Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 1 (том 17) 2012

Для фармакологии при беременности в связи с особыми метаболическими перестройками очень важными являются препараты прямого гепатозащитного действия. В арсенале современных гепатопротекторных средств в связи с практическим отсутствием противопоказаний и незначительным числом побочных эффектов одно из ведущих мест по объему занимают препараты растительного происхождения.

Гепатопротекторные препараты бывают на основе расторопши пятнистой, артишока полевого и куркумы длинной. В целом показаниями к применению препаратов на основе растительного сырья являются острые и хронические гепатиты, состояние после перенесенного токсического гепатита, профилактика токсических поражений печени, в том числе ксенобиотиками (алкоголем, лекарственными препаратами и др.), дистрофия и жировая инфильтрация печени, цирроз печени.

Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши пятнистой

Все гепатопротекторные препараты содержат в своем составе смесь изомерных флавоноидов (фенилхроманонов) плодов растения расторопши пятнистой и остропестрой (Silybum marianum L.) семейства сложноцветных. Свойства расторопши пятнистой (молочного чертополоха) известны более 2000 лет. Еще в Древнем Риме ее использовали для лечения различных отравлений. Основным .компонентом экстракта плодов этого растения является силимарин. Последний, как было установлено в 1968 г., представляет собой смесь трех изомерных соединений – силибинина, силикристина и силидианина в соотношении 3:1:1, среди которых силибинин является основным компонентом и определяет фармакологические свойства содержащих его препаратов: мембранопротекторные, антиоксидантные и метаболические (усиление синтеза белка, нормализация обмена фосфолипидов).

Флавоноид силибинин оказывает гепатопротекторное и антитоксическое действие, стимулирует синтез белков и фосфолипидов в поврежденных гепатоцитах. За счет фенольной структуры силибинина он способен связывать свободные радикалы и прекращать процесс пероксидного окисления липидов (и тем самым – дальнейшее разрушение клеточных структур) и, кроме того, тормозить образование малонового диальдегида и повышенное поглощение кислорода. За счет блокирования мест связывания токсинов или транспортных систем препятствует их проникновению в гепатоцит, в частности, ядов грибов бледной поганки. При алкогольных поражениях печени гепатопротекторное действие гепатофалькпланта обусловлено блокадой выработки ацетальдегида и связыванием свободных радикалов, что способствует также сохранению запасов глутатиона, играющего важную роль в печеночной дезинтоксикации ксенобиотиков. Метаболическое действие силибинина проявляется в стимуляции синтеза РНК и фосфолипидов в клетках печени, нормализации ее липотропной функции. Стимуляция синтеза белка способствует регенерации ткани печени. Производные силимарина проявляют также иммуномодулирующее действие.

Силибинин абсорбируется в пищеварительном канале, до 90% концентрируется в печени, где происходит его биотрансформация путем конъюгации. Силибинин включается в энтерогепатическую циркуляцию, экскретируется с желчью в кишечник, где 50% его повторно всасывается, не кумулирует. Период полувыведения силибинина составляет 6 ч. Выделяется из организма преимущественно с желчью в виде глюкуронидов и сульфатов.

Фармакокинетика силимарина и его составляющих

После приема внутрь максимальная концентрация силимарина в плазме крови достигается через 30 мин, препарат связывается с белками плазмы крови. Его биотрансформация происходит в печени. Более 80% силимарина выделяется с желчью в виде глюкуронидов и сульфатов. Максимум выделения с желчью достигается через 2 часа. До 40% выделившегося с желчью силимарина вновь реабсорбируется, в результате этого создается печеночный круговорот. Период полувыведения составляет 5,5-6 часов.

Гепатопротекторное действие силимарина обусловлено его антиоксидантным, мембраностабилизирующим и стимулирующим репаративные свойства печеночных клеток. Ведущим механизмом повреждения гепатоцитов при действии токсинов экзогенного и эндогенного происхождения является избыточное накопление свободных радикалов и продуктов пероксидного окисления липидов. Силимарин превращает свободные радикалы в нетоксичные формы, препятствует накоплению гидропероксидов липидов, тем самым уменьшает степень повреждения клеточных мембран гепатоцитов. Стабилизируя ее, силимарин замедляет поступление в них токсических продуктов метаболизма. Препарат способствует снижению уровня трансаминаз в сыворотке крови, уменьшает степень жировой дистрофии печени, нормализует ее липотропную функцию. Силимарин увеличивает активность РНК-полимеразы гепатоцитов, синтез белка и способствует регенерации ткани печени. Таким образом препарат нормализует функцию печени при различных острых и хронических патологических состояниях.

