Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 1 (том 17) 2012

При всем многообразии форм клинических течений синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и методов их лечения перед врачом неизменно стоит вопрос о выборе тактики ведения в зависимости от тех или иных проявлений заболевания. Не выработан четкий дифференцированный подход к ведению пациенток данной категории.

По мнению многих авторов, тактика лечения больных с СПКЯ зависит от патогенетических механизмов развития заболевания и жалоб больных. Длительное время лечение синдрома было направлено на восстановление менструальной и генеративной функции. В настоящее время ясно, что немаловажным является выявление и лечение метаболических нарушений, ухудшающих качество жизни пациенток с СПКЯ [1].

Ожирение

Снижение массы тела у больных с ожирением и синдромом поликистозных яичников может использоваться как первый этап лечения для нормализации массы тела с последующим назначением патогенетической терапии [2].

В настоящее время имеются большие возможности для проведения терапии ановуляторных нарушений, однако в гинекологической практике часто не учитывается, что при лечении практически всех заболеваний, сопровождающихся или причиной которых является ожирение, основным или первым этапом лечения больных должна быть диагностика этиологии избыточной массы тела [3, 4]. Как метаболические, так и репродуктивные нарушения усиливаются ожирением и первой линией терапии для пациенток с избыточным весом и ожирением является модификация питания и образа жизни [5, 6]. Контроль веса и его снижение является важной частью лечение пациенток с СПКЯ [7].

При центральном же типе ожирения ввиду наличия сопровождающих его метаболических нарушений, сопряженных с повышенным риском развития атеросклероза, сахарного диабета, сердечнососудистой патологии, коррекция веса является обязательной [1]. В первую очередь желательно уменьшить суточное количество употребляемой пищи, особенно жира, и увеличить затраты энергии. Для достижения значимого снижения веса энерготраты должны превышать энергопоступление на 500-1000 ккал. Существует большое количество разнообразных диет, однако наиболее приемлемой и наиболее эффективной до сих пор считается обычная низкокалорийная диета с ограничением энергетической ценности потребляемой пищи до 900-1200 ккал в сутки. Рекомендуемый состав суточного рациона в процентном соотношении такой: углеводной пищи – до 50%, белка – 15-20%, жиров – не более 30%. Нужно помнить, что с уменьшением потребления/всасывания продуктов снижается и поступление в организм витаминов и микроэлементов, необходимых для жизнедеятельности [8, 9].

Однако проблема не только в суточном калораже. Многие современные продукты обладают высокой энергетической ценностью при достаточно бедном составе. Пищевые продукты с использованием натуральных и синтетических стимуляторов аппетита увеличивают количество потребляемой пищи, не обеспечивая организм соответствующим химическим составом и не вызывая достаточно пролонгированного ощущения сытости. Поэтому через некоторое время закономерно вновь появляется чувство голода, и история повторяется. Поэтому в условиях соблюдения диеты рекомендуется прием преимущественно натуральной пищи с минимальным использованием консервантов и вкусовых добавок [9].

Необходимо отметить, что в современных методиках лечения ожирения приоритет отдается диетам и гипокалорийному питанию, которого человек должен придерживаться всю жизнь, иначе потерянные килограммы вернутся, и даже с избытком.

Проведение процедур, направленных на механическое разрушение жировых клеток, (мезотерапии, баночного массажа и др.) нередко осложняется усилением проявлений гиперандрогенных нарушений (таких как акне, себорея, алопеция). Поэтому более подходящими методами лечения ожирения наряду с использованием низкокалорийной диеты является медикаментозная терапия, в которой можно выделить несколько подходов.

Возможно воздействие на аппетит, предотвращающее попадание в организм излишнего количества пищи, стимуляция появления ощущения сытости, а также уменьшение всасывания уже поступивших нутриентов, изменение метаболизма веществ в тканях, повышение энергозатрат организма.

Доказательная база в отношении эффективности и безопасности применения средств для снижения веса имеется лишь для двух препаратов – сибутрамина и орлистата [6].

