Журнал «Травма» Том 14, №2, 2013

Остеопороз — одно из наиболее распространенных заболеваний, частота которого повышается с возрастом. Во всем мире более 200 млн человек страдают остеопорозом [1, 2]. Тяжелые осложнения остеопороза — остеопоротические переломы проксимального отдела бедра, позвоночника, костей предплечья и др. относят к низкоэнергетическим, в основном они происходят при падении человека с высоты роста. Несмотря на совершенствование диагностической техники и имеющихся эффективных программ профилактики и лечения остеопороза, около 75 % пациентов не лечатся, хотя адекватная медикаментозная терапия с позиции доказательной медицины снижает риск переломов от 30 до 60 % [3].

Вторая половина XX века ознаменовалась созданием новой группы препаратов — бисфосфонатов, рекомендованных для лечения остеопороза и других метаболических заболеваний. Бисфосфонаты широко используются в лечении постменопаузального остеопороза, характеризующегося прогрессивной потерей губчатой кости, связанной с дефицитом эстрогенов, который проявляется прямым и непрямым воздействием на костную ткань (рис. 1). Прямое действие при недостатке эстрогенов связано с нарушением остеобластической функции — пула остеобластов и их метаболической активности, что приводит к снижению формирования кости. Увеличение активности остеокластов сопровождается повышением резорбции кости. Это способствует нарушению баланса костного ремоделирования. Непрямой эффект эстрогенов связан со снижением абсорбции кальция и повышением биосинтеза паратгормона. Суммарное действие этих факторов приводит к снижению костной массы.

Бисфосфонаты супрессируют резорбцию кости, снижают уровень костного метаболизма, увеличивают минеральную плотность костной ткани (МПКТ), прочность структуры и качество кости, что снижает риск переломов. В Украине зарегистрировано несколько бисфосфонатов — алендронат, ризендронат, памидронат, ибандронат и золендронат, три из которых — памидронат, ибандронат и золендронат — относятся к группе аминобисфосфонатов.

Механизм влияния. Азотсодержащие бисфосфонаты характеризуются высокоселективным действием на костную ткань, отличаются от других бисфосфонатов более выраженным влиянием на остеокласты и остеолиз [5–7]. Отличительной особенностью бисфосфонатов этого класса является наличие нитратной группы. Широкие клинические перспективы имеет ибандронат (препарат Бонвива^®).

Антирезорбтивный эффект ибандроната как представителя бисфосфонатов имеет сходный механизм действия с другими азотсодержащими бисфосфонатами и направлен на снижение костного ремоделирования путем угнетения резорбции кости [8]. Структурная формула ибандроната представлена на рис. 2.

Ибандронат после введения в организм накапливается на поверхности кости. Его селективное действие основывается на высокой аффинности бисфосфонатов к гидроксиапатиту, минеральной составляющей матрикса костной ткани. Бисфосфонат распределяется по поверхности кости, но наиболее высокая концентрация препарата обнаруживается в очагах резорбции. Основной механизм влияния ибандроната на костную ткань заключается в подавлении активности остеокластов и, соответственно, проявляется снижением резорбции костной ткани. Ибандронат захватывается остеокластами и разрушает их цитоскелет, что сопровождается нарушением подвижности этих клеток и их неспособностью прикрепиться к кости и выполнить функцию резорбции [5, 9]. Под воздействием ибандроната снижается биосинтез и секреция лизосомальных ферментов, подавляется активность протонового насоса. Потенциальные возможности ибандроната в резорбции кости значительно превышают таковые алендроната, памидроната и хлородроната [10].

Отличительной особенностью азотсодержащих бисфосфонатов, в том числе и ибандроната, является блокирование биосинтеза ферментов мевалонатного пути посредством ингибирования фарнезилсинтетазы, важной составляющей для продукции холестерола и изопреноидных липидов [11, 12]. Как результат, имеет место редукция липидов, которые осуществляют пренуляцию ГТФазы, необходимой для организации цитоскелета и везикулярного движения в остеокластах, что приводит к нарушению их функции [13]. Характерной особенностью бисфосфонатов является снижение формирования клеток­предшественников остеокластов, а также нарушение белковых молекул, что ведет к апоптозу зрелых клеток.

Анаболическое действие ибандроната. Азотсодержащие бисфосфонаты стимулируют дифференцировку остеобластов, в то время как бисфосфонаты, не содержащие нитрогенной группы, оказывают слабое влияние на этот процесс [14]. Достоверно установлено, что ибандронат расширяет дифференцировку остеобластов путем повышения экспрессии генов Dlx5, Runx2, OCN, MSX1 и MSX2 [15]. Кроме того, бисфосфонаты ингибируют апоптоз остеоцитов и остеобластов [14, 16].

Ибандронат не метаболизируется. Были проведены исследования как в культуре клеток печени, так и на животных. Доказано, что даже повышение концентрации ибандроната в 1000 раз по отношению к клинически рекомендованным дозам не нарушает изоформы цитохрома Р450 [17]. В целом подобное свойство присуще и другим бисфосфонатам [18].

