный эффект генных и средовых факторов [7, 8].

Несмотря на результаты многочисленных исследований, до сих пор не существует общепризнанного мнения в отношении патогенеза миомы матки.

Согласно современным представлениям, миома матки является доброкачественной опухолью моноклонального происхождения [9]. Опухоль растет как генетически аномальный клон клеток, происходящих из одной первичной клетки, которая в результате произошедшей в ней мутации приобрела способность нерегулируемого роста [10]. Цитогенетические исследования со всей очевидностью показали, что все клетки лейомиомы являются потомками одной материнской миогенной клетки [11]. Факторы, запускающие этот механизм, точно не установлены, т.е. неизвестно, в результате каких инициирующих или стимулирующих влияний из нормального миоцита образуется материнская клетка. Полагают, что первично трансформированная мутантная клетка передает свои свойства только своим потомкам, поэтому множественные миомы в одной матке клонально не связаны, что объясняет и различный темп роста миоматозных узлов [12]. В результате репродукции матричной клеткой себе подобных, вокруг мелких сосудов миометрия, чаще артериол, формируется «зона роста», представляющая собой пролиферат незрелых гладкомышечных клеток. Когда пролиферат достигает объема 2,5-3,5 мм в диаметре сферы, его более зрелые периферические клетки начинают продуцировать коллаген, формируя первичные пучки гладкомышечных клеток с их последующей гипертрофией. Новые дочерние «зоны роста» обнаруживаются по периферии узлов лейомиомы размером всего 1,0-1,5 см [13]. По мере формирования новообразованных гладкомышечных пучков, от места «вхождения» и «выхода» из узелка бывшего материнского сосуда начинается разрастание капилляров, причем «материнский» сосуд, давший начало зачатку миомы и вновь образованные между собой активно анастомозируют. Таким образом, образование пучка гладкомышечных волокон сопровождается процессом неоваскуляризации. Из классического морфогенеза лейомиомы известно, что основным механизмом истинного роста опухоли является повышение пролиферативной активности клеток. Результаты иммуногистохимических исследований показали, что пролиферативная активность клеток лейомиомы на протяжении всего менструального цикла значительно превышает таковую в нормальных миоцитах [14].

Проблема патогенеза гормонозависимых опухолей и гиперпластических процессов, развивающихся в тканях органов женской половой сферы, продолжает оставаться одной из наиболее актуальных в современной гинекологии. Хорошо известно, что до сих пор идет дискуссия о том, является ли миома матки гормонозависимым заболеванием [15]. Не установлено, являются ли гормональные нарушения основополагающими в образовании миомы матки, хотя сущность гормонозависимых процессов образования опухолей матки была раскрыта еще в 60-х годах в фундаментальных исследованиях В.М. Бреслера и Г.А. Савицкого [16].

Савицкий Г.А. дал определение гормоночувствительности профильной гормонозависимой ткани – это закрепленное в фенотипе свойство адекватно реагировать на специфическую гормональную стимуляцию, что позволяет ей формировать тот или иной тип ответа. Согласно этому определению в матке функционирует как минимум четыре тканевые системы, которые различно чувствительны к половым стероидам:

• эндометрий (гормонозависимость абсолютная);
• силовой миометрий (адаптивная гипертрофия);
• кровеносная система (обладает выраженным пролиферативным потенциалом);
• элементы муральной нервной системы, в которых при определенных условиях может наступать «физиологическая» (беременность) или патологическая (лейомиома) денервация.

Роль половых гормонов в патогенезе миомы матки подтверждается рядом хорошо известных фактов [17]:

• миома матки редко наблюдается в допубертатном возрасте;
• величина миомы может значительно увеличиваться во время беременности;
• во время менопаузы миома матки нередко регрессирует в своем развитии;
• лечение миомы аналогами рилизинг-гормонов сопровождается уменьшением размеров опухоли.