Препарат из группы антагонистов обратного захвата серотонина – сибутрамин угнетает обратный захват серотонина и норадреналина в синапсах, способствует задержке его элиминации. Накопленный серотонин оказывает тормозящее влияние на центр аппетита, пролонгируя ощущение сытости. Это приводит к уменьшению объема потребления пищи на 20%. Задержка обратного захвата норадреналина из синаптической щели способствует повышению термогенеза и увеличивает энерготраты. Этот препарат оказывает положительное влияние на резистентность к инсулину и не влияет на всасывание нутриентов.

По мнению Татарчук Т.Ф. и соавт., исходя из современного представления о патогенезе формирования и метаболическом профиле различных фенотипов ожирения, подход к их лечению должен также быть различным [9]. При гиноидном типе ожирения зачастую достаточной является модификация образа жизни: изменение пищевых привычек, увеличение физической активности и периодический мониторинг факторов риска и показателей метаболического профиля. Обязательна дозированная физическая нагрузка, так как в современном обществе отмечается общая тенденция к уменьшению физических затрат человека.

Другие авторы считают, что базисная терапия ожирения без медикаментозного лечения возможна у пациенток репродуктивного возраста с глютеофеморальным типом ожирения I степени при значении индекса инсулинорезистентности менее 2,83, содержания ТГ не превышающим 1,38 ммоль/л [10]. Тогда как пациенткам с глютеофеморальным типом ожирения I-II степени, индексом инсулинорезистентности более 2,83, уровнем лептина более 57 нг/мл, содержанием ТГ более 1,38 ммоль/л следует назначать Орлистат [10].

Это препарат угнетающий активность липопротеинлипазы поджелудочной железы и уменьшающий абсорбцию пищевого жира. Учитывая роль поступающего жира в его накоплении, Орлистат может стать препаратом выбора при высоком содержании жирной пищи в рационе пациентки либо склонности к повышению АД.

При неэффективности проводимого комплексного лечения в течение 3 мес. (ИМТ > 40 кг/м² или уменьшение массы тела менее чем на 10%) следует рассмотреть вопрос о проведении оперативного лечения [6].

Избыток жировой ткани устраняется различными хирургическими способами, к недостаткам которых относятся ряд послеоперационных осложнений, психологические изменения пациента перед операцией и т.д. Хирургическое лечение ожирения допустимо лишь в тех случаях, когда польза от вмешательства превышает операционный риск, который у людей с ожирением часто повышен. Важно помнить, что при отсутствии коррекции эндокринных и метаболических нарушений, сопровождающих ожирение, трудно получить стабильный эффект от хирургической процедуры. Поэтому оперативная коррекция фигуры обязательно должна сопровождаться нормализацией процесса питания и коррекцией факторов риска [9].

Наиболее перспективным является поиск неинвазивных, высокоэффективных методов лечения ожирения. К ним относят и обычный классический массаж, который в последние годы широко применяют в современной косметологии для моделирования фигуры. Однако из-за слабого возбуждения мотонейронов он не вызывает интенсивного возбуждения мышц, необходимого для мышечного стресса и активации гормонов, способствующих усиленному липолизу. Есть данные о более высоком эффекте контрастного массажа по сравнению с классическим [11].

До сих пор не понятно, почему у некоторых женщин сохраняется ановуляция при потере массы, а у других нет. Высказываются предположения, что для уменьшения инсулинорезистентности, снижения уровня андрогенов и восстановления овуляции необходима потеря именно внутриабдоминального жира [5]. При снижении массы тела более чем на 10% и отсутствии данных за инсулинорезистентность возможен переход к другому виду терапии.

Далее выбор тактики лечения зависит от жалоб больной. В случае, если основной жалобой является гирсутизм или другие дермопатии, то проводится терапия, направленная на лечение симптомов андрогенизации.

Гиперандрогения

Своевременная коррекция гиперандрогенных состояний предотвращает развитие висцерального типа ожирения, а при его наличии – способствует уменьшению централизации жира. По мнению некоторых авторов индукторы овуляции малоэффективны в условиях значительной гиперандрогенизации поскольку они не в состоянии угнетать гиперпродукцию андрогенов эндокринными железами. В таких случаях беременность иногда и наступает, но редко оканчивается рождением ребенка: возникает высокий риск невынашивания беременности на фоне гиперандрогении [12, 13].