При применении бисфосфонатов одним из актуальных вопросов является перспективность их прерывистого использования. Для доказательства были проведены исследования на овариэктомированных животных: крысах, собаках и обезьянах [19, 20]. Было выявлено, что интермиттирующий прием препарата способствует сохранению показателей минеральной плотности и повышает качество костной ткани, что было выявлено при морфометрическом исследовании.

Клинические результаты лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом показали, что таблетированная форма ибандроната эффективно ингибирует резорбцию кости, увеличивает минеральную плотность и снижает маркеры костного метаболизма [21, 22].

Клиническая эффективность ибандроната была подтверджена данными многоцентровых исследований по изучению его влияния на минеральную плотность костной ткани, качество кости, риск развития переломов и переносимости препарата. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом одногодичном исследовании MOBILE (Monthly Oral iBandronate In LadiEs) была дана оценка влияния различных доз ибандроната при частоте приема 1 раз в месяц (150 мг) и при ежедневном приеме (2,5 мг) [23]. В двухлетнем исследовании выявлено, что в обоих случаях имело место повышение минеральной плотности тел позвонков и снижение маркеров костного метаболизма через 3 мес. после приема. Низкий уровень маркеров резорбции сохранялся на протяжении двух лет лечения. В продолжение исследования (трехлетний период) пациентки получали перорально 100 мг (n = 359) или 150 мг (n = 360) ибандроната [24]. После одного дополнительного года лечения установлено, что у пациентов, получавших 150 мг ибандроната ежемесячно, средняя МПКТ поясничного отдела позвоночника повышена на 7,6 % (по сравнению с исходной), а у пациентов, получавших 100 мг в месяц, — на 6,4 % (по сравнению с исходной). Через 3 года в обеих группах пациенток зафиксировано увеличение суммарной минеральной плотности в области проксимального отдела бедренной кости по сравнению с исходной (3,4 % — 100 мг и 4,1 % — 150 мг). Сывороточный C­телопептид альфа­цепи коллагена I типа значительно снизился в течение периода лечения, что также свидетельствует о замедлении процесса резорбции.

В последующем исследование MOBILE было про­длено (MOBILE LTE) до 5 лет [23]. Установлено, что через 5 лет в поясничном отделе позвоночника показатели МПКТ были повышены на 8,2 и 8,4 % при лечении пациентов ибандронатом в дозе 100 и 150 мг соответственно. Эффективность лечения была также подтверждена при исследовании маркеров костного метаболизма.

Высокая эффективность ибандроната была доказана и при оценке риска снижения остеопоротических переломов в исследовании BONE (Oral iBandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and Europa). Выявлено, что риск переломов тел позвонков и внепозвоночных переломов был снижен в двух популяциях — Северной Америки и Европы [25]. Риск переломов тел позвонков у женщин с ежедневным и ежемесячным приемом ибандроната в Северной Америке был снижен на 60 и 54 % соответственно. У женщин европейской популяции зафиксировано снижение риска переломов на 50 и 48 % соответственно. То есть обе схемы лечения пациенток ибандронатом (ежедневный или ежемесячный ­прием) значительно снижали частоту новых компрессионных переломов тел позвонков. Кроме того, у женщин двух популяций как при ежедневном, так и при ежемесячном приеме ибандроната отмечено значительное увеличение МПКТ по сравнению с исходными показателями в телах позвонков на 5,4 и 4,4 % (популяция Северной Америки) и на 7,1 и 6,3 % (популяция Европы). Повышение на 2,6 и 3,7 % МПКТ при ежедневном приеме отмечено в проксимальном отделе бедренной кости и на 2,5 и 3,1 % — при ежемесячном приеме (пациентки североамериканской и европейской популяции). Наряду с повышением МПКТ отмечено значительное снижение биохимических маркеров костного метаболизма. Так, выявлено снижение на 53,5 и 67,1 % экскреции с мочой C­телопептида по сравнению с базовым ежедневным приемом, на 50,0 и 53,8 % — при ежемесячном приеме для женщин североамериканской и европейской популяции соответственно. Профиль безопасности ибандроната был сходным с плацебо.

В рамках этого же исследования (BONE) проводилось изучение биоптатов из крыла подвздошной кости пациенток через 22 мес. или через 34 мес. после ежедневного и интермиттирующего (более 2 мес.) приема ибандроната [26]. Была проведена оценка толщины остеоида в губчатой кости, которая была измерена, чтобы исключить возможное нарушение минерализации костной ткани. Кроме того, были оценены объем кости и ее микроархитектура. Во всех костных биоптатах новообразованная губчатая кость сохраняла нормальную структуру без каких­либо признаков деструкции. Фиброза костного мозга и признаков гибели остеоцитов и остеобластов не наблюдалось. Количественные методы оценки не выявили нарушений в минерализации матрикса кости: толщина остеоида, как правило, была аналогичной у пациенток, принимавших ибандронат и плацебо, что свидетельствует о нормально протекающих процессах минерализации. Долгосрочная терапия с применением ибандроната, даже при его введении с интервалом более 2 месяцев, способствует увеличению минеральной плотности кости и сохранению ее микроархитектурной организации.