На основе экстракта плодов расторопши пятнистой создано множество препаратов. Приводим основные из них.

Гепатопротекторный препарат силибинин по химической структуре представляет собой 3,5,7-тригидрокси-2-[3-(4- гидроси-3-метоксифенил)-2-гидроксиметил-1,4-бензодиоксан-6-ил]-хроманон. При его приеме улучшается общее состояние пациентов с заболеваниями печени, уменьшается количество субъективных жалоб, препарат нормализует лабораторные показатели (активность трансаминаз, γ-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, уровень билирубина). Длительное применение достоверно увеличивает процент выживаемости больных, страдающих циррозом печени. Выпускается силибинин в таблетках, драже и капсулах. Режим приема и дозы устанавливают индивидуально. Взрослым назначают по 70- 140 мг силибинина 2-3 раза в день.

Показания к применению: токсические повреждения печени (алкоголизм, интоксикация галогенсодержащими углеводородами, соединениями тяжелых металлов, лекарственные поражения печени) и их профилактика; хронический гепатит, цирроз печени (в составе комплексной терапии); состояния после инфекционного и токсического гепатитов, дистрофия и жировая инфильтрация печени; коррекция нарушений липидного обмена.

Противопоказания: гиперчувствительность.

Побочные эффекты: изредка – диарея, аллергические реакции.

Силибор также представляет собой сумму флавоноидов из плодов расторопши пятнистой. Проявляет гепатопротекторные свойства, обладает антиоксидантной активностью, стимулирует синтез белка, нормализует обмен фосфолипидов.

Показания к применению: гепатит, цирроз печени. Назначают силибор ежедневно внутрь, до еды, по 40-80 мг 3 раза в сутки. Продолжительность лечения – 1-2 мес. Курс лечения можно продлить до 3-6 мес или повторить (через 1-2 мес.). Препарат обычно хорошо переносится, в редких случаях возможны кожные аллергические реакции, тогда препарат отменяют.

Близкие по составу и действию лекарственные средства, содержащие силимарин, силибинин и экстракт плодов расторопши пятнистой, производятся и зарегистрированы в разных странах под различными торговыми названиями: гепарсил (концерн "Стирол", Украина), карсил ("Medica", Бельгия; "Pharmachim Holding EAD", Болгария), дарсил ("Дарница", Украина), легалон и легалон-35, ("Madaus", Германия), лепротек ("Zdravlje Pharmaceutical", Югославия), натуркарсевт ("Bulgarian Rose-Sevtopolis", Болгария), Росилимарин (Росия), силибор ("Здоровье", Украина), силегон ("Biogal SA", Венгрия), силимар ("Вилар", Россия), силимар (таблетки 0,1 г), силимарин ("CT-Arzneimittel Chemishe Tempelchof GMBH", Германия), Силимарин-Гексал® ("Sandoz", Швейцария), Силимарина СЕДИКО, Сиромин ("LEK", Словения); а также Apihepar, Dorogan, Duricol, Hepadestal, Laragon, Silarine, Silgen, Silibancol, Somatron и другие.

Силимарин-Гексал® также относится к гепатопротекторам растительного происхождения и выпускается в виде капсул по 172 мг. Одна капсула содержит сухой экстракт (60-70:1) из плодов расторопши пятнистой в количестве 242,8-285,7 мг, что эквивалентно 172-173 мг силимарина.

Свойства препарата обусловлены наличием в его составе экстрактивных веществ, выделенных из плодов расторопши пятнистой: силибинина, силидианина, силикристина и других производных флавонола.

Показания к применению: хронические воспалительные заболевания печени, токсические поражения печени.

Назначают внутрь по 1 твердой капсуле 1-2 раза в сутки. Принимают после еды, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Обычный курс лечения составляет 3 мес., хотя, в общем, длительность лечения не ограничивается.