Этиопатогенетически обоснованное лечение гиперандрогенных состояний (ГАС) должно включать использование препаратов, в состав которых входят антиандрогены, то есть блокаторы тканевых рецепторов андрогенных стероидов – тестостерона, дигидротестостерона, андростендиона. В литературе встречаются данные об использовании таких антиандрогенных препаратов, как ципротерона ацетат, финастерид, а также флутамид для лечения симптомов ГАС у женщин [12, 14]. В последнее время для лечения ГАС у женщин в клинической практике особенно интересно применение антиандрогена флутамид (флутафарм, флуцином, нифтолид), который не имеет никакой сопутствующей гормональной активности, является высокоселективным нестероидным блокатором андрогенных рецепторов [13, 15, 16, 17].

Для подавления синтеза андрогенов надпочечниками рекомендуют использовать глюкокортикоиды. Как правило ГК применяют у женщин, имеющих дефекты ферментных систем, регулирующих процессы стероидогенеза в надпочечниках (врожденная гиперплазия коры надпочечников) [14]. Относительно редко для подавления секреции андрогенов надпочечниками назначают ингибиторы стероидогенеза – метирапон, аминоглутетимид, митотан, кетоконазол. Их применение целесообразно только в случаях надпочечниковой гиперандрогении опухолевого генеза [14].

Если же на первый план выступают жалобы на нарушение менструального цикла и бесплодие, то терапия должна быть направлена на восстановление регулярного менструального цикла и фертильности. При неэффективности индукции овуляции в течение одного года целесообразно переходить к оперативным методам лечения.

Инсулинрезистентность

Выявление связи между гиперинсулинемией и яичниковой гиперандрогенией обусловило применение в схемах лечения СПКЯ препаратов, повышающих чувствительность периферических тканей к инсулину, так называемых инсулиновых сенситайзеров [14, 18]. Первоначально эти лекарственные средства предназначались для лечения сахарного диабета, с применять их для терапии СПКЯ начали относительно недавно. Основанием для включения этих препаратов в схемы индукции овуляции послужили результаты исследований. В ходе клинических испытаний было установлено, что снижение уровня циркулирующего инсулина приводит к снижению продукции тестостерона и в ряде случаев способствует наступлению овуляции даже без применения специфической стимулирующей терапии кломифеном или гонадотропинами [14].

На сегодняшний день самый большой опыт применения препаратов этой группы связан с использованием метформина. Он является производным бигуанидов, и его основное действие заключается в подавлении процессов глюконеогенеза в печени, а также в усилении утилизации глюкозы периферическими тканями. Назначение метформина пациенткам с СПКЯ способствует уменьшению продукции андрогенов в яичниках, снижению уровня инсулина а крови и восстановлению спонтанной и кломифен-индуцированной овуляции [19]. Несмотря на большое количество литературы о его положительном эффекте на репродуктивные, кожные и метаболические изменения, его эффективность остается доказанной только при нарушенной толерантности к глюкозе и истинном диабете [6].

Существует множество работ, посвященных использованию метформина для коррекции гормональных изменений, восстановлению овуляции и фертильности у больных с СПКЯ. Однако анализ представленных данных не дает ответа на основной вопрос – можно ли с помощью метформина излечить бесплодие у пациенток с СПКЯ? В большинстве работ, посвященных этому вопросу, авторы указывают на снижение уровней андрогенов и ЛГ, регистрируемое при лечении метформином, в ряде случаев отмечено кратковременное восстановление ритма менструаций и овуляции, в единичных случаях наступала беременность. Тем не менее, все положительные эффекты были связаны с потерей веса, которая в большинстве случаев обусловлена диспептическими явлениями на фоне приема метформина. Давно известно, что снижение веса на фоне диеты, физической нагрузки может приводить к нормализации гормональных параметров, восстановлению менструального цикла и наступлению беременности приблизительно у 15% пациенток с ожирением и СПКЯ. Скорее всего, это и есть пациентки с инсулинорезистентностью, а восстановление овуляции обусловлено снижением гиперинсулинемии. Мишневой Н.Г. после проведения исследований сделаны выводы: положительные эффекты метформина наблюдались только в случае потери веса у больных с ожирением; у женщин с СПКЯ и нормальной массой тела лечение метформином, несмотря на выявленную у них инсулинорезистентность было неэффективным; беременность наступала лишь у молодых пациенток с недлительным анамнезом заболевания. Автор рекомендовала использовать метформин для снижения веса и коррекции гормональных и метаболических нарушений у пациенток с СПКЯ, висцеральным типом ожирения и инсулинорезистентностью [20].