Результаты опытов по образованию экспериментальных опухолей матки у животных позволили ряду ученых еще в начале 20 века высказать предположение о роли гиперэстрогении в возникновении и развитии этого заболевания. Некоторые исследователи [18] считают, что эстрогены оказывают определенное влияние на возникновение и рост миомы матки, однако, нет оснований рассматривать опухоль матки только как следствие гиперэстрогении. Так, у значительной части больных миомой матки содер­жание эстрогенов находится или в пределах нормы или даже ниже ее [19]. В последние десятилетия благодаря большим успехам в области эндокринологии и широкому внедрению в практику радиоиммунологических методов определения гормонов и их рецепторов, в достаточной мере изучен вопрос о характере и роли нарушений продукции гормонов и их рецепции в матке в генезе миомы [20]. Показано, что у пациенток с миомой матки, имеющих регулярный менструальный цикл, уровни белковых (ЛГ, ФСГ, пролактин) и стероидных (Е2, П, Т, кортизол) гормонов в различные фазы менструального цикла не отличаются от нормативных показателей [21]. Однако, как отмечает большинство исследователей [22], у больных миомой матки наблюдается изменение соотношения уровней эстрадиола и прогестерона в крови в сторону относительной гиперэстрогении. На основании полученных данных закономерен вывод о необходимости противорецидивной гормональной коррекции больных с миомой матки. Результаты последних исследований показали значительную роль прогестерона в патогенезе миомы матки [23]. Известны многочисленные примеры ускорения роста миомы, возрастания ее клеточности и митотической активности на фоне лечения препаратами прогестерона. В присутствии прогестерона эстрогены способны усиливать свое воздействие на митотическую активность миомы и миометрия. В дальнейшем появилось больше фактов, предполагающих центральную роль прогестерона в росте лейомиомы матки. Ряд клинических и биохимических данных подтверждают правильность предположения о способности прогестерона повышать частоту соматических мутаций в клетках миометрия и, таким образом, способствовать развитию миомы матки. Это доказывают данные об ускорении роста миомы в лютеиновую фазу менструального цикла, а также увеличение экспрессии Ki-67 (антигена клеточной пролиферации) в нормальном миометрии в ту же фазу. Прогестерон, в отличие от эстрогенов, играет важную роль в экспрессии bcl-2 (онкопротеин, ингибитор апоптоза) в ткани миомы, значительно превышая экспрессию этого онкопротеина в интактном миометрии, где он практически не обнаруживается. В исследованиях А.Л. Тихомирова и соавт. [24] было выявлено, что более 90% клеток миомы матки содержат рецепторы прогестерона. Это указывает на то, что прогестерон активно участвует в периферическом росте миомы, но, вероятно, с помощью эстрогенов, так как они, в свою очередь, способны повышать экспрессию рецепторов прогестерона как в миометрии, так и в лейомиоме. Отмечено также, что прогестерон угнетает экспрессию рецепторов эстрогенов в миометрии. Таким образом, прогестерон способен оказывать двойное действие на лейомиому: во-первых, блокируя действие эстрогенов, угнетать экспрессию их рецепторов; во-вторых — осуществляя свое воздействие непосредственно через свои рецепторы.

Еще одним доказательством роли прогестерона в патогенезе миомы матки является уменьшение размера лейомиомы на фоне применения препарата, обладающего антипрогестагеновым эффектом – Ru-486 [25]. Проведенные иммуногистохимические исследования выявили при этом значительное уменьшение количества рецепторов прогестерона в лейомиоме, в то время как уровень рецепторов эстрогенов не изменялся, что позволяет предположить возможность регрессии миоматозного узла посредством прямого антипрогестеронового действия [26].

На сегодняшний день логическая концепция патогенеза миомы матки неразрывно связана с проблемами ангиогенеза и существенно дополнена благодаря открытию полипептидных факторов роста [27]. Доказано, что рост миомы матки сопровождается процессом неоваскуляризации [28] Процессы пролиферации, протекающие в миоматозном узле, инициируют рост новых капилляров. Этот процесс получил название ангиогенез [29]. Ангиогенез является контрольной точкой отсчета возникновения больпшнства солидных опухолей. Опухоль способна продуцировать стимулирующие неоангиогенез факторы, которые обуславливают врастание сосудов в опухолевый очаг путем миграции в него эндотелиальных клеток из ткани и их размножение. Сосудистый объем новообразования увеличивается, составляя уже на ранних стадиях 50% от массы опухоли. Регуляция неоваскуляризации представляет собой процесс тонкого взаимодействия ингибиторов и активаторов ангиогенеза. Наиболее изученными активаторами данного процесса в органах репродуктивной системы женщины являются СЭФР, ТФР, основной ФРФ, адреномедуллин [30]. Все эти факторы роста обладают митогенным эффектом на эндотелиоциты и гладкомышечные клетки, способствуя росту опухоли двояко: увеличивая пролиферативную способность гладкомышечных клеток и стимулируя ангиогенез [31]. Изучение факторов роста в миоме внесло большой вклад в понимание возможных молекулярных механизмов ее роста. Основными факторами роста, обнаруженными как в нормальном миометрии, так и в миоматозном узле являются: инсулиноподобный фактор роста 1 и 2, простой фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста. Все перечисленные факторы роста, а также цитокины (интерлейкины 1, 6 и др.), интерферон и другие биологически активные' молекулы являются компонентами сложной системы регуляции функционирования нормальной ткани миометрия, опосредуя эффекты стероидных гормонов. Таким образом, анализ литературных данных позволяет предположить, что дисрегуляция факторов роста является одним из молекулярных механизмов возникновения и роста лейомиомы матки.