Противопоказания: повышенная чувствительность к его компонентам и возраст до 12 лет.

Побочные эффекты: очень редко отмечаются реакции повышенной чувствительности, такие как экзантема, усиление диуреза, диарея.

Силегон, активным действующим началом которого также является силимарин, обладает выраженным гепатопротекторным и антитоксическим действием, тормозит проникновение токсинов в клетку печени, а также вызывает физико-химическую стабилизацию мембраны гепатоцитов и предотвращает выход из клетки ферментов и других веществ. Антиоксидантный эффект препарата обусловлен взаимодействием активного вещества со свободными радикалами в печеночных клетках и преобразованием их в менее токсичные соединения. После приема медленно всасывается в пищеварительном тракте (период полуадсорбции – 2,2 ч). Не накапливается в организме, выделяется преимущественно с желчью. Выпускается в драже по 0,07 г.

При тяжелых поражениях печени применяют по 2 драже 3 раза в день, затем по 2 драже 2 раза в день. В менее тяжелых случаях и для поддерживающей терапии достаточно 1-2 драже 3 раза в день. Драже принимают, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости.

Показания к применению: острый гепатит, комплекс поддерживающей терапии при хронических заболеваниях печени и циррозе.

Побочные эффекты: изредка – послабляющее действие.

Гепарсил – комплексный препарат, содержащий силимарин, силибинин и экстракт плодов расторопши, обладает гепатопротекторным и антитоксическим действием, тормозит проникновение токсинов в гепатоциты и стабилизирует клеточную мембрану. Антиоксидантный эффект препарата обусловлен взаимодействием силибинина со свободными радикалами в печени и преобразованием их в менее токсичные вещества. Ускоряет репарацию клеток печени. Препарат выпускается в капсулах по 0,07 г и применяется по 2 капсулы 3 раза в день, затем по 1 капсуле 2-3 раза в день (при тяжелых поражениях печени). В менее тяжелых случаях и для поддерживающей терапии рекомендуется принимать по 1-2 капсулы 3 раза в день после еды, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости.

Показания к применению: острые и токсические гепатиты, поддерживающая терапия при хронических заболеваниях печени и циррозе.

Побочные эффекты: изредка – послабляющее действие.

Легален является суммарным гепатопротекторным препаратом, содержащим силимарин, силибинин и экстракт плодов расторопши пятнистой. Применяется при острых (токсических) гепатитах, для поддерживающей терапии при хронических заболеваниях и циррозе печени. Выпускается в виде драже и капсул (легалон-70), содержащих по 0,07 г силимарина, не менее чем 0,03 г силибинина в 0,09 г экстракта плодов расторопши пятнистой, с удвоенным содержанием активных компонентов (легалон-140), а в последнее время – также капсул легалон-35 с соответственно уменьшенным их содержанием. При тяжелых поражениях печени назначают легалон-140 сначала по 1 капсуле 3 раза в день, затем по 1 капсуле 2 раза в день. В менее тяжелых случаях применяют легалон-70. Драже и капсулы принимают внутрь, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости.

Побочные эффекты: препарат обычно хорошо переносится, изредка наблюдается послабляющее действие.

В последнее время для внутривенных инфузий разработан препарат Legalon-SIL, являющийся производным силибинина (дигидросукцината натриевая соль) и в Украине на данный момент не зарегистрированный. Предлагается для применения при токсических поражениях печени, вызванных ядовитыми грибами, в первую очередь, бледной поганкой.

Существует и диетическая добавка к пище, содержащая 80% силимарина и силибинин – Милк Тистл (Силимарин) ("Альтера Холдинг", Россия). Может применяться при вирусном и алкогольном гепатите, циррозе печени, поражении печени в результате отравления химическими веществами, при нарушении целостности гепатоцитов и снижении функциональной активности печени под действием некоторых лекарственных препаратов, а также в качестве защитного средства при работе с вредными веществами, в неблагоприятной экологической обстановке, при интенсивных физических нагрузках. Как диетическую добавку рекомендуется принимать по 1 капсуле 2 раза в день во время еды.

Гепабене-Ratiopharm представляет собой капсулированный препарат, содержащий комбинацию 0,1 г экстрактов плодов расторопши пятнистой и 0,275 г экстракта дымянки лекарственной. Оказывает желчегонное, гепатопротекторное и спазмолитическое действие.