В другом исследовании использование метформина при нарушенной толерантности к глюкозе в течение 6 месяцев привело улучшению гормональных и метаболических параметров, снижению уровня АДМА и гомоцистеина независимо от ИМТ, тогда как использование КОК привело к увеличению АДМА и высокочувствительного СРБ и увеличению метаболического риска [21].

Авторы недавно выполненного рандомизированного контролируемого исследования указывают, что несмотря на широкое использование метформина при метаболических расстройствах у женщин с СПКЯ, нет убедительных доказательств, что он улучшает ответ на стимуляцию гонадотропинами. Они указывают, что его использование снижает риск синдрома гиперстимуляции, однако их исследование показало, что при использовании метформина риск плохого ответа на стимуляцию был выше. Они объяснили этот результат снижением внутрияичниковых андрогенов до уровня, который может отрицательно влиять на результат стимуляции [22]. Эффект метформина может быть положительным или отрицательным в зависимости от яичникового резерва и характеристик пациентки (ИМТ, возраст, базальный уровень ФСГ) [22].

Ввиду крайней противоречивости данных литературы об эффективности применения метформина при СПКЯ большой интерес представляет работа J.M. Lord и соавт., в которой был проведен систематический обзор и перекрестный анализ данных применения метформина при СПКЯ. В анализ было включено 13 исследований, в которые вошли 543 больных с СПКЯ. Было убедительно доказано, что частота достижения беременности увеличивается при применении комбинации метформина и кломифена по сравнению с одним кломифеном. Также было продемонстрировано, что метформин снижает содержание в крови инсулина натощак, артериальное давление и уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Однако не было обнаружено какого-либо влияния метформина на ИМТ и на соотношение окружность талии / окружность бедер [23]. Некоторые авторы рекомендуют медикаментозную терапию метформином у женщин с абдоминальным типом ожирения при ИМТ 35-39,9 кг/м², терапию метформином в сочетании с орлистатом – при ИМТ>40 кг/м² [10].

Другие авторы, проведя дополнительный анализ предыдущих РКИ с учетом возраста и соотношения ОТ/ОБ, пришли к выводу, что у прогноз наступления беременности у пациенток с СПКЯ при приеме метформина будет зависеть от этих двух показателей [24, 25]. Метформин оказался особенно эффективным у женщин старше 28 лет с высоким соотношением ОТ/ОБ, у пациенток моложе 28 лет эффект был негативным независимо от ОТ/ОБ, а в возрасте старше 28 лет и низком соотношении ОТ/ОБ эффект отсутствовал.

С середины 90-х годов только в зарубежной литературе опубликовано более 500 работ, посвященных использованию метформина при данной патологии. В большой части из них сообщается о его позитивном эффекте на регулярность цикла, частоту овуляций и фертильность, но только последние годы выполнено несколько адекватно организованных двойных слепых рандомизированных исследований с соответствующими конечными точками [26]. В более раннем мета-анализе показана эффективность метформина в лечении бесплодия [27]. Результаты самого последнего и наиболее качественного (включающего большое РКИ) дали возможность сделать другой вывод [28]. Хотя частота овуляций и беременностей повышалась (в сравнении с использованием только кломифена) при использовании сочетания метформина и кломифена, частота живорождений с добавлением метформина не изменилась [29, 30]. И хотя метформин отдельно может значительно повышать количество овуляций по сравнению с плацебо, не ясно является ли этот эффект независимым от сопутствующей потери массы тела [31]. Таким образом, авторы сделали выводы, что нет четких доказательств, что метформин отдельно или в сочетании, улучшает фертильность у женщин с СПКЯ [32]. В других недавних исследованиях показана эффективность метформина в снижении частоты синдрома гиперстимулыции яичников [33, 34]. Авторы обнаружили, что при использовании метформина в протоколе стимуляции хуже яичниковый ответ на гонадотропины, больше гонадотропинов надо использовать, меньше подходящих фолликулов, меньше собранных яйцеклеток, ниже пик эстрадиола, тогда как частота имплантаций, беременностей и родов была одинаковой [33].