В двойном слепом исследовании MOTION (Monthly Oral Therapy with Ibandronate for Osteoporosis iNtervention) была оценена эффективность приема 150 мг ибандроната 1 раз в месяц и 70 мг алендроната 1 раз в неделю с дополнительной поддержкой препаратом кальция (500 мг) и витамина D (400 МЕ) [27, 28]. В исследование вошло 1760 женщин в возрасте 55–84 года с остеопорозом (показатели МПКТ тел позвонков L2–L4 были в пределах T­критерия < –2,5 и ≥ –5,0). Через 1 год лечения у пациенток в поясничном отделе позвоночника МПКТ была повышена на 5,1 и 5,8 %, а также на 2,9 и 3,0 % для проксимального отдела бедра (показатели для ибандроната и алендроната соответственно). Полученные данные свидетельствуют о том, что ежемесячный прием ибандроната и еженедельный прием алендроната являются клинически сопоставимыми с точки зрения повышения МПКТ у женщин с постменопаузальным остеопорозом, но лечение ибандронатом имеет определенные преимущества по снижению частоты гастроэнтерологических расстройств.

Важному вопросу влияния частоты приема ибандроната на комплайентность было посвящено исследование BALTO (Bonviva Alendronate Trial in Osteoporosis). В рамках этого исследования пациенты перекрестно получали ибандронат, а затем алендронат, или вначале алендронат, а затем ибандронат. Было выявлено, что в обоих исследованиях пациенты в 74,6 % случаев высказались за ибандронат как препарат, удобный по способу применения (один раз в месяц), по сравнению с алендронатам (четыре раза в месяц), а 77 % женщин отметили, что у них улучшилось качество жизни по сравнению с приемом алендроната [29].

Имеется доказательная база, что ибандронат в дозе 2,5 и 5 мг при лечении пациенток с остеопорозом наряду со снижением на 70 % маркера костной резорбции C­телопептида коллагена I типа снижает деструкцию суставного хряща по показателю деградации C­телопептида коллагена II типа при оценке его концентрации в моче [30]. Полученные данные свидетельствуют, что ибандронат может оказывать хондропротекторный эффект. Однако на сегодняшний день механизм влияния ибандроната на суставной хрящ (прямой или непрямой) не известен.

В доклинических и клинических исследованиях была изучена возможность использования ибандроната в виде внутривенных инъекций. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях было показано, что при лечении пациенток в постменопаузальном периоде инъекционной формой ибандроната имеет место сходное с таблетированной формой влияние на минеральную плотность костной ткани и маркеры костного метаболизма [7]. Для определения оптимальной дозы при внутривенном режиме лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом ибандронатом было проведено исследование DIVA (Dosing IntraVenous Administration). В результате двухгодичного исследования в группах пациенток, получавших 2 и 3 мг ибандроната внутривенно, выявлено, что МПКТ в поясничном отделе позвоночника была повышена на 6,4 и 6,3 %, а при ежедневном приеме 2,5 мг препарата — на 4,8 %. Кроме того, обе дозы ибандроната обеспечили положительный прирост МПКТ в области проксимального отдела бедренной кости по сравнению с исходными показателями и с ежедневным приемом препарата. При сравнении маркера костной резорбции C­телопептида коллагена I типа в сыворотке крови перед внутривенным введением ибандроната и после лечения было выявлено значительное снижение этого показателя, которое было аналогичным при приеме 3 мг 1 раз в три месяца или 2,5 мг ежедневно перорально (55,6; 53,4; 59,9 % соответственно). Таким образом, двухгодичное исследование DIVA показало, что внутривенное введение ибандроната является эффективным, хорошо переносится пациентами и представляет собой альтернативу пероральной форме. Для последующей оценки МПКТ, маркеров костного метаболизма и безопасности при длительном использовании внутривенной формы ибандроната у пациенток с постменопаузальным остеопорозом исследование DIVA было продлено на 3 года (DIVA LTE — long­term extension). В пятилетний анализ было включено 497 пациенток. К концу исследования отмечено увеличение на 8,4 и 8,1 % показателей МПКТ в области позвоночника в группах женщин, получавших ибандронат в дозах 2 и 3 мг соответственно [31].

По результатам исследования DIVA положительно ответили на лечение ибандронатом как при внутривенном, так и при пероральном приеме 9 из 10 пациенток [32].

Таким образом, следует отметить, что современная медицина имеет в своем арсенале эффективные методы профилактики и лечения остеопороза. В повседневной клинической практике существенно возрастают возможности остеотропной терапии при применении ибандроната (зарегистрированного в Украине как препарат Бонвива^®) — азотсодержащего бисфосфоната, который, как показали преклинические и клинические исследования, высокоэффективен в профилактике и лечении остеопороза. Длительное его применение в комплексной терапии постменопаузального остеопороза приводит не только к прогрессивному повышению МПКТ в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, но и к снижению маркеров костной резорбции и повышению качества костной ткани.