Фармакокинетика силимарина и силибинина описана ранее. Основным действующим веществом дымянки лекарственной является производное фумаровой кислоты – алкалоид протопин (фумарин), который регулирует выработку и отток желчи. Протопин нормализует как слишком слабое, так и повышенное желчевыделение, снижает спазм сфинктера Одди, нормализует моторную функцию желчевыводящих путей при их дискинезии, а также восстанавливает дренажную функцию желчевыводящих путей, предупреждая развитие застоя желчи и образование конкрементов в желчном пузыре.

Показания к применению: профилактика и лечение заболеваний желчного пузыря, дискинезии желчевыводящих путей, хронического гепатита и токсических поражений печени, а также постхолецистэктомический синдром.

Гепабене обычно назначают по 1 капсуле 3 раза в сутки, но не более 6 капсул. При ночном болевом синдроме рекомендуют дополнительный прием 1 капсулы перед сном. При необходимости суточную дозу препарата повышают до максимальной (6 капсул в 3-4 приема). Курс лечения – не менее 3 мес. Капсулы принимают во время еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Противопоказания: острые воспалительные заболевания печени и желчных протоков, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные эффекты: возможно послабляющее действие, увеличение диуреза, аллергические реакции.

В состав комбинированного растительного препарата гепатофальк-планта, наряду с экстрактом расторопши пятнистой, входят экстракты чистотела большого и турмерика яванского, что расширяет спектр фармакологического действия этого гепатопротекторного и желчегонного средства. Флавоноид силибинин, содержащийся в расторопше пятнистой, оказывает гепатопротекторное и антитоксическое действие; стимулирует синтез белков и фосфолипидов в поврежденных гепатоцитах, стабилизирует мембраны клеток печени и, вступая с ними в биохимическое взаимодействие, предотвращает потерю составных компонентов клетки (в том числе, трансаминаз). За счет фенольной структуры силибинин способен связывать свободные радикалы и прекращать процесс пероксидного окисления липидов и дальнейшее разрушение клеточных структур. Тормозит образование малонового диальдегида и повышенное поглощение кислорода. За счет блокирования мест связи токсинов или транспортных систем препятствует их проникновению в гепатоцит (в частности, ядов грибов бледной поганки). Стимулируя РНК-полимеразу, силибинин увеличивает синтез структурных и функциональных белков и фосфолипидов, ускоряет регенерацию поврежденных гепатоцитов. При поражениях печени гепатопротекторное действие обусловлено также связыванием свободных радикалов (последнее способствует сохранению запасов глутатиона, играющего важную роль в печеночной дезинтоксикации ксенобиотиков). Алкалоид хелидонин чистотела большого, входящего в состав гепатофальк-планта, обладает аналгетическим, спазмолитическим (папавериноподобным) и желчегонным действием. Куркурин – активное вещество турмерика яванского seu куркумы яванской (желтокорешковой) – оказывает желчегонное и противовоспалительное действие; снижает содержание в желчи холестерина; обладает противомикробной активностью в отношении золотистого стафилококка, сальмонелл, микобактерий туберкулеза. Выпускается препарат в капсулах. Показания к применению: хронический холецистит, холангит, диспепсический синдром после операции на желчевыводяших путях, дискинезия желчевыводящих путей, жировая дистрофия печени, острые и хронические гепатиты, цирроз печени.

Применяют гепатофальк-планта внутрь, перед приемом пищи, не раскусывая, запивая небольшим количеством жидкости. В начале лечения или в тяжелых случаях назначают по 2 капсулы 3 раза в сутки (не более 2 нед); для поддерживающего лечения или в легких случаях – по 1 капсуле 3 раза в сутки. Курс лечения – 1-3 мес., повторное назначение возможно через 1-3 мес.

Противопоказания: гиперчувствительность, хроническая почечная недостаточность, печеночная кома, обтурационная желтуха, эмпиема желчного пузыря, паралитическая кишечная непроходимость.

Побочные эффекты: могут развиваться аллергические реакции; при длительном применении – диспепсия, гастралгия, диарея, нарушения со стороны ЦНС.

Гепатопротекторные препараты, которые содержат в своем составе силимарин и комплекс витаминов группы В, также включают в себя сходные по составу и действию левасил (в Украине не зарегистрирован) и симепар.

В состав левасила (Brown&Burk Pharmaceutical Limited, Индия) входят силимарин, тиамин (вит. В,), рибофлавин (вит. В.,), пиридоксин (вит. В6), ниацинамид (вит. В5) и цианокобаламин (вит. В12). Выпускается препарат в капсулах.

Левасил (Левасил™-140) оказывает гепатопротекторное действие, что обусловлено его способностью стабилизировать проницаемость мембран гепатоцитов благодаря ингибированию процессов свободнорадикального окисления, 5- липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты и торможению синтеза лейкотриена В2. Препарат способствует регенерации клеток печени, восстанавливает нормальную ультраструктуру гепатоцитов, задерживает дегенерацию митохондрий, увеличивает синтез белка и угнетает фибриногенез. Левасил проявляет гипохолестеринемическое действие, снижая синтез холестерина гепатоцитами и предупреждая пероксидное окисление липопротеинов низкой плотности, защищает клетки печени от негативного влияния токсических метаболитов и обладает онкопротекторным эффектом.

Терапевтическое действие силимарина как компонента левасила усиливается наличием в составе препарата витаминов группы В, которые принимают участие в белковом и углеводном обмене, ускоряют процессы восстановления пораженных гепатоцитов, улучшают дезинтоксикационную функцию печени и восполняют в организме дефицит витаминов этой группы, который наблюдается при заболеваниях печени.

Показания к применению: хронические гепатиты различного генеза, в том числе токсические (медикаментозные отравления, алкогольное и радиационное поражение печени), цирроз печени, жировая инфильтрация печени, вирусный гепатит, заболевания кожи (дерматит, псориаз), в комплексном лечении при назначении антибиотиков, химиотерапии; при несбалансированном питании, курении, диспепсии.

Побочные эффекты: возможны аллергические реакции (высыпание на коже, зуд, крапивница), диарея.

Препарат Симепар ("Mepha") выпускается в капсулах, содержащих 70 мг силимарина. Кроме того, в состав препарата входит комплекс витаминов, включающий тиамина гидрохлорид (4 мг), рибофлавин (4 мг), никотинамид (12 мг), пири-доксина гидрохлорид (4 мг), кальция пантотенат (8 мг), цианокобаламин (1,2 мкг) и некоторые микроэлементы.

Витамины, входящие в состав препарата, выполняют функцию коферментов в различных реакциях углеводного и белкового обмена. Витамин В2 и никотинамид принимают участие в регуляции окислительно-восстановительных процессов, витамин В6 является основной частью простатических групп разных ферментов и коферментов и играет важную роль в процессах метаболизма углеводов и жиров. Витамины группы В ускоряют восстановление поврежденной паренхимы печени и за счет этого усиливают ее детоксикационную функцию. При гепатопатиях существенно уменьшается способность печени к накоплению витаминов группы В, что приводит к развитию их дефицита в организме и самой печени. Применение симепара способствует устранению этого дефицита и нормализует обмен веществ.

После приема симепара более 80% его выводится с желчью в виде глюкуронидов и сульфатов. В результате расщепления кишечной микрофлорой до 40% выделившегося с желчью силимарина реабсорбируется и включается в кишечно-печеночную рециркуляцию. Период выведения силибидина – приблизительно 24 ч, при этом 20-40% принятой дозы поступает в желчь и только 3-7% выводится с мочой.

Данный гепатопротекторный препарат назначают по 1 капсуле 3 раза в сутки. При длительном применении дозу можно снизить до 1-2 капсул в сутки. Капсулы принимают после еды, не разжевывая, с небольшим количеством воды.

Показания к применению: хронический гепатит, состояние после инфекционного или токсического гепатита, дистрофия и жировая инфильтрация печени; комплексное лечение цирроза печени, профилактика токсических, химических поражений печени (алкоголь, лекарственные препараты).

Противопоказания: повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; возраст до 12 лет.

Побочные эффекты: очень редко возможно обострение существующих вестибулярных нарушений; облысение, диспепсические расстройства и появление аллергических реакций (сыпь, зуд, покраснение кожи, ринит, конъюнктивит)