В последнее десятилетие кроме метформина в схемах индукции овуляции применяется новый класс препаратов – производные тизолидиндиона. Клинические наблюдения показали, что их применение троглитазона у женщин, резистентных к кломифену, способстивует восстановлению цикла и наступлению беременности в 40% случаев [14, 35, 36]. Однако впоследствие в связи с высокой гепатотоксичностью препарат был изъят из клинической практики. В настоящее время в клинике используются другие производные тиазолидиндиона – розиглитазон и пиоглитазон [29, 37]. В некоторых исследованиях показано, что на фоне розиглитазона удается на 20% снизить уровень андрогенов и восстановить овуляцию у 77% женщин резистентных к стимуляции кломифеном [14, 38]. Аналогичный эффект оказывает и пиоглитазон [39]. Так же как и метформин, розиглитазон и пиоглитазон повышают чувствительность к инсулину и увеличивают потребление глюкозы тканями. Но их применение полностью исключает риск развития гипогликемии, что делает их безопасными в применении не только у больных СД, но и у лиц с признаками метаболического синдрома и у женщин, страдающих СПКЯ [14]. Полиглитазон имеет позитивный эффект на центральный тип ожирения у пациенток с СПКЯ, не влияя на другие клинические проявления [40].

Было проведено исследование по использованию d-инозитола (производного гречихи), которое показало высокую эффективность его как инсулинсенсетайзера, улучшающего метаболический профиль при СПКЯ [41]. Тем не менее, исход последовавшего за этим РКИ был противоположным, однако его результаты не были опубликованы [32].

Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 длительного действия, такие как эксенатид, улучшают гомеостаз инсулин / глюкоза и вызывают снижение массы тела. Его польза при СД второго типа доказана, тогда как практически нет данных об использовании его у женщин с СПКЯ [42], поэтому пока их широко не рекомендуют у молодых женщин с СПКЯ, у которых может наступить беременность [32].

Восстановление фертильности

Ограничение калоража, приведшее к потере как минимум 5% исходной массы тела может приводить к регуляции цикла и восстановлению овуляции [43]. Это может приводить к улучшению реакции на препараты, используемые для индукции овуляции, хотя данные по этому поводу очень противоречивы.

Для восстановления фертильности при СПКЯ в настоящее время существует два подхода. Первый заключается в применении гормональных препаратов, обеспечивающих фолликулогенез в яичниках с образованием одного или нескольких зрелых фолликулов и их овуляцию. С целью индукции овуляции используют кломифен, препараты человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ) и рекомбинантный ФСГ в сочетании с четырьмя агонистами и антагонистами ГнРГ (в различных схемах индукции овуляции) [44]. Эффективность консервативных методов достигает 50% [1]. По некоторым данным, при назначении кломифена удается восстановить овуляцию у 80% женщин, при этом беременность наступает приблизительно у 40% из них [14, 45].

Появились исследования, указывающие на преимущества назначения андрогенов, ЛГ или ингибиторов ароматаз перед стимуляцией овуляции [22].

Однако у некоторых пациенток с СПКЯ указанные схемы лечения не эффективны. Грищенко В.И. с соавт. считают, что использование орошений влагалища пациенток с эндокринным бесплодием газообразным оксидом азота с целью стимуляции овуляции является более эффективным, чем применение клостильбигита [1].

Оперативное лечение

Второе направление в лечении больных с СПКЯ – оперативные вмешательства на яичниках. Медики не рассматривают эти вмешательства как взаимоисключающие. Однако до сих пор возникают вопросы: как долго продолжать консервативную терапию? На каком этапе следует рекомендовать оперативное лечение? Какой вид воздействия на яичники является наиболее адекватным? Когда необходимо дополнительно назначать гормональное лечение, в частности индукторы овуляции и т.д.