Еще одним фактором, имеющим значение в росте миомы матки, является процесс апоптоза [32]. Рост опухоли обусловлен дисбалансом между пролиферацией клеток и клеточной гибелью. Таким образом, рост может быть связан как с избыточной пролиферацией, так и с низким индексом гибели клеток. Апоптоз – программированная клеточная смерть. Важную роль в регуляции этого явления играют протоонкоген Вс1-2 и опухолевый супрессор р53. Повышение экспрессии Вс1-2 в клетке изменяет нормальный ход апоптоза и тем самым увеличивает длительность жизни данной клетки. Иммуногистохимические исследования выявили более высокое содержание Вс1-2 в лейомиоме по сравнению с окружающим миометрием. При этом наибольшая экспрессия наблюдалась в секреторную фазу менструального цикла [33]. Таким образом, значительная экспрессия bcl-2 в клетках , миомы по сравнению с нормальным миометрием может быть одним из молекулярных механизмов, способствующих усиленному росту опухоли, вследствие торможения апоптоза [34].

В целом, рост миоматозного узла складывается из комбинации митотической активности гладкомышечных клеток, их гипертрофии и аккумуляции экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), причем роль ЭЦМ в увеличении размеров узла, вероятно, на определенном этапе является основной. Таким образом, к основным факторам, участвующим в инициации и поддержании роста лейомиомы, относятся эстрогены, прогестерон и факторы роста. Между эстрогенами и прогестероном существует синергизм. Роль эстрогенов можно обозначить как «вспомогательную», в то время как прогестерон, вероятно, является ключевым митогеном для лейомиомы. Помимо этого, прогестерон, видимо, способствует росту лейомиомы, удлиняя интервал жизни клетки путем защиты ее от апоптоза [35].

Отмечено также, что прогестерон угнетает экспрессию рецепторов эстрогенов, в то время как эстрогены повышают экспрессию рецепторов прогестерона как в миометрии так и в лейомиоме [41]. Таким образом прогестерон способен оказывать двойное действие на лейомиому: во-первых блокируя действие эстрогенов, угнетая экспрессию их рецепторов и во-вторых оказывая свой эффект непосредственно через свои рецепторы.

Термин «миома» отражает морфогенез заболевания. Гистологическое строение опухоли, определяемое соотношением в ней мышечных и соединительнотканных элементов, отражается в терминологии «фибромиома», «фиброма», «лейомиома».

При гистологическом исследовании лейомиомы состоят из переплетаю­щихся пучков веретенообразной формы удлиненных гладкомышечных эозинофильных волокон с сигарообразными ядрами со случайными митозами.

По данным Е.М. Вихляевой [42], основой современной морфогенетической концепции являются результаты исследований В.В. Серова, Т.Б. Журавлевой, Л.Н. Василевской и соавт. [43, 44], осуществленных параллельно в клинических и экспериментальных условиях с помощью морфологического и морфоэнзиматического методов. Полученные результаты позволили выделить три стадии морфогенеза лейомиомы матки:

1. образование «активной» зоны роста (зачатка опухоли) в миометрии с нарушением метаболизма;
2. рост опухоли без признаков дифференцировки (микроскопически определяемый узел);
3. рост опухоли с дифференцировкой и созреванием (макроскопически определяемый узел).

При описании гистологических вариантов развития лейомиомы матки, кроме вьщеления опухолей по тканевому составу непосредственно (лейомиомы, фибромиомы, ангиомиомы, аденомиомы), особое значение приобретает выделение так называемых простых и пролиферирующих форм опухоли [45]. Термин «пролиферирующая», или «клеточная», лейомиома используется при более плотном, чем обычно, расположении клеточных элементов в препаратах опухоли, но при отсутствии других признаков атипического роста – повышенной митотической активности, атипичных митозов, коагуляционного некроза или клеточного полиморфизма. Данные изучения особенностей гистологического строения лейомиом дают основание для выделения трех основных разновидностей лейомиомы в морфогенетическом отношении – простых лейомиом, развивающихся по типу доброкачественных мышечных (контролируемых) гиперплазии; пролиферирующих лейомиом, обладающих морфогенетическими критериями истинной доброкачественной опухоли миометрия, и так называемых предсарком, которые относятся к промежуточному этапу на пути истинной малигнизации, но не обязательно превращаются в саркому. В практическом отношении важно учитывать, что при наличии множественных узлов опухоли пролиферативные изменения могут развиваться и быть обнаруженными не только в части узлов, но даже в отдельных участках одного из узлов опухоли [46].

Кроме того, в последнее время в литературе обсуждается два типа роста лейомиомы: «истинный», обусловленный пролиферацией гладкомышечных клеток, и «ложный» рост, связанный с повышенной фибриллообразовательной функцией гладкомышечных клеток и дегенеративными изменениями в узле опухоли. В ряде работ [47] высказывается точка зрения о том, что увеличение размеров матки при лейомиоме в 2/3 наблюдений у женщин репродуктивного возраста происходит за счет так называемого ложного роста и имитирует быстрый рост опухоли.

Рост узла миомы матки сопровождается обязательным увеличением массы миометрия т. е. гипертрофия миометрия имеется у всех больных миомой матки [48]. При этом степень гипертрофии гладкомышечных клеток миоматозной матки напрямую зависит от степени растяжения миометрия растущим узлом опухоли, т.е. связана с процессом растяжения гладкомышечных волокон, а также от содержания гладкомышечной ткани в узлах миомы, что напрямую связано с темпом роста миомы.

Г.А. Савицким [49] были изучены особенности иннервации и кровоснабжения интактного миометрия миоматозной матки. Большим изменениям подвергается нервная система гипертрофирующегося миометрия миоматозной матки. При гипертрофии миометрия во время роста миомы происходит нарастающий процесс «денервации» миометрия, заключающийся в усилении дегенеративных изменений как холинергических, так и адренергических нервных проводников и окончаний.

Своеобразным изменениям подвергается и сосудистая сеть миометрия при развитии миомы матки, причем в наибольшей степени это касается капиллярного звена кровообращения миометрия: полностью исчезает характерная для нормального миометрия архитектоника капиллярной сети – ее петлисто-ячеистый рисунок, капиллярная сеть становится бесформенной, хаотичной, появляется неравномерность заполнения сосудов кровью – одни переполнены кровью, другие – пустые, в них наблюдаются стазы, капилляры часто приобретают извилистый ход. По мере увеличения размеров матки, пораженной миомой, увеличивается частота обнаружения диффузного типа нарушений капиллярного кровообращения.

Таким образом, одним из основных итогов рассмотрения современных данных о морфогенезе лейомиомы матки следует считать представление о наличии довольно четкой зависимости между процессом роста и увеличения размеров опухоли и развитием многообразных изменений на системном и локальном уровнях.

Почти в каждой работе, посвященной изучению миомы матки, отмечается роль наследственных факторов в развитии данного заболевания [50]. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что миомы матки развиваются в результате соматических мутаций, которые проявляются в клетках миометрия [51]. Цитогенетический анализ тканей, вовлеченных в патологический процесс, показал, что не менее чем в 40-50% наблюдений миомы при кариотипическом анализе у пациенток обнаруживаются те или иные хромосомные аномалии, которые являются весьма специфическими для этого заболевания [52].

Цитогенетические исследования множественных миом, развивающихся в одной матке, показали наличие различных хромосомных изменений в разных узлах (молекулярный «портрет» каждого узла), что дает основание предполагать самостоятельное развитие отдельных опухолей [53]. Генетическая (хромосомная) гетерогенность опухолей объясняет наблюдаемые при миомах клинико-патологические различия, включая вариации размеров миоматозных узлов и различия реакции на гормональную терапию [54]. Термин "миома" отражает морфогенез заболевания. Гистологическое строение опухоли, определяемое соотношением в ней мышечных и соединительнотканных элементов, отражается в терминологии "фибромиома", "фиброма", "лейомиома" [55]. По гистогенезу и степени пролиферативной активности выделяют три формы опухоли: простая миома – развивающаяся по типу доброкачественной очаговой мышечной гиперплазии; пролиферирующая миома – отвечающая морфогенетическим критериям истинной доброкачественной опухоли миометрия; предсаркома – тип опухоли, характеризующийся наличием множественных очагов пролиферации миогенных элементов с признаками атипии, неоднородностью ядер клеток, появлением на отдельных участках многоядерных клеток с крупными гиперхромными ядрами. Клетки мышечных волокон пролиферирующей опухоли не атипичны, но в сравнении с простой миомой количество их на одной и той же площади значительно выше. В простой миоме митозы отсутствуют, в пролиферирующей опухоли и предсаркоме митотическая активность повышена, но соотношение числа нормальных и патологических митозов неодинаково. В пролиферирующей миоме количество патологических митозов не превышает 25%, в предсаркоме – 75% [56]. В то же время, есть данные, полученные на основании анализа большого материала, которые свидетельствуют о том, что ядерные аномалии в клетках миомы матки очень часто выявляются при появлении ишемических некрозов опухоли [57]. Один из важных моментов морфологической оценки миомы матки является анализ наличия быстрого роста опухоли [58]. В последнее время в медицинской литературе применительно к миоме матки появились термины "истинный" и "ложный" рост. Рост миомы матки расценивается как "истинный", если в его основе лежит пролиферация её гладкомышечных элементов, "ложный" – если увеличение объема опухоли связано с возникновением в её паренхиме дегенеративных изменений и отека [59].

Существует мнение, что увеличение размеров матки при миоме в 2/3 наблюдений у женщин репродуктивного возраста происходит за счет так называемого ложного роста и имитирует быстрый рост опухоли. Авторы отмечают, что увеличение размеров матки в подобных ситуациях связано с развитием в опухоли активного воспалительного процесса, с появлением в ткани мутного набухания, диффузных лимфоцитарных скоплений, развитием соединительной ткани [60]. Нередкое выявление у данного контингента больных активных форм оппортунистической инфекции (цитомегаловирусы, вирус герпеса, микоплазмы), а также изменений клеточного и гуморального иммунитета дало основание для высказывания предположений относительно участия инфекции в развитии подобных вторичных изменений в опухоли.

Итак, патогенез лейомиомы матки можно представить следующим образом: клетка предшественник, которая в дальнейшем даст клон клеток лейомиомы возможно образуется двумя путями. Первый связан с онтогенетическими нарушениями, второй – подразумевает возникновение соматической мутации уже зрелого миоцита. В итоге, мутантный миоцит подвергается воздействию сложного каскада факторов, вызывающих митоз мутантной клетки, что в свою очередь, вероятно, способствует распространению соматических мутаций.

К основным факторам, участвующим в инициации и поддержании роста лейомиомы относятся эстрогены, прогестерон и факторы роста. Между эстрогенами и прогестероном существует синергизм. Роль эстрогенов можно условно обозначить как «вспомогательную», в то время как, прогестерон, вероятно является ключевым митогеном для лейомиомы. Помимо этого, прогестерон, видимо, способствует росту лейомиомы, удлиняя интервал жизни клетки, путем защиты ее от апоптоза.

Факторы роста являются медиаторами действия половых гормонов, стимулируя пролиферацию клеток лейомиомы, а также вызывают продукцию и перестройку экстрацеллюлярного матрикса [61]. Ключевыми факторами роста в патогенезе лейомиомы матки являются EGF и IGF-I. Механизм их действия аутокринно/паракринный. Факторы роста способны оказывать свой эффект не зависимо от половых гормонов, что на определенных стадиях развития лейомиомы может указывать на возможность наличия автономности данного образования.

Возможность локальной продукции эстрогенов в лейомиоме и окружающем миометрии, также является важным фактором поддержания роста лейомиомы.

Таким образом, хотя до сих пор нет точного представления об этиологии и патогенезе лейомиомы матки, но уже сейчас накоплен достаточный материал, позволяющий изменить клинический и диагностический подход к этому заболеванию. На данный момент в стадии клинических испытаний находится препарат (пирфенидон), способный воздействовать непосредственно на факторы роста в лейомиоме матки, приводя к регрессии миоматозного узла, причем данный препарат не относится к гормональным средствам [62]. Важнейшей задачей является выявление доказательств связи развития лейомиомы матки с состояниями, часто ассоциированными с этим заболеванием, такими как акушерско-гинекологическая травма, инфекция и эндометриоз.