В последние десятилетия было разработано более десяти оперативных вмешательств по поводу ПКЯ: клиновидная резекция яичников, демедулляция, дефляция, лазерная вапоризация, электропунктура и т.д. Целью любого оперативного вмешательства при СПКЯ является разрушение или удаление части яичника, продуцирующего андрогены, вследствие чего восстанавливаются нормальные взаимоотношения между центральными структурами и яичниками [1]. Ранее считалось, что яичник обладает большой регенераторной способностью и может принимать прежнюю форму и величину без образования рубцовой ткани и с сохранением своей функции даже при удалении 5/6 его объема. В настоящее время эти представления изменились. Доказано, что хирургическая травма не столь безопасна и может снижать функциональную активность яичника вплоть до ее полного подавления [1].

Некоторые авторы отмечают, что нецелесообразно проводить какие-либо лечебные мероприятия (консервативные или оперативные) без решения проблемы бесплодия. По данным многих авторов, оперативные вмешательства на яичниках при СПКЯ имеют кратковременный эффект, а консервативные вообще направлены только на наступление беременности. В связи с этим не оперативные, ни консервативные методы не позволяют излечить больную с СПКЯ полностью [1].

Профилактика нарушений здоровья

Несмотря на достаточно высокую суммарную эффективность различных методов стимуляции овуляции (80–85%) в восстановлении репродуктивной функции у пациенток СПКЯ, большинство практикующих врачей отмечают рецидив клинической симптоматики. В основном рецидив наблюдается у пациенток, которые реализовали генеративную функцию при использовании консервативных методов лечения, а также после каутеризации ПКЯ.

Поэтому после родов необходима профилактика рецидива СПКЯ, что важно с учетом риска развития гиперпластических процессов эндометрия и отдаленных последствий инсулинорезистентности – сердечнососудистых заболеваний, инсулинозависимого сахарного диабета. С этой целью наиболее целесообразно назначение КОК, предпочтительнее монофазных. Прогестагенный компонент КОК снижает синтез Гн-РГ гипоталамусом, как следствие продукцию гонадотропинов гипофизом (ЛГ и ФСГ), что приводит к снижению продукции андрогенов в яичниках. В свою очередь этинилэстрадиол, входящий в состав КОК повышает синтез ССГ в печени, снижая, таким образом, содержание свободного биологически активного тестостерона в крови [14].

Кроме того, прогестагенный компонент оказывает благоприятное действие на эндометрий, предотвращая развитие гиперпластических процессов. Предпочтение стоит отдавать препаратам III поколения, содержащим прогестагены с выраженным антигонадотропным и антиандрогенным действием [1].

Кроме того КОК применяют с целью подавления выработки андрогенов яичниками [14]. Значительно реже с этой целью используют агоносты рилизинг-фактора ЛГ в сочетании с эстрогенами [14].

Применение таких КОК также приводит к уменьшению сальности кожи, акне и роста волос [14, 45]. В последние годы представлены исследования о целесообразности пролонгированного режима приема КОК, поскольку при циклическом режиме в период отмены КОК восстанавливается гонадотропная функция, а, следовательно, рост фолликулов и синтез половых стероидов. При использовании КОК в непрерывном режиме имеет место более стойкое торможение секреции гонадотропных и яичниковых гормонов. В исследовании Ruchhoft с соавт. было показано, что при использовании Марвелона в пролонгированном режиме (63 активные таблетки с последующим 7-дневным перерывом) наблюдается более выраженное снижение ФСГ, стойкое подавление ЛГ и тестостерона, сходное с применением аГнРГ [45].

У женщин в пери- и постменопаузе при отсутствии противопоказаний и факторов риска желательно назначение заместительной гормональной терапии, способствующей восполнению эстрогенного дефицита и коррекции относительной гиперандрогении. Доказано, что назначение заместительной гормональной терапии приводит к снижению или стабилизации веса и уменьшению централизации жира [46, 47].

При выявлении симптомов нарушенного липидного метаболизма с целью профилактики атеросклероза показаны статины (при гиперхолестеринемии) или фибраты (при гипертриглицеридемии) [48, 49].

Таким образом, проведенный обзор литературы показал, что:

1. Лечение является симптоматическим, оно направлено на коррекцию клинических проявлений и восстановление фертильности.
2. На эффективность лечения могут оказывать влияние разные факторы.
3. Разработанные терапевтические подходы касаются в основном женщин с абдоминальным ожирением, тогда как нет данных насколько они эффективны при глютеофеморальном типе отложения